Производные пиридо-1,2,4-тиадиазина или пиридо-1,4-тиазина, фармацевтическая композиция на их основе и способ проявления ингибирующей выделение инсулина активности

Производные пиридо-1,2,4-тиадиазина или пиридо-1,4-тиазина, фармацевтическая композиция на их основе и способ проявления ингибирующей выделение инсулина активности

Реферат

 

Изобретение относится к области органической химии. Описываются производные пиридо-1,2,4-тиадиазина или пиридо-1,4-тиазина общей формулы (I) где В представляет >NR⁵ или >CR⁵R⁶, где R⁵ и R⁶ независимо могут быть C_1-6-алкокси или C_1-6-алкилом; D представляет -S(=O)₂-; R¹ представляет водород и R⁴ представляет водород или R⁴ вместе с R⁵ представляют одну из связей в двойной связи между атомами 2 и 3 формулы I, или R¹ вместе с R⁴ представляют одну из связей в двойной связи между атомами 3 и 4 формулы I, R² представляет водород; R³ представляет R¹¹, -NR¹¹R¹², арилалкил,где R¹¹ представляет водород, неразветвленный или разветвленный C_1-18-алкил, возможно моно- или полизамещеный галогеном, гидрокси, C_1-6-алкокси или арилом, и R¹² представляет водород; А вместе с атомами углерода 5 и 6 тиазина образует кольцо пиридина, выбранное из где R⁷, R⁸, R⁹ независимо представляют водород или галоген, при условии, что, когда В представляет NR⁵, D представляет SO₂ и R² представляет водород, то R³ не может представлять водород или незамещенный C_1-6-алкил.Также описывается фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей выделение инсулина активностью, и способ проявления ингибирующей выделение инсулина активности. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 4 с. и 13 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к производным пиридо-1,2,4-тиадиазина и пиридо-1,4-тиазина, способам их получения, композициям, содержащим данные соединения, использованию этих соединений в качестве лекарственных средств и их применению в терапии, например, при лечении болезней центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы, легочной системы, желудочно-кишечной системы и эндокринной системы.

Известный уровень техники Калиевые каналы играют важную роль в мембранном потенциале. Среди различных типов калиевых каналов имеются АТФ-чувствительные (к_атф)-каналы, которые регулируются изменениями во внутриклеточной концентрации аденозинтрифосфата. к_атф-каналы были обнаружены в клетках из различных тканей, таких как сердечные клетки, панкреатические клетки, скелетные мышцы, гладкие мышцы, центральные нейроны и клетки аденогипофиза. Эти каналы связаны с разнообразными клеточными функциями, например секрецией гормонов (инсулина из панкреатических бета-клеток, гормона роста и пролактина из клеток аденогипофиза), расширением кровеносных сосудов (в клетках гладких мышц), потенциальной продолжительностью сердечной деятельности, выделением нейротрансмиттеров в центральной нервной системе.

Было обнаружено, что модуляторы к_атф-каналов имеют большое значение при лечении различных болезней. Некоторые сульфонилмочевины, которые были использованы для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета, действуют путем стимуляции выделения инсулина посредством ингибирования к_атф-каналов в панкреатических бета-клетках.

Было обнаружено, что открыватели калиевых каналов, которые включают гетерогенную группу соединений, способны релаксировать гладкие мышцы сосудов, и поэтому их использовали для лечения гипертензии.

Кроме того, открыватели калиевых каналов можно использовать в качестве бронхолитических средств при лечении астмы и различных других болезней.

Более того, было показано, что открыватели калиевых каналов стимулируют рост волос, они были использованы для лечения облысения.

Открыватели калиевых каналов способны также релаксировать гладкие мышцы мочевого пузыря, следовательно, их можно использовать для лечения недержания мочи. Открыватели калиевых каналов, которые релаксируют гладкие мышцы матки, можно использовать для предупреждения преждевременных родов.

Благодаря действию на калиевые каналы центральной нервной системы эти соединения можно использовать для лечения различных неврологических и психиатрических болезней, таких как болезнь Альцгеймера, эпилепсия и церебральная ишемия.

