Производное 5-(2-имидазолиниламино)бензимидазола, фармацевтическая композиция

Производное 5-(2-имидазолиниламино)бензимидазола, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Описываются новые производные 5-(2-имидазолиниламино)бензимидазола общей формулы I, где R₁ - метил, этил, циклопропил, R₂ - водород, С₁-С₃-алкил, галоген, R₃ - водород, метил, гидрокси, циано, R₄ - водород, метил, R₅ - водород, метил, амино, галоген, циано при условии, что, по крайней мере, один из R₂, R₃, R₄, R₅ отличен от водорода или фтора, при условии, когда R₁ - метил и оба R₂ и R₅ - водороды, R₃ не может быть метилом, при условии, что когда R₃ является циано, R₁ является метилом, и любой таутомер, приведенной выше структуры или фармацевтически приемлемая соль, или биогидролизуемый сложный эфир, амид или имид этого соединения. Соединения являются агонистами альфа-2 адренорецептора. Описывается также фармацевтическая композиция, агонистическая в отношении альфа-2 адренорецептора, содержащая безопасное и эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. 2 с. и 7 з.п. ф-лы, 4 табл.

Данное изобретение относится к некоторым замещенным соединениям бензимидазола, которые обладают улучшенной устойчивостью к метаболизму в организме приматов. Рассматриваемые соединения являются агонистами алфа-адренорецепторов, и их можно применять для лечения расстройств, связанных с агонистами альфа-рецепторов.

Альфа-адренергические рецепторы, их агонисты, антагонисты и соединения, родственные по своей структуре соединениям данного изобретения, описаны в следующих литературных ссылках; Timmermans, P.B.M.W.M., А. Т. Chiu & M.J.M.C. Thoolen, "12.1 -Adrenergic Receptors", Comprehensive Medicinal Chemistry, Vol. 3, Membranes & Receptors, P. G. Sammes & J. B. Taylor, eds., Pergamon Press (1990), pp. 133-185; Timmermans, P. B. M.W.M. & P.A. van Zwieten, "-Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Drugs of the Future, Vol. 9, No. 1, (January, 1984), pp. 41-55; Megens, A.A.H.P., J.E. Leysen, F.H.L. Awouters & C.J.E. Niemegeers, "Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the ₁ and ₂-Selectivity of Test Compounds: (2) -Adrenoceptor Agonists", European Journal of Pharmacology, Vol. 129 (1986), pp. 57-64; Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge, M.J.M.C. Thoolen, B. Wilffert, H. Batink & P. A. van Zwieten, "Quantitative Relationships between -Adrenergic Activity and Binding Affinity of -Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27 (1984) pp. 495-503; van Meel, J. C. A., A. de Jonge, P.B.M.W.M. Timmermans & P.A. van Zwieten, "Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 219, No. 3 (1981), pp. 760-767; Chapleo, С. В. , J. C. Doxey, P.L. Myers, M. Myers, C.F.C. Smith & M.R. Stillings, "Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of Some Standard -Adrenoreceptor Agents", European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 24 (1989), pp. 619-622; Chapleo, С.В., R.C.M. Butler. D.C. England, P. L. Myers, A.G. Roach, C.F.C. Smith, M.R. Stillings & I:F. Tulloch, "Heteroaromatic Analogues of the ₂-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine", J. Med. Chem., Vol. 32 (1989), pp. 1627-1630; Clare, K.A., M.C. Scrutton & N. T. Thompson, "Effects of ₂-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in. Human Platelets", Br. J. Pharmac. , Vol. 82 (1984), pp. 467-476; U.S. Patent No. 3,890,319 issued to Danielewicz, Snarey & Thomas on June 17, 1975; and U.S. Patent No. 5,091,528 issued to Gluchowski on February 25, 1992.

Агонисты альфа-2 адренергических рецепторов используются для лечения различных расстройств и заболеваний, в том числе респираторных заболеваний (например, астмы, заложенности носа (nasal congestion), хронического обструктивного заболевания легких (COPD), кашля, муковисцидоза), желудочно-кишечных расстройств (например, диареи, синдрома раздраженной толстой кишки), глазных заболеваний (например, глаукомы), сердечно-сосудистых заболеваний (например, ишемии миокарда, шока, аритмии, стенокардии, застойной сердечной недостаточности), доброкачественной опухоли простаты и мигрени. Однако многие соединения, описанные в литературе, а также структурные аналоги этого изобретения, не являются селективными для альфа-2 адренорецепторов (например, они взаимодействуют с другими альфа-рецепторами, такими как альфа-1 адренорецепторы). Селективность по отношению к альфа-2 адренорецептору желательна при лечении расстройств, связанных с альфа-2 адренорецепторами, или расстройств, где альфа-2 адренорецепторы являются промежуточным звеном. Например, известно, что агонисты альфа-2 адренергических рецепторов, которые обладают значительным альфа-1 адренергическим эффектом, вызывают сердечно-сосудистые побочные эффекты, такие как гипертензия. Кроме того, многие соединения, описанные в литературе и структурные аналоги соединений данного изобретения, обладают значительной активностью по отношению к центральной нервной системе (ЦНС), что может привести к нежелательным побочным эффектам, таким как сильный седативный эффект.

