Триарильные соединения, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения и промежуточные вещества

Триарильные соединения, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения и промежуточные вещества

Реферат

 

Изобретение относится к новым триарильным соединениям формул Iа и Ib: или их солям, где в формуле Ia W обозначает N или C-CO-R, где R обозначает ОН, OC₁-С₆алкил или NR₃R₄, где R₃ и R₄ - Н или C₁-С₆алкил, или в формуле Ib Az обозначает имидазопиридин и в обеих формулах Ia и Ib R₁ обозначает C₁-C₄алкил, R₂ обозначает фенильный фрагмент или 2,5-циклогексадиен-3,4-илидин-1-иловый фрагмент. Соединения формул Ia и Ib обладают противовоспалительной активностью и могут найти применение в медицине. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, способу получения новых соединений, способу лечения воспалительного заболевания и промежуточным веществам. 5 c. и 2 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к триарильным соединениям, в частности к бифенилпиридинам, бифенилбензамидам и бифенилфенилкарбоксильным соединениям, к способам их получения, к их применению в качестве лекарственных средств и к содержащим их фармацевтическим композициям.

В частности, изобретение относится к (4-окси-3-(арил)фенил)азарильному соедиению или (4-окси-3-(арил)фенил)арилкарбонилоксисоединению в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, предназначенному для применения в качестве лекарственного средства, например, для лечения или профилактики воспалительных заболеваний, в частности воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, например астмы.

Далее, в изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая (4-окси-3-(арил)фенил)азарильное соединение или (4-окси-3-(арил)фенил) арилкарбонилоксисоединение в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, например, в сочетании с фармацевтически приемлемым растворителем или носителем.

Кроме того, согласно изобретению предлагается применение (4-окси-3-(арил)фенил)азарильного соединения или (4-окси-3-(арил)фенил)арилкарбонилоксисоединения в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли при изготовлении лекарства для лечения или профилактики воспалительных заболеваний, в частности воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, например астмы.

Согласно изобретению предлагается также способ лечения или профилактики воспалительных заболеваний, в частности воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, например астмы, включающий введение эффективного количества (4-окси-3-(арил)фенил)азарильного соединения или (4-окси-3-(арил)фенил)арилкарбонилоксисоединения в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли пациенту, нуждающемуся в такой терапии.

(4-окси-3-(арил)фенил)азарильные соединения или (4-окси-3-(арил)фенил)арилкарбонилоксисоединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые формы в виде кислотно-аддитивной соли далее в описании кратко обозначают как "агенты по изобретению". В этих соединениях 4-окси-фрагмент обозначает (необязательно фторзамещенную)алкоксигруппу, например (фторо_0-3-)С₁-С₄алкоксигруппу, например метил, этил, дифторметил или трифторметил, 3-арильный фрагмент обозначает моно- или бициклический фрагмент, имеющий по крайней мере одно ароматическое кольцо, такой как азарил, например пиридил, С₁-С₄алкилпиридил или хинолинил; ароматический 2,5-циклогексадиен-3,4-илидин-1-ил, например бензофуразанил или бензофуранил; или фенил, предпочтительно соответствующим образом замещенный, например мета- и/или пара-замещенный (I) одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей нитро, карбамоил, галоген (например, хлор), трифторметил, алкокси (например, С₁-С₄алкокси), тиоалкокси (например, тиоС₁-С₄алкокси), алкилсульфокси (например, С₁-С₄алкилсульфокси), алкилсульфонил (например, С₁-С₄алкилсульфонил), циано или фенокси, или (II) образующим мостик заместителем, имеющим в длину 3-5 атомов, где атомы мостика выбирают из группы, включающей С, О, S и N, например инданил, бензопиролидонил, инданонил или бензодиоксоланил. Под понятием "азарил" подразумевают азотсодержащую ароматическую группу, такую как пиридин, например 3-пиридин или 4-пиридин, хинолин, изохинолин, имидазопиридин (например, имидазо[1,2-а] пиридин) или бензамид, например 3- или 4-бензамид. Под понятием "арилкарбонилокси" подразумевают арильный фрагмент, как он определен выше для 3-арильного фрагмента, имеющий по крайней мере одну карбонилоксигруппу в качестве заместителя, например, в форме свободной кислоты, сложного эфира, амида или соли, предпочтительно фенилкарбоксильный фрагмент, например фенил-3- или фенил-4-карбоксильный фрагмент, например фенилкарбоновую кислоту или фенилкарбоксилатный эфир (например, (низш.)алкилфенилкарбоксилатный эфир), или фрагмент фенилкарбоксиамидо. "Гало-" или "галоген" в контексте описания обозначает F, Cl, Вr или I, если не указано иное.

Агенты по изобретению включают соединения, которые хорошо известны, но для которых фармацевтическая активность не была описана или не предполагалась. Так, например, у Jin и др. (Macromol. Symp. (1995), 96 [International Conference on Liquid Crystal Polymers 1994], 125-134) описаны метил-4'-метокси-3'-фенилбифенил-4-карбоксилат и 4'-ацетокси-3'-фенилбифенил-4-карбоновая кислота в качестве промежуточных продуктов при получении жидких кристалических материалов в виде сложных сополиэфиров. У Buu-Hoi и др. (J. Org. Chem. 21, [1956] , 136-138) описано получение 2-(6-метоксибифенил-3-ил)хинолина и его аналогов, дополнительно замещенных в хинолиновом кольце метилом или фенилом в положении 3 и/или карбоксигруппой в положении 4, а также описано (J. Org. Chem. 2, [1964], 762-763) получение 2-(6,2'-диметоксибифенил-3-ил)хинолина и его аналогов, дополнительно замещенных в хинолиновом кольце метилом в положении 3 и/или карбоксигруппой в положении 4. У Buu-Hoi с соавторами не отмечается никакая практическая ценность и активность этих хинолиновых соединений. В бельгийском патенте 652320 на имя фирмы Du Font описано получение 5-(6-метоксибифенил-3-ил)-2-метилтиазола в качестве промежуточного продукта при получении 5,5'-дифенилтиазолкарбоцианиновых сенсибилизаторов эмульсий галогенида серебра для применения в области фотографии.

Таким образом, изобретение относится к (4-окси-3-(арил) фенил)азарильному соединению или (4-окси-3-(арил)фенил)арилкарбонилоксисоединению, например, в котором фрагменты 4-окси, 3-арил, азарил и арилкарбонилокси имеют указанные выше значения, при условии, что 3-арильный фрагмент не обозначает незамещенный фенил, когда фрагмент арилкарбонилокси обозначает фенил-4-карбоновую кислоту или фенил-4-метилкарбоксилат, или азарильный фрагмент обозначает 5-метилтиазол-2-ил, или при условии, что 3-арильный фрагмент не обозначает незамещенный фенил или 2-метоксифен-1-ил, когда азарильный фрагмент обозначает незамещенный 2-хинолин или 2-хинолин, замещенный метилом или фенилом в положении 3 и/или карбоксигруппой в положении 4, или к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

Новые соединения, указанные в этой части изобретения, подпадают под понятие "агенты по изобретению".

Агенты по изобретению могут находиться в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Фармацевтически активные кислотно-аддитивные соли для применения по изобретению включают, например, гидрохлориды, оксалаты и фумараты.

В частности, изобретение относится к агенту по изобретению, представляющему собой 4-(окси)-3-[фенил-или (2,5-циклогексадиен-3,4-илидин-1-ил)]фенилазарил или 4-(окси)-3-[фенил-или (2,5-циклогексадиен-3,4-илидин-1-ил)]фениларилкарбонилоксисоединение