Недавно было показано, что диазоксид (1,1-диоксид 7-хлор-3-метил-2Н-1,2,4-бензотиадиазина) и некоторые производные 1,1-диоксида 3-(алкиламино)-4Н-пиридо[4,3-е]-1,2,4-тиадиазинов ингибируют выделение инсулина путем активации к_атф-каналов в панкреатических бета-клетках (Pirotte В. et al., Biochem. Pharmacol., 47, 1381-1386 (1994); Pirotte В. et al., J. Med Chem. , 36, 3211-3213 (1993). Кроме того, было показано, что диазоксид замедляет начало диабета у ВВ-крыс (Vlahos W.D. et al., Metabolism 40, 39-46 (1991). Было показано, что у страдающих ожирением крыс-сосунков диазоксид снижает секрецию инсулина и повышает связывание инсулина рецепторами и, следовательно, повышает толерантность к глюкозе и снижает увеличение массы (Alemzadeh R. et al., Endocrinol., 133, 705-712, 1993). Предполагается, что такие соединения можно использовать для лечения болезней, характеризующихся повышенной продукцией инсулина, и для лечения и профилактики диабета.

В Европейском патенте ЕР 618 209 описывается класс производных пиридотиадиазина, имеющих алкил или алкиламиногруппу в положении 3 кольца тиадиазина. Заявлено, что эти соединения являются агонистами АМРА-рецептора глутамата.

В Acta Crystallographica, Section С, 1995, С51(9), 1903-1905, описывается кристаллическая структура 1,1-диоксида 3-бензамидо-4Н-пиридо[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина.

Описание изобретения Настоящее изобретение относится к производным пиридо-1,2,4-тиадиазина и пиридо-1,4-тиазина общей формулы где В представляет >NR⁵ или >CR⁵R⁶, где R⁵ и R⁶ независимо могут быть водородом; гидрокси; C_1-6-алкокси или C_1-6-алкилом, C_3-6-циклоалкилом, C_2-6-алкенилом или C_2-6-алкинилом, необязательно моно- или полизамещенным галогеном, или R⁵ и R⁴ вместе представляют одну из связей в двойной связи между атомами 2 и 3 формулы I; D представляет -S(=O)₂- или -S(=O)-, или D-B представляет -S(= O)(R¹⁰)=N-, где R¹⁰ представляет C_1-6-алкил, или арил, или гетероарил, необязательно моно- или полизамещенный галогеном, гидрокси, C_1-6-алкокси, арилокси, арилалкокси, нитро, амино, C_1-6-моноалкил- или диалкиламино, циано, ацилом или C_1-6-алкоксикарбонилом; R¹ представляет водород; гидрокси; C_1-6-алкокси или C_1-6-алкил, C_3-6-циклоалкил, C_2-6-алкенил или C_2-6-алкинил, необязательно моно- или полизамещенный галогеном, и R⁴ представляет водород или R⁴ вместе с R⁵ представляют одну из связей в двойной связи между атомами 2 и 3 формулы I, или R¹ вместе с R⁴ представляют одну из связей в двойной связи между атомами 3 и 4 формулы I; R² представляет водород; гидрокси; C_1-6-алкокси или C_1-6-алкил, C_3-6-циклоалкил, C_2-6-алкенил или C_2-6-алкинил, необязательно моно- или полизамещенный галогеном; R³ представляет R¹¹; -OR¹¹; -C(=X)R¹¹; -NR¹¹R¹²; бициклоалкил, арил, гетероарил, арилалкил или гетероарилалкил, необязательно моно- или полизамещенный галогеном, гидрокси, C_1-6-алкокси, арилокси, арилалкокси, нитро, амино, C_1-6-моноалкил- или диалкиламино, циано, оксо, ацилом или C_1-6-алкоксикарбонилом, или арил, замещенный C_1-6-алкилом; где R¹¹ представляет водород; C_3-6-циклоалкил или (C_3-6-циклоалкил)-C_1-6-алкил, причем C_3-6-циклоалкильная группа, необязательно моно- или полизамещена C_1-6-алкилом, галогеном, гидрокси или C_1-6-алкокси; 3-6-членная насыщенная циклическая система, содержащая один или несколько атомов азота, кислорода или серы, или неразветвленный или разветвленный C_1-18-алкил, необязательно моно- или полизамещенной галогеном, гидрокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-алкилтио, C_3-6-циклоалкилом, арилом, арилокси, арилалкокси, нитро, амино, _1-6-моноалкил- или диалкиламино, циано, оксо, формилом, ацилом, карбокси, C_1-6-алкоксикарбонилом или карбамоилом; Х представляет О или S; R¹² представляет водород; C_1-6-алкил; C_2-6-алкенил; C_3-6-циклоалкил, необязательно моно- или полизамещенный C_1-6-алкилом, галогеном, гидрокси или C_1-6-алкокси, или R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота образуют 3-12-членную моно- или бициклическую систему, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены на азот, кислород или серу, причем каждая из этих циклических систем является необязательно моно- или полизамещенной галогеном, C_1-6-алкилом, гидрокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-алкокси-C_1-6-алкилом, нитро, амино, циано, трифторметилом, C_1-6-моноалкил- или диалкиламино, оксо, или R³ представляет где n, m, p независимо равно 0, 1, 2, 3 и R¹³ представляет водород; гидрокси; C_1-6-алкокси; C_1-6-циклоалкил, необязательно моно- или полизамещенный C_1-6-алкилом, галогеном, гидрокси или C_1-6-алкокси; C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил или C_2-6-алкинил, необязательно моно- или полизамещенный галогеном, или R² и R³ вместе с атомом азота образуют 3-12-членную моно- или бициклическую систему, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены на азот, кислород или серу, причем каждая из этих циклических систем является необязательно моно- или полизамещенной галогеном, C_1-6-алкилом, гидрокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-алкокси-C_1-6-алкилом, нитро, амино, циано, трифторметилом, C_1-6-моноалкил- или диалкиламино или оксо; А вместе с 5 и 6-м атомами углерода формулы I образует кольцо пиридина, выбранное из где R⁷, R⁸, R⁹ независимо представляют водород; галоген; С_1-12-алкил; C_3-6-циклоалкил; гидрокси; C_1-6-алкокси; C_1-6-алкокси-C_1-6-алкил; нитро; амино; циано; цианометил; пергалогенметил; C_1-6-моноалкил- или диалкиламино; сульфамоил; C_1-6-алкилтио; C_1-6-алкилсульфонил; C_1-6-алкилсульфинил; C_1-6-алкилкарбониламино; арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, причем арильная группа необязательно моно- или полизамещена _1-6-алкилом, галогеном, гидрокси или C_1-6-алкокси; C_1-6-алкоксикарбонил; C_1-6-алкоксикарбонил-C_1-6-алкил; карбамил, карбамилметил; C_1-6-моноалкил- или диалкиламинокарбонил; C_1-6-моноалкил- или диалкиламинотиокарбонил; уреидо; C_1-6-моноалкил- или диалкиламинокарбониламино, тиоуреидо; C_1-6-моноалкил- или диалкиламинотиокарбониламино; C_1-6-моноалкил- или диалкиламиносульфонил; карбокси; карбокси-C_1-6-алкил; ацил; арил, арилалкил, арилокси, причем арильная группа необязательно моно- или полизамещена C_1-6-алкилом, галогеном, гидрокси или C_1-6-алкокси; (1,2,4-оксадиазол-5-ил) - или (1,2,4-оксадиазол-3-ил)-C_1-6-алкил, причем оксадиазолильная группа необязательно замещена C_1-6-алкилом или C_3-6-циклоалкилом, или 5-6-членное азотсодержащее кольцо, необязательно замещенное фенилом или C_1-6-алкилом, при условии, что, когда В представляет NR⁵, D представляет SO₂ и R² представляет водород, C_1-6-алкил или C_3-6-циклоалкил, то R³ не может представлять водород, незамещенный C_1-6-алкил, C_3-6-циклоалкил (C_3-6-циклоалкил)-C_1-6-алкил, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин или бензоил, или их солям с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