Кроме того, наблюдалось, что некоторые агонисты альфа-адренергических рецепторов подвергаются интенсивной метаболической трансформации в организме приматов. Такая метаболическая трансформация приводит к инактивации исходного соединения или к образованию активного метаболита с иным фармакологическим профилем, чем у исходного соединения. Особое значение для настоящего изобретения имеет метаболическая трансформация, которая происходит у некоторых альфа-адренергических бензимидазолов, которые являются селективными агонистами периферического действия для альфа-2 адренорецепторов. Метаболическое N-метилирование в бензимидазольном кольце позволяет получить соединения, которые 1) являются неактивными; 2) являются антагонистами альфа-2 адренорецелторов; 3) обладают повышенной активностью в отношении других нежелательных рецепторов, таких, как альфа-1 адренорецепторы; и/или 4) имеют повышенный потенциал для действия на ЦНС.

Поэтому постоянно существует потребность в селективных альфа-2 адренергических соединениях периферического действия, которые оказывают меньшее воздействие на ЦНС и которые устойчивы к метаболической трансформации в нежелательные соединения.

Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим структуру, соответствующую следующей формуле: в которой (а) R1 представляет собой алкил; (б) R2 выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила, метоксигруппы, цианогруппы и галогена; (в) R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, гидроксила, цианогруппы и галогена; (г) R4 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, этила и изопропила; (д) R5 выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, аминогруппы, метоксигруппы, гидроксила, цианогруппы и галогена; (е) при условии, что по крайней мере один из заместителей R2, R3, R4 или R5 не является водородом или фтором; (ж) при условии, что когда R1 представляет собой метил, и R2 и R5 представляют собой водород, то R5 не является метилом или галогеном; (з) при условии, что когда R3 представляет собой цианогруплу, R1 представляет собой метил; и любой таутомер приведенной выше структуры или ее фармацевтически приемлемую соль, или ее биогидролизуемый сложный эфир, амид или имид.

Соединения настоящего изобретения используются для лечения многих медицинских заболеваний, включая, например, респираторные заболевания, глазные заболевания, желудочно-кишечные расстройства, расстройства, связанные с активностью симпатической нервной системы, мигрень, периферическую боль и расстройства, при которых сужение сосудов может оказать благоприятное воздействие. Соответственно, изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям, содержащие эти соединения. Это изобретение, кроме того, дает способы лечения с использованием этих соединений или содержащих их композиций.

Термины и определения.

"Алкил" означает незамещенную насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, имеющую от 1 до 3 атомов углерода. Алкильные цепи могут быть прямыми, разветвленными или циклизованными. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил или циклопропил.

"Биогидролизуемый амид" обозначает амид соединения согласно изобретения, который in vivo легко превращается в активное соединение согласно изобретения.

"Биогидролизуемый сложный эфир" обозначает сложный эфир соединения согласно изобретения, который легко превращается в активное соединение этого изобретения.

"Гало", "галоген" или "галоид" означает хлор, бром, фтор или иод. Предпочтительными галогенами являются хлор, бром и иод. Более предпочтительными галогенами являются хлор и бром.

"Фармацевтически приемлемая соль" означает катионную соль, образованную с любой кислотной (например, карбоксильной) группой, или анионную соль, образованную с любой основной (например амино-) группой. Многие такие соли известны в технике, как описано в международной заявке 87/05297, Jonston et а1. , опубликованной 11 сентября 1987 г, включенной сюда через ссылку. Предпочтительные катионные соли включают соли щелочных металлов (таких как натрий и калий), соли щелочноземельных металлов (таких как магний и кальций) и органические соли. Предпочтительные анионные соли включают галогениды, сульфонаты, карбоксилаты, фосфаты и т.п. Очевидно можно предполагать, что среди таких солей имеются соли присоединения, которые могут давать оптически активный центр там, где его до этого не было. Например, хиральная соль винной кислоты может быть получена из соединений согласно изобретения, и данное определение включает такие хиральные соли.

Термин "примат" включает людей.

Соединения Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим следующую структуру: В приведенной выше структуре R1 представляет собой алкил. Предпочтительно R1 представляет собой метил, этил или циклопропил.

В приведенной выше структуре R2 представляет собой водород, алкил, метоксигруппу, цианогруппу или галоген. Предпочтительно R2 представляет собой водород, алкил или цианогруппу. Более предпочтительно R2 представляет собой метил или галоген.

В приведенной выше структуре R3 представляет собой водород, метил, гидроксил, цианогруппу или галоген. Предпочтительно R3 представляет собой цианогруппу или гидроксид, когда R1 представляет собой метил. Наиболее предпочтительно R3 представляет собой цианогруппу, когда R1 представляет собой метил. Предпочтительно R3 представляет собой метил или галоген, когда R1 не является метилом.

В приведенной выше структуре R4 представляет собой водород, метил, этил или изопропил. Предпочтительно R4 представляет собой водород или метил, более предпочтительно водород.

В приведенной выше структуре R5 представляет собой водород, метил, аминогруппу, метоксигруппу, гидроксил, цианогруппу или галоген. Предпочтительно R5 представляет собой водород, метил или галоген.

В приведенной выше структуре, по крайней мере, один из заместителей R2, R3, R4 и R5 отличен от водорода или фтора. Кроме того, когда R1 представляет собой метил, а R2 и R5 представляют собой водород, R3 является другим, чем метил или галоген. Наконец, когда R3 представляет собой цианогруппу, R1 представляет собой метил.

Это изобретение относится также к таутомерным формам приведенной выше структуры. Например, когда показана таутомерная форма D молекулы (см. ниже), следует понимать, что имеется и таутомерная форма Е. Таким образом, указание на одну таутомерную форму означает указание на каждый таутомер и на все таутомеры.

Это изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям, образуемым путем присоединения кислоты, ("соли присоединения с кислотой"), биогидролизуемые сложные эфиры, амиды и имиды приведенной выше структуры.

Соединения настоящего изобретения являются достаточно основными, чтобы образовывать соли присоединения с кислотой. Эти соединения можно использовать как в форме свободного основания, так и в форме соли присоединения с кислотой, и обе формы включены в объем изобретения. Соли присоединения с кислотой в некоторых случаях являются более удобной формой для применения. На практике применение солевой формы по существу равнозначно применению активного вещества в форме основания. Кислоты, используемые для получения солей присоединения, предпочтительно включают те кислоты, которые при соединении со свободным основанием дают соли, приемлемые для медицинского применения. Анионы солей относительно безвредны для организма животного, такого как млекопитающее, при лекарственных дозах солей, так что целебные свойства, присущие свободному основанию, не исчезают в результате каких-либо побочных эффектов, приписываемых анионам кислоты.

Примеры подходящих солей присоединения с кислотами включают, но не ограничиваются ими, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, гидросульфат, ацетат, трифторацетат, нитрат, малеат, цитрат, фумарат, формиат, стеарат, сукцинат, маллат, малонат, адипат, глутарат, лактат, пропионат, бутират, тартрат, метансульфонат, трифторметансульфонат, п-толуолсульфонат, додецилсульфат, циклогексансульфамат и т.п. Однако другие подходящие, приемлемые для фармацевтического применения соли в объеме изобретения получают и из других минеральных кислот и органических кислот. Соли присоединения основных соединений с кислотами получают несколькими способами. Например, свободное основание можно растворить в водно-спиртовом растворе, содержащем соответствующую кислоту, и выделить соль путем выпаривания раствора. Альтернативно их можно получить путем реакции свободного основания с кислотой в органическом растворителе так, чтобы непосредственно выделить соль. В тех случаях, когда выделение соли затруднено, ее можно осадить вторым органическим растворителем или можно получить путем концентрирования раствора.

Хотя приемлемые с медицинской точки зрения соли основных соединений являются предпочтительными, все соли присоединения с кислотами включены в объем настоящего изобретения. Все соли присоединения с кислотами применимы в качестве источников свободного основания, даже если эти соли сами по себе желательно использовать только в качестве промежуточного продукта. Например, когда соль получают только с целью очистки или идентификации, или когда ее используют в качестве промежуточного продукта при получении соли, приемлемой с медицинской точки зрения, методами ионного обмена, очевидно, что эти соли рассматриваются, как часть этого изобретения.