В пределы объема изобретения включаются все оптические изомеры соединений формулы I, некоторые из которых оптически активны, а также их смеси, включая их рацемические смеси.

Объем изобретения включает также все таутомерные формы соединений формулы I.

Соли включают фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтически приемлемые соли металлов или необязательно алкилированные аммониевые соли, такие как соли хлористоводородной, бромистоводородной, йодистоводородной, фосфорной, серной, трифторуксусной, трихлоруксусной, щавелевой, малеиновой, пировиноградной, малоновой, янтарной, лимонной, винной, фумаровой, миндальной, бензойной, коричной, метансульфоновой, этансульфоновой, пикриновой кислоты и тому подобное, включая кислоты, имеющие отношение к фармацевтически приемлемым солям, приведенным в Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), и введенным здесь в качестве ссылки, или соли лития, натрия, калия, магния и тому подобное.

Термин "C_1-6-алкокси", используемый здесь, отдельно или в комбинации, относится к неразветвленному или разветвленному одновалентному заместителю, содержащему C_1-6-алкильную группу, связанную через кислород простого эфира, имеющему свободную валентную связь от кислорода простой эфирной группы и содержащему от 1 до 6 атомов углерода, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, пентокси.

Термин "C_1-6-алкилтио", используемый здесь, отдельно или в комбинации, относится к неразветвленному или разветвленному одновалентному заместителю, содержащему низшую алкильную группу, связанную через двухвалентный атом серы, имеющему свободную валентную связь от атома серы и содержащему от 1 до 6 атомов углерода, например метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио.

Термин "C_2-6-алкенил", используемый здесь, относится к ненасыщенной углеводородной цепи, содержащей 2-6 атомов углерода и одну двойную связь, такой как винил, 1-пропенил, аллил, изопропенил, н-бутенил, н-пентенил и н-гексенил.

Термин "C_3-6-циклоалкил", используемый здесь, относится к радикалу насыщенного циклического углеводорода с указанным числом углеродов, такому как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Термин "С_2-6-алкинил", используемый здесь, относится к ненасыщенным углеводородам, которые содержат тройные связи, таким как, например, и тому подобное.

Термин "C_1-6-алкокси-C_1-6-алкил", используемый здесь, относится к группе из 2-12 атомов углерода, прерываемой О, такой как, например, СН₂-О-СН₃, СН₂-О-СН₂-СН₃, СН₂-О-СН(СН₃)₂ и тому подобное.

Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод.

Термин "пергалогенметил" означает трифторметил, трихлорметил, трибромметил или трииодметил.

Термины "C_1-6-алкил", "C_1-12-алкил" и "C_1-18-алкил", используемые здесь, отдельно или в комбинации, относятся в неразветвленной или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, имеющей указанное число атомов углерода, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 4-метилпентил, неопентил, н-гексил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1,2,2-триметилпропил и тому подобное.

Термин "C_1-18-алкил", используемый здесь, включает также вторичный C_3-6-алкил и третичный C_4-6-алкил.

Термин "C_1-6-моноалкиламино", используемый здесь, относится к аминогруппе, где один из атомов водорода замещен неразветвленной или разветвленной насыщенной углеводородной цепью, имеющей указанное число атомов углерода, такой как метиламино, этиламино, пропиламино, н-бутиламино, втор-бутиламино, изобутиламино, трет-бутиламино, н-пентиламино, 2-метилбутиламино, н-гексиламино, 4-метилпентиламино, неопентиламино, н-гексиламино, 2, 2-диметилпропиламино и тому подобное.

Термин "C_1-6-диалкиламино", используемый здесь, относится к аминогруппе, где два атома водорода независимо замещены неразветвленной или разветвленной насыщенной углеводородной цепью, имеющей указанное число атомов углерода, такой как диметиламино, N-этил-N-метиламино, диэтиламино, дипропиламино, N-(н-бутил)-N-метиламино, ди(н-пентил)амино и тому подобное.

Термин "ацил", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю, содержащему C_1-6-алкильную группу, связанную через карбонильную группу, такому как ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пивалоил, валерил и тому подобное.

Термин "C_1-6-алкоксикарбонил", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю, содержащему C_1-6-алкоксигруппу, связанную через карбонильную группу; такому как, например, метоксикарбонил, карбэтокси, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 3-метилбутоксикарбонил, н-гексоксикарбонил и тому подобное.

Термин "3-12-членная моно- или бициклическая система", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю формулы -NR²R³ или -NR¹¹R¹², где R² и R³ или R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота образуют 3-12-членную моно- или бициклическую систему, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены на азот, кислород или серу, такому как 1-пирролидил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, 4-метилпиперазин-1-ил, 7-азабицикло[2,2,1]гептан-7-ил, тропанил и тому подобное.

Термин "3-6-членная насыщенная циклическая система", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю, содержащему моноциклическую насыщенную систему, содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и имеющую 3-6 членов и имеющую свободную валентность у атома углерода, например 2-пирролидил, 4-пиперидил, 3-морфолинил, 1,4-диоксан-2-ил, 5-оксазолидинил, 4-изоксазолидинил или 2-тиоморфолинил.

Термин "бициклоалкил", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю, содержащему бициклическую структуру, образованную из 6-12 атомов углерода, такому как, например, 2-норборнил, 7-норборнил, 2-бицикло[2,2,2]октил и 9-бицикло[3,3,1]нонанил.

Термин "арил", используемый здесь, относится к фенилу, 1-нафтилу или 2-нафтилу.

Термин "гетероарил", используемый здесь, отдельно или в комбинации, относится к одновалентному заместителю, содержащему 5-6-членную моноциклическую ароматическую систему или 9-10-членную бициклическую ароматическую систему, содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы (например, пиррол, имидазол, пиразол, триазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, изотиазол, изоксазол, оксазол, оксадиазол, тиадиазол, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, индол, бензимидазол, бензофуран, птеридин и пурин).