Соединения этого изобретения применимы для лечения различных заболеваний, расстройств и состояний, которые изменяются под действием альфа-1 адренорецепторов и альфа-2 адренорецепторов. Используемые здесь термины "заболевание", "расстройство" и "состояние" используются как взаимозаменяемые термины. Здесь расстройство, описываемое терминами "модулируется альфа-2 адренорецепторами" или "модулируется под действием альфа-2 адренорецепторов" означает расстройство, состояние или заболевание, для которых действие альфа-2 рецепторов является эффективным средством смягчения этого расстройства, или одного или более биологических проявлений заболевания или расстройства; либо оно создает препятствия в одной или более точках в биологическом каскаде, который приводит к расстройству или служит причиной основного расстройства, либо оно смягчает один или несколько симптомов расстройства. Таким образом, к расстройствам, подвергающимся "модуляции" относятся те расстройства, для которых: - отсутствие альфа-2 активности является причиной расстройства или одного или более его биологических проявлений, независимо от того, изменилась ли активность генетически, в результате инфекции, раздражения, действия внутреннего раздражителя или по какой-либо другой причине; - болезнь или расстройство, либо наблюдаемое проявление или проявления болезни или расстройства смягчаются в результате действия альфа-2 активности. Отсутствие альфа-2 активности необязательно связано с заболеванием или расстройством или их наблюдаемыми проявлениями; альфа-2 активность препятствует части биохимического или клеточного каскада реакций, который приводит к заболеванию или расстройству или связан с ними. В связи с этим альфа-2 активность изменяет каскад и таким образом устраняет заболевание, состояние или расстройство.

Соединения настоящего изобретения являются периферически селективными агонистами альфа-2 адренорецептора. Альфа-2 адренорецепторы распределены как внутри, так и вне центральной нервной системы. Так, например, соединение, которое проявляет более высокую степень активности по отношению к центральной нервной системе, предпочтительно, но не ограничиваясь этим, использовать по показаниям, связанным с центральной нервной системой, таким как некоторые сердечно-сосудистые расстройства (например, гипертония), боли, злоупотребление и/или отказ от употребления лекарственного вещества. Центральное действие означает, что они оказывают некоторое действие на альфа-2 адренорецепторы в центральной нервной системе, помимо их действия на периферические альфа-2 адренорецепторы.

Периферически действующие соединения являются предпочтительными, но не ограничиваются этим для лечения респираторных заболеваний, глазных заболеваний, мигрени, некоторых сердечно-сосудистых заболеваний и некоторых желудочно-кишечных расстройств. Периферическое действие означает, что эти соединения не легко преодолевают гематоэнцефалический барьер и поэтому в первую очередь действуют на альфа-2 адренорецепторы на периферии. Кроме того, еще большей специфичности действия этих соединений можно достичь путем доставки лекарственного средства в то место, где желательно его действие (например, местное применение в глаз, на слизистую оболочку носа, или в дыхательные пути), и тем самым сокращения системной экспозиции. Такие периферически селективные соединения уменьшают возможность побочного действия на ЦНС, особенно в отношении седативного действия. В технике существуют способы определения того, какие соединения являются в меньшей степени центрально действующими, чем другие.

Соединения данного изобретения не обладают или обладают лишь слабой активностью в качестве агонистов альфа-1 рецепторов и не оказывают никакого или почти никакого действия на центральную нервную систему, даже при систематическом дозировании.

Таким образом, соединения настоящего изобретения особенно применимы для лечения респираторных заболеваний, включая заложенность носа, связанную с аллергией, простудами, и другие носовые расстройства (а также последствия отеков слизистых оболочек, например синусит или отит среднего уха), кашель, хроническое закупоривающее легочное заболевание и астму. Было обнаружено, что при эффективных дозах можно избежать нежелательных побочных эффектов.

Соединения изобретения также применимы для лечения глазных болезней, таких как повышенное глазное давление, глаукома, гиперемия, коньюктивиты и увеиты.

Соединения этого изобретения также применимы для борьбы с желудочно-кишечными заболеваниями, такими как диарея, синдром раздраженной кишки, гиперхлоргидрия и пептическая язва желудка или двенадцатиперстной кишки.

Соединения настоящего изобретения также применимы для заболеваний и расстройств, связанных с активностью симпатической нервной системы, включая гипертонию, ишемию миокарда, нарушение сердечного кровообращения, стенокардию, сердечную недостаточность и доброкачественную опухоль простаты.

Соединения изобретения также применимы для профилактики или экстренного лечения мигрени.

Соединения изобретения также применимы для лечения периферических болевых состояний, связанных с различными заболеваниями (например, периферической невралгии).

Соединения изобретения также применимы для других заболеваний и расстройств, где может оказаться полезным сужение кровеносных сосудов, особенно вен, включая септический или кардиогенный шок, повышенное внутричерепное давление, геморрой, венозная недостаточность, варикозное расширение вен и приливы при климаксе.