Термин "арилалкил", используемый здесь, относится к неразветвленной или разветвленной насыщенной углеродной цепи, содержащей от 1 до 6 атомов углерода и замещенной ароматическим углеводородом, такой как бензил, фенетил, 3-фенилпропил, 1-нафтилметил, 2-(1-нафтил)этил и тому подобное.

Термин "арилокси", используемый здесь, относится к фенокси, 1-нафтилокси или 2-нафтилокси.

Термин "арилалкокси", используемый здесь, относится к C_1-6-алкоксигруппе, замещенной ароматическим углеводородом, такой как бензилокси, фенетокси, 3-фенилпропокси, 1-нафтилметокси, 2-(1-нафтил)зтокси и тому подобное.

Термин "гетероарилалкил", используемый здесь, относится к неразветвленной или разветвленной насыщенной углеродной цепи, содержащей от 1 до 6 атомов углерода и замещенной гетероарильной группой, такой как (2-фурил)метил, (3-фурил)метил, (2-тиенил)метил, (3-тиенил)метил, (2-пиридил)метил, 1-метил-1-(2-пиримидил)этил и тому подобное.

Термин "C_1-6-алкилсульфонил", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю, содержащему C_1-6-алкильную группу, связанную через сульфонильную группу, такому как, например, метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил, 2-метилбутилсульфонил, 3-метилбутилсульфонил, н-гексилсульфонил, 4-метилпентилсульфонил, неопентилсульфонил, н-гексилсульфонил и 2,2-диметилпропилсульфонил.

Термин "C_1-6-моноалкиламиносульфонил", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю, содержащему C_1-6-моноалкиламиногруппу, связанную через сульфонильную группу, такому как, например, метиламиносульфонил, этиламиносульфонил, н-пропиламиносульфонил, изопропиламиносульфонил, н-бутиламиносульфонил, втор-бутиламиносульфонил, изобутиламиносульфонил, трет-бутиламиносульфонил, н-пентиламиносульфонил, 2-метилбутиламиносульфонил, 3-метилбутиламиносульфонил, н-гексиламиносульфонил, 4-метилпентиламиносульфонил, неопентиламиносульфонил, н-гексиламиносульфонил и 2,2-диметилпропиламиносульфонил.

Термин "C_1-6-диалкиламиносульфонил", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю, содержащему C_1-6-диалкиламиногруппу, связанную через сульфонильную группу, такому как диметиламиносульфонил, N-этил-N-метиламиносульфонил, диэтиламиносульфонил, дипропиламиносульфонил, N-(н-бутил)-N-метиламиносульфонил, ди(н-пентил)аминосульфонил и тому подобное.

Термин "C_1-6-алкилсульфинил", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю, содержащему неразветвленную или разветвленную C_1-6-алкильную группу, связанную через сульфинильную группу (-S(=O)-), такому как, например, метилсульфинил, этилсульфинил, изопропилсульфинил, бутилсульфинил, пентилсульфинил и тому подобное.

Термин "C_1-6-алкилкарбониламино", используемый здесь, относится к аминогруппе, где один из атомов водорода замещен ацильной группой, такой как, например, ацетамидо, пропионамидо, изопропилкарбониламино и тому подобное.

Термин "(C_3-6-циклоалкил)-C_1-6-алкил", используемый здесь, отдельно или в комбинации, относится к неразветвленной или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей от 1 до 6 атомов углерода и монозамещенной C_3-6-циклоалкильной группой, причем циклоалкильная группа необязательно моно- или полизамещена C_1-6-алкилом, галогеном, гидрокси или C_1-6-алкокси, такой как, например, циклопропилметил, (1-метилциклопропил)метил, 1-(циклопропил)этил, циклопентилметил, циклогексилметил и тому подобное.

Термин "арилтио", используемый здесь, отдельно или в комбинации, относится к арильной группе, связанной через двухвалентный атом серы, имеющей свободную валентную связь от атома серы, причем арильная группа необязательно моно- или полизамещена C_1-6-алкилом, галогеном, гидрокси или C_1-6-алкокси, например фенилтио, (4-метилфенил)тио, (2-хлорфенил)тио и тому подобное.

Термин "арилсульфинил", используемый здесь, относится к арильной группе, связанной через сульфинильную группу (-S(=O)-), причем арильная группа необязательно моно- или полизамещена C_1-6-алкилом, галогеном, гидрокси или C_1-6-алкокси, такой как, например, фенилсульфинил, (4-хлорфенил)сульфинил и тому подобное.

Термин "арилсульфонил", используемый здесь, относится к арильной группе, связанной через сульфонильную группу, причем арильная группа необязательно моно- или полизамещена _1-6-алкилом, галогеном, гидрокси или C_1-6-алкокси, такой как, например, фенилсульфонил, тозил и тому подобное.

Термин "C_1-6-моноалкиламинокарбонил", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю, содержащему C_1-6-моноалкиламиногруппу, связанную через карбонильную группу, такому как, например, метиламинокарбонил, зтиламинокарбонил, н-пропиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, н-бутиламинокарбонил, втор-бутиламинокарбонил, изобутиламинокарбонил, трет-бутиламинокарбонил, н-пентиламинокарбонил, 2-метилбутиламинокарбонил, 3-метилбутиламинокарбонил, 4-метилпентиламинокарбонил, неопентиламинокарбонил, н-гексиламинокарбонил и 2,2-диметилпропиламинокарбонил.

Термин "C_1-6-диалкиламинокарбонил", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю, содержащему C_1-6-диалкиламиногруппу, связанную через карбонильную группу, такому как диметиламинокарбонил, N-этил-N-метиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил, дипропиламинокарбонил, N-(н-бутил)-N-метиламинокарбонил, ди(н-пентил)аминокарбонил и тому подобное.

Термин "C_1-6-моноалкиламинокарбониламино", используемый здесь, относится к аминогруппе, где один из атомов водорода замещен C_1-6-моноалкиламинокарбонильной группой, например метиламинокарбониламино, этиламинокарбониламино, н-пропиламинокарбониламино, изопропиламинокарбониламино, н-бутиламинокарбониламино, втор-бутиламинокарбониламино, изобутиламинокарбониламино, трет-бутиламинокарбониламино и 2-метилбутиламинокарбониламино.

Термин "C_1-6-диалкиламинокарбониламино", используемый здесь, относится к аминогруппе, где один из атомов водорода замещен C_1-6-диалкиламинокарбонильной группой, такой как диметиламинокарбониламино, N-этил-N-метиламинокарбониламино, диэтиламинокарбониламино, дипропиламинокарбониламино, N-(н-бутил)-N-метиламинокарбониламино, ди-(н-пентил)аминокарбониламино и тому подобное.

Термин "5- или 6-членное азотсодержащее кольцо", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю, содержащему моноциклическую ненасыщенную или насыщенную систему, содержащую один или несколько атомов азота и имеющую 5 или 6 членов, например пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, пирролил, 2Н-пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, морфолино, тиоморфолино, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, 1,3-диоксоланил и 1, 4-диоксоланил.

В объем изобретения включаются все оптические изомеры соединений формулы I, некоторые из которых оптически активны, а также их смеси, включая их рацемические смеси.

В предпочтительном осуществлении изобретения соединения общей формулы I выбирают из где R¹ и R⁵ независимо представляют водород; гидрокси; C_1-6-алкокси или C_1-6-алкил, C_3-6-циклоалкил, C_2-6-алкенил или C_2-6-алкинил, необязательно моно- или полизамещенный галогеном, и R⁴ представляет водород или R⁴ вместе с R⁵ представляют одну из связей в двойной связи между атомами 2 и 3 формулы I и R¹ такой, как определено выше, или R⁴ вместе с R¹ представляют одну из связей в двойной связи между атомами 3 и 4 формулы I и R⁵ такой, как определено выше; D представляет -S(=O)₂- или -S(=O)-.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения соединение общей формулы I выбирают из где R¹ представляет водород; гидрокси; C_1-6-алкокси или C_1-6-алкил, C_3-6-циклоалкил, C_2-6-алкенил или C_2-6-алкинил, необязательно моно- или полизамещенный галогеном, и R⁴ представляет водород или R⁴ вместе с R¹ представляют одну из связей в двойной связи между атомами 3 и 4 формулы I; D представляет -S(=O)R¹⁰=, где R¹⁰ представляет C_1-6-алкил; арил или гетероарил, необязательно моно- или полизамещенный галогеном, гидрокси, C_1-6-алкокси, арилокси, арилалкокси, нитро, амино, C_1-6-моноалкил- или диалкиламино, циано, ацилом или C_1-6-алкоксикарбонилом.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения с оединение общей формулы I выбирают из где R¹, R⁵ и R⁶ независимо представляют водород; гидрокси; C_1-6-алкокси или C_1-6-алкил, C_3-6-циклоалкил, C_2-6-алкенил или C_2-6-алкинил, необязательно моно- или поли замещенный галогеном, и R⁴ представляет водород или R⁴ вместе с R⁵ представляют одну из связей в двойной связи между атомами 2 и 3 формулы I и R¹ и R⁶ такие, как определено выше, или R⁴ вместе с R¹ представляют одну из связей в двойной связи между атомами 3 и 4 формулы I и R⁵ и R⁶ такие, как определено выше; D представляет -S(=O)₂- или -S(=O)-.