Фармакологическую активность и селективность этих соединений можно определить, используя опубликованные тест-методики. Селективность этих соединений по отношению к альфа-2 адренорецепторам определяли путем измерения способности к связыванию с рецепторами и функциональной активности в различных тканях, о которых известно, что в них имеются альфа-2 и/или альфа-1 рецепторы. (См. например, The Alpha-2 Adrenergic Receptors, L.E. Limbird. ed. Humana Press, Clifton, NJ.). Следующие испытания in vivo обычно проводят на грызунах или на других объектах. Активность центральной нервной системы определяли путем измерения двигательной активности в виде показателя седативного эффекта. (См. например, Spyraki, С. & Н. Fibiger, "Clonidine-induced Sedation in Rats: Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors", Journal of Neural Transmission, Vol. 54 (1982), pp. 153-163). Активность по устранению заложенности носа измерили, используя риноманометрию для оценки сопротивления прохождению воздуха через нос. (См. например, Salem, S. & Е. Clemente, "A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity", Archives of Otolarvngology, Vol. 96 (1972), pp. 524-529).

Антиглаукомную активность определяли путем измерения внутриглазного давления. (См. например, Potter, D., "Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics", Pharmacological Reviews, Vol. 13 (1981), pp. 133-153).

Антидиарейную активность определяли путем измерения способности испытываемых соединений ингибировать диарею, вызванную простагландинами. (См., например, Thollander, М., Р. Hellstrom & Т. Svensson, "Suppression of Castor Oil-Induced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists", Alimentary Pharmacology and Therapeutics, Vol. 5 (1991), pp. 255-262).

Эффективность лечения синдрома раздраженной толстой кишки определяли путем измерения способности испытываемых соединений снижать вызванное стрессом увеличение выхода фекалий. (См., например, Barone, F., J. Deegan, W. Price, P. Fowler, J. Fondacaro & Н. Ormsbee III, "Cold-restraint stress increases rat fecal pellet output and colonic transit", American Journal Physiology, Vol. 258 (1990), pp. G329-G337).

Антиязвенную эффективность и эффективность снижения гиперхлоргидрии определяли путем измерения снижения желудочной секреции кислоты, которое дают эти соединения. (См., например, Tazi-Saad, К., J, Chariot, М. Del Тасса & С. Roze, "Effect of ₂-adrenoceptor agonists on gastric pepsin and acid secretion in the rat", British Journal of Pharmacology, Vol. 106 (1992), pp. 790-796).

Антиастматическую активность определяли путем измерения действия испытываемого соединения на бронхостеноз (сужение просвета бронха), связанный с введением в легкие таких веществ, как вдыхаемые антигены. (См., например, Chang, J.J. Musser & J. Hand, "Effects of a Novel Leukotriene D₄ Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity, Wy-45,911, on Leukotriene-D₄- and Antigen-Induced Bronchoconstriction in Guinea Pig", International Archives of Allergy and Applied Immunology, Vol. 86 (1988), pp. 48-54; and Delehunt, J., A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stevenson & W. Abraham, "The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Sheep", American Reviews of Respiratory Disease, Vol. 130 (1984), pp. 748-754).

Активность против кашля определяли путем измерения числа и продолжительности латентного периода кашлевых реакций на введение веществ, влияющих на дыхание, таких как вдыхаемая лимонная кислота. (См., например, Callaway, J. & R. King, "Effects of Inhaled ₂-Adrenoceptor and GABAв Receptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs", European Journal of Pharmacology, Vol. 220 (1992), pp. 187-195).

Симпатическую активность этих соединений определяли путем измерения снижения концентрации катехоламинов в плазме. (См., например, R. Urban, В. Szabo & К. Starke "Involvement of peripheral presynaptic inhibition in the reduction of sympathetic tone by moxonidine, rilmenidine and UK 14,304", European Journal of Pharmacology, Vol. 282 (1995), pp. 29-37) или снижения активности почечного симпатического нерва (см., например, Feng, Q., S. Carlsson, P. Thoren & Т. Hedner, "Effects of clonidine on renal sympathetic nerveactivity, natriuresis and diuresis in chronic congestive heart failure rats". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 261 (1992), pp. 1129-1135), дающего основу для их благоприятного действия на сердечную недостаточность и доброкачественную опухоль простаты. Гипотензивный эффект этих соединений измеряли непосредственно как снижение среднего кровяного давления. (См. например, Timmermans, Р. & Р. Van. Zwieten, "Central and peripheral -adrenergic effects of some imidazolidines", European Journal of Pharmacology, Vol. 45 (1977), pp. 229-236).