Предпочтительной общей формулой I является формула (Ia).

В другом предпочтительном осуществлении D представляет -S(=O)₂-.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения R¹ выбирают из группы, включающей водород, C_1-6-алкил, C_3-6-циклоалкил и C_2-6-алкенил. Предпочтительно R¹ представляет водород или C_1-6-алкил.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения R¹ вместе с R⁴ представляют одну из связей в двойной связи между атомами 3 и 4 формулы I.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения R⁴ вместе с R⁵ представляют одну из связей в двойной связи между атомами 2 и 3 формулы I.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения R² выбирают из группы, включающей водород, гидрокси, C_1-6-алкил, C_3-6-циклоалкил и C_2-6-алкенил.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения R³ выбирают из R¹¹, -OR¹¹, -NR¹¹R¹² или арила, причем арильная группа необязательно замещена C_1-6-алкилом; где R¹¹ представляет водород; C_3-6-циклоалкил; (C_3-6-циклоалкил)-C_1-6-алкил; 3-6-членную насыщенную циклическую систему, содержащую один, два или три атома азота, кислорода или серы, или неразветвленный или разветвленный C_1-18-алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-алкилтио, C_3-6-циклоалкилом или арилом; R¹² представляет водород, C_1-6-алкил или C_3-6-циклоалкил или R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота образуют 4-6-членное кольцо, предпочтительно 1-пирролидил, пиперидино или морфолино.

Еще в одном предпочтительном осуществлении изобретения R³ выбирают из группы, включающей вторичный C_3-6-алкил, третичный C_4-6-алкил, C_3-6-циклоалкил или (C_3-6-циклоалкил)метил, необязательно моно- или полизамещенный C_1-6-алкилом, галогеном, гидрокси или C_1-6-алкокси. R³ предпочтительно выбирают из группы, включающей изопропил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, трет-бутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 2,3-диметилбутил, 1-этилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1-этил-2,2-диметилпропил, 2,3,3-триметилбутил, 2-метилбутил, циклопропил, 1-метилциклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, 1-(циклопропил)этилциклобутилметил, циклопентилметил иди циклогексилметил.

В дальнейшем предпочтительном осуществлении изобретения R² и R³ вместе с атомом азота образуют шестичленное кольцо, необязательно замещенное в 2-положении C_1-6-алкильной группой, предпочтительно выбранной из метила, этила или изопропила. Предпочтительным шестичленным кольцом является кольцо пиперидина, пиперазина, морфолина или тиоморфолина.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения R¹⁰ выбирают из C_1-6-алкила, фенила или пиридила.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения R⁷, R⁸, R⁹ независимо представляют водород; галоген; C_1-12-алкил; C_3-6-циклоалкил; циано; цианометил; пергалогенметил; сульфамоил; C_1-6-алкилтио; C_1-6-алкилсульфонил; C_1-6-алкилсульфинил; арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, причем арильная группа необязательно моно- или полизамещена _1-6-алкилом, галогеном, гидрокси или C_1-6-алкокси; C_1-6-алкоксикарбонил-C_1-6-алкил; карбамилметил; карбокси-C_1-6-алкил; арилокси; (1,2,4-оксадиазол-5-ил)- или (1,2,4-оксадиазол-3-ил) C_1-6-алкил, причем оксадиазолильная группа необязательно замещена C_1-6-алкилом или C_3-6-циклоалкилом; ацил или 5- 6-членное азотсодержащее кольцо, необязательно замещенное фенилом или C_1-6-алкилом.