Клинические исследования показали положительный эффект агонистов альфа-2 рецепторов на предотвращение ишемии миокарда во время хирургической операции (см. например, Talke, P., J. Li, U. Jain, J. Leung, К. Drasner, M. Hollenberg & D. Mangano, "Effects of Perioperative Dexmedetomidine Infusion in Patients Undergoing Vascular Surgery", Anesthesiology, Vol. 82 (1995), pp. 620-633) и на предотвращение стенокардии. (См., например, Wrighf, R.A., P. Decroly, Т. Kharkevitch & M. Oliver, "Exercise Tolerance in Angina is Improved by Mivazerol-an ₂-Adrenoceptor Agonist", Cardiovascular Drugs and Therapy, Vol. 7 (1993), pp. 929-934).

Эффективность этих соединений при нарушении сердечного кровообращения была продемонстрирована путем измерения уменьшения некроза сердечной мышцы и инфильтрации нейтрофилов. (См. , например, Weyrich, А., X. Ма, & A Lefer, "The Role of L-Arginine in Ameliorating Reperfusion Injury After Myocardia Ischemia in the Cat", Circulation. Vol. 86 (1992), pp. 279-288).

Противоаритмический эффект этих соединений демонстрировался путем измерения ингибирования аритмии, вызванной уабаином. (См., например, Thomas, G. & Р. Stephen, "Effects of Two Imidazolines (ST-91 and ST-93) on the Cardiac Arrhythmias and Lethality Induced by Ouabain in Guinea-Pig", Asia-Pacific Journal of Pharmacology, Vol. 8 (19-93), pp. 109-113; and Samson, R. , J. Cai, E. Shibata, J. Martins & H. Lee, "Electrophysiological effects of ₂-adrenergic stimulation in canine cardiac Purkinje fibers", American Journal of Physiology. Vol. 268 (1995), pp. H2024-H2035).

Сосудосуживающее действие этих соединений показано путем измерения сужения изолированных артерий и вен in vitro (см., например, Flavahan, N.Т. Rimele, J. Cooke & М. Vanhoutte, "Characterization of Postjunctional Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors Activated by Exogenous or Nerve-Released Norepinephrine in the Canine Saphenous Vein", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 230 (1984), pp. 699-705).

Эффективность этих соединений для снижения внутричерепного давления была показана путем измерения этого свойства; на собачьей модели субарахноидального кровоизлияния. (См., например, McCormick, J., P. McCormick, J. Zabramski & R. Spetzer, "Intracranial pressure reduction by a central alpha-2 adrenoreceptor agonist after subarachnoid hemorrhage", Neurosurgery, Vol. 32 (1993), pp. 974-979).

Ингибирование "приливов" при климаксе продемонстрировано путем измерения уменьшения лицевого кровотока у крыс (см., например, Escott, К., D. Beattie, H. Connor & S. Brain, "The modulation of the increase in rat facial skin blood flow observed after trigeminal ganglion stimulation", European Journal of Pharmacology, Vol. 284 (1995), pp. 69-76), а также продемонстрировано для агонистов альфа-2 адренергических рецепторов на кожном кровотоке в хвосте у крыс. (См. , например, Redfem, W., M. MacLean, R. Clague & J. McGrath, "The role of alpha-2 adrenoceptors in the vasculafure of the rat tail", British Journal of Pharmacology, Vol. 114 (1995), pp. 1724-1730). Противомигреневое действие этих соединений показано путем измерения уменьшения нейрогенного воспаления мозговой оболочки, вызванного стимуляцией ганглия тройничного нерва у крыс. (См., например, Matsubara, Т., M. Moskowitz and Z. Huang, "UK-14, 304, R(-)-alpha-methyl-histamine and SMS 201-995 block plasma protein leakage within dura mater by predjunctional mechanisms", European Journal of Pharmacology, Vol. 224 (1992), pp. 145-150).

Метаболическая устойчивость Было замечено, что некоторые бензимидазолы, являющиеся периферически действующими альфа-2-селективными агонистами адренергических рецепторов, которые проявляют метаболическую устойчивость in vitro и in vivo в организме грызунов, подвергаются метаболической трансформации в организме приматов (т. е. обезьян и человека) через N-метилирование в бензимидазольном кольце. Было показано, что такая метаболическая трансформация изменяет профиль этих бензимидазолов таким образом, что они могут в процессе метаболизма превратиться в соединения, которые (1) являются неактивными; (2) являются антагонистами альфа-2 адренорецепторов; (3) обладают повышенной активностью по отношению к другим нежелательным рецепторам, таким как альфа-1 адренорецепторы; и/или (4) имеют повышенную потенциальную возможность для действия на ЦНС. Соединения настоящего изобретения являются периферически действующими альфа-2-селективными адренергическими соединениями, которые имеют пониженную активность по отношению к ЦНС и которые устойчивы к метаболической трансформации в такие нежелательные соединения.

Метаболическая устойчивость соединений, описанных выше, оценивается in vitro при помощи прецизионного анализа тонкого среза печени (precision cut liver slice assay) и in vivo - путем фармакокинетического исследования на приматах. Прецизионный анализ тонкого среза печени - это хорошо известная общепризнанная модель для изучения in vitro ксенобиотического метаболизма в организме животных и человека. (См. Ekins, S. "Past, present and future applications of precision-cut liver slices for in vitro xenobiotic metabolism", (Department of Medicine and Therapeutics, University of Aberdeen, UK.) Drug-metab-Rev. (November, 1996) Vol. 28, 4, pp. 591-625). Этот анализ используется для оценки метаболической активности агонистов альфа-2 адренергических рецепторов. В результате этого анализа получают данные о биотрансформациях, имеющих место внутри интактных клеток печени биологических объектов, представляющих интерес. Таким образом, в этом случае имеется полный набор метаболических ферментов фазы I и фазы II для осуществления метаболизма лекарства, как в случае in vivo.

Для фармакокинетического исследования, соединения вводили перорально собакоголовым обезьянам (cynomolgus monceys) и проводили измерения количества введенных бензимидазольных соединений и соответствующих N-метилированных метабодитов, используя аликвотные части по 100 мкл мочи, собранной через различные промежутки времени после введения дозы. В типичном случае к каждой пробе добавляли химический гомолог или содержащий стабильный изотоп внутренний стандарт и затем 100-кратно разбавляли водой. Десять мкл приготовленной пробы затем анализировали методом градиентной ВЭЖХ с детектированием методом двойной масс-спектрометрии. Использовали схемы мониторинга реакции одиночного иона для селективного детектирования испытываемого соединения, его N-метилированного метаболита (если он присутствовал) и внутреннего стандарта.

Согласно результатам этих анализов в отношении соединений настоящего изобретения было показано, что метаболическое N-метилирование незначительно или полностью отсутствует. В противоположность этому, N-метилированные метаболиты были обнаружены для других селективных по отношению к альфа-2 адренорецепторам бензимидазольных соединений, таких как 5-(2-имидазолиниламино)-4-метилбензимидазол и 4-этил-5-(2-имидазолиниламино) бензимидазол. 5-(2-Имидазолиниламино)-4-метилбензимидазол дает фармакологический профиль, очень похожий на профиль 7-циано-5-(2-имидазолиниламино)-4-метилбензимидазола (см. пример 1, приведенный ниже). Т.е. оба соединения являются весьма активными и селективными агонистами альфа-2 адренергических рецепторов с очень низкой активностью по отношению к ЦНС. В результате прецизионного анализа тонкого среза печени не было получено никаких данных о присутствии метилированного метаболита 7-циано-5-(2-имидазолиниламино)-4-метилбензимидазола. Однако 5-(2-имидазолиниламино)-4-метилбензимидазол быстро метаболизировался в ходе этого испытания, и было найдено, что его метаболит является агонистом альфа-2 адренергического рецептора со значительно более высоким потенциалом активности по отношению к ЦНС, чем исходное соединение. 4-Этил-5-(2-имидазолиниламино)бензимидазол, другой селективный агонист альфа-2 адренергических рецепторов, быстро и интенсивно N-метилируется в организме приматов. Его метаболит является очень сильным альфа-2 антагонистом, а не альфа-2 агонистом.

Эти результаты показывают, что метаболическая трансформация бензимидазолов через N-метилирование может привести к быстрому образованию нежелательных метаболитов, которые дают другие фармакологические эффекты по сравнению с исходным соединением, и что эти эффекты трудно предсказать. Не связывая это с теорией, можно предположить, что фактором, который благоприятно влияет на метаболическую устойчивость бензимидазольных соединений этого изобретения, являются стерические затруднения, создаваемые заместителями, находящимися в непосредственной близости от атомов азота бензимидазола.