Предпочтительными соединениями являются: 1,1-диоксид 3-гидразино-4Н-пиридо[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-бензиламино-4Н-пиридо[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-(R)-(1-фенилэтиламино)-4Н-пиридо[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-(S)-(1-фенилэтиламино)-4Н-пиридо[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-бензиламино-7-хлор-4Н-пиридо[2,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 7-хлор-3-(R)-(1-фенилэтиламино)-4Н-пиридо[2,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 7-хлор-3-(S)-(1'-фенилэтиламино)-4Н-пиридо[2,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-бензиламино-4Н-пиридо[2,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-(R)-(1-фенилэтиламино)-4Н-пиридо[2,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-(S)-(1-фенилэтиламино)-4Н-пиридо[2,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-гексиламино-4Н-пиридо[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 7-хлор-3-гексиламино-4Н-пиридо[2,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-октиламино-4Н-пиридо[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 7-хлор-3-октиламино-4Н-пиридо[2,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-аллиламино-4Н-пиридо[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-аллиламино-7-хлор-4Н-пиридо[2,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 7-хлор-3-(2-метокси-1-метилэтил)амино-4Н-пиридо[2,3-е] -1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-(2-метокси-1-метилэтил)амино-4Н-пиридо[4,3-е] -1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-(2-гидрокси-1-метилэтил)амино-4Н-пиридо[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-бензиламино-2-метил-2Н-пиридо[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 4,4-Диоксид 2-изопропиламино-3,3-диметокси-3Н-пиридо[2,3-b][1,4]тиазина; 1,1-диоксид 3-метоксиамино-4Н-пиридо[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-этоксиамино-4Н-пиридо[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-циклопропилметоксиамино-4Н-пиридо[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-изопропоксиамино-4Н-пиридо[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-изобутоксиамино-4Н-пиридо[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-бутоксиамино-4Н-пиридо[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-циклопентилоксиамино-4Н-пиридо[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-аллилоксиамино-4Н-пиридо[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-бензилоксиамино-4Н-пиридо[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-(2-фенилэтокси)амино-4Н-пиридо[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-(2-метилгидразино)-4Н-пиридо[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-(2-этилгидразино)-4Н-пиридо[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-(2-изопропилгидразино)-4Н-пиридо[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-(2-метил-2-этилгидразино)-4Н-пиридо(4,3-е] -1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-(2-метил-2-изопропилгидразино)-4Н-пиридо[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-(2,2,2-трифторэтил)амино-4Н-пиридо[4,3-е] -1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропил)амино-4Н-пиридо[4,3-е] -1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-(2-(1,1-бис(трифторметил)пропил))амино-4Н-пиридо-[4,3-е] -1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-(1-метил-2,2-дифторпропил)амино-4Н-пиридо[4,3-е] -1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-(1-метил-2,2-дицианоэтил)амино-4Н-пиридо[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-(2-бицикло[2,2,2] октил)амино-4Н-пиридо[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-(2-адамантиламино)-4Н-пиридо[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-(1-адамантиламино)-4Н-пиридо[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-(3-хинуклидинил)амино-4Н-пиридо[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-(1,5-диметилгексил)амино-4Н-пиридо[4,3-е] -1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-(3-метилгексил)амино-4Н-пиридо[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-(3-метилбутил)амино-4Н-пиридо[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина.

Соединения настоящего изобретения взаимодействуют с калиевыми каналами и поэтому действуют в качестве открывателей или блокаторов АТФ-регулируемых калиевых каналов, что делает их полезными при лечении различных болезней сердечно-сосудистой системы, например церебральной ишемии, гипертензии, ишемических болезней сердца, стенокардии и коронарных болезней сердца, легочной системы; желудочно-кишечной системы; центральной нервной системы и эндокринной системы.

Поскольку некоторые К_АТФ-открыватели способны создавать антагонизм вазоспазмам базальных или церебральных артерий, соединения настоящего изобретения можно использовать для лечения вазоспастических нарушений, таких как субарахноидальное кровоизлияние и мигрень.

Открыватели калиевых каналов гиперполяризуют нейроны и ингибируют выделение трансмиттеров, предполагается, что настоящие соединения можно использовать для лечения различных болезней центральной нервной системы, например эпилепсии, ишемии и нейродегенеративных болезней, и для устранения боли.

Благодаря действию на калиевые каналы центральной нервной системы соединения настоящего изобретения можно использовать для лечения различных неврологических и психиатрических болезней, таких как болезнь Альцгеймера, эпилепсия и церебральная ишемия.

Соединения настоящего изобретения можно также использовать для лечения болезней, связанных с пониженным кровотоком в скелетных мышцах, таких как болезнь Reynauds и перемежающаяся хромота.

Кроме того, соединения изобретения можно использовать для лечения хронических болезней дыхательных путей, включая астму, и для лечения нестабильности мускулатуры мочевого пузыря, осуществляющей его опорожнение, побочной к синдрому инфравезикальной обструкции, и, следовательно, для почечных камней путем содействия их прохождению по мочеточнику. Открыватели калиевых каналов также релаксируют гладкие мышцы мочевого пузыря, поэтому соединения настоящего изобретения можно использовать для лечения недержания мочи.

Настоящие соединения можно также использовать для лечения состояний, связанных с расстройством желудочно-кишечной подвижности,