Соединения настоящего изобретения можно получить, используя обычные органические синтезы. Особенно предпочтительные синтезы проводят, используя следующие общие схемы (схемы 1-5). В следующих схемах реакций R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше. Для ясности, обозначения Rl, R2, R3, R4 и/или R5 не показаны на промежуточных продуктах в данной конкретной схеме, если они не получены или не являются необходимыми в этой схеме. Предпочтительно, Rl является частью исходного вещества (см. схему 1). R2 может быть частью исходного вещества или вводиться путем аминирования или бромирования с последующим воздействием на функциональную группу (см. схему 2). R3 может быть частью исходного вещества (см. схему 1) или может быть получен действием карбоновой кислоты (см. схему 3). R4 вводят путем аминирования анилинового субстрата перед формированием бензимидазольного кольца (см. схему 1). R5 или непосредственный предшественник R5 вводят во время формирования бензимидазольного кольца (см. схему 4). Наконец, 5-(2-имидазолиниламино)группу удобно получать из аминобензимидазолов, полученных согласно схемам 1-4 (см. схему 5).

Исходные вещества, изображенные на схемах, выпускаются промышленностью, или их получают из выпускаемых промышленностью исходных веществ, и методы их получения известны любому специалисту в данной области. Опытный специалист может изменить температуру, давление, атмосферу, растворители или порядок реакций, если это целесообразно. Кроме того, опытный специалист может использовать защитные группы, чтобы блокировать побочные реакции или увеличить выход, если это необходимо. Все такие модификации может легко осуществить специалист в области органической химии, и поэтому они находятся в объеме изобретения.

Следующие не ограничивающие изобретение примеры иллюстрируют соединения настоящего изобретения.

Пример 1 7-Циано-5-(2-имидазолиниламино)-4-метилбензимидазол 2,6-динитро-п-толуиловая кислота. В круглодонную колбу объемом 500 мл добавляли 120 мл концентрированной серной кислоты. Колбу с кислотой охлаждали до 0^oС и добавляли в нее п-толуиловую кислоту (90 г, 0,22 моль). К этой смеси медленно добавляли смесь дымящей азотной кислоты (25 мл) и концентрированной серной кислоты (100 мл) через капельную воронку. Полученную смесь затем перемешивали при 0^oС 10 минут, медленно нагревали сначала до комнатной температуры, затем до 90^oС 1,5 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду со льдом. Полученное твердое вещество затем фильтровали и сушили; получили 2,6-динитро-п-толуиловую кислоту в виде беловатого твердого вещества.

2,6-Динитро-п-толуил карбоксамид. Смесь 2,6-динитро-п-толуиловой кислоты (15,14 г, 66,9 ммоль) и сульфамида (14,79 г, 153,8 ммоль) в безводном пиридине (80 мл) перемешивали в атмосфере аргона при 100^oС 3 часа. Смесь выливали в воду со льдом и образовавшийся осадок фильтровали и промывали водой; получили 2,6-динитро-п-толуил карбоксамид в виде беловатого твердого вещества.

3-Амино-2,6-динитро-п-толуил карбоксамид. В трехгорлую круглодонную колбу на 1 л, снабженную механической мешалкой, помещали 2,6-динитро-п-толуил карбоксамид (4,0 г, 18 ммоль) и гидрохлорид гидроксиламина (3,3 г, 48 ммоль) в этаноле (550 мл) и воде (24 мл). Смесь охлаждали до 0^oС и обрабатывали по каплям насыщенным раствором гидроксида калия в метаноле (80 мл) в течение 1,5 часов. Полученную смесь вылизали в круглодонную колбу на 2 л и разбавляли 400 мл воды. Метанол и этанол затем удаляли путем выпаривания в роторном испарителе, образовался желтый осадок, который фильтровали и получили 3-амино-2,6-динитро-п-толуил карбоксамид в виде желтых игл.

2,3-Диамино-6-нитро-п-толуил карбоксамид. К смеси 3-амино-2,6-динитро-п-толуамида (2,2 г, 9,2 ммоль) в этаноле (200 мл) при 80^oС добавляли по каплям раствор сульфида натрия (2,2 г, 28 ммоль) в воде (80 мл) в течение одного часа. Смесь перемешивали при 80^oС еще 2 часа, затем давали охладиться до комнатной температуры и выливали в лед. Смесь экстрагировали этилацетатом (5300 мл). Объединенные экстракты сушили над сульфатом магния и выпаривали в роторном испарителе; получили 2,3-диамино-6-нитро-п-толуил карбоксамид в виде красно-коричневого твердого вещества. Это соединение использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

7-(4-Метил-5-нитробензимидазолил)карбоксамид. Раствор 2,5-диамино-6-нитро-п-толуил карбоксамида (1,49 г, 7,1 ммоль) в муравьиной кислоте (10 мл) перемешивали при 100^oС два часа. Раствор охлаждали до комнатной температуры и выливали в лед и подщелачивали до рН 10 концентрированным раствором гидроксида аммония. Образовался коричневый осадок, который отфильтровывали; получили 7-(4-метил-5-нитробензимидазолил)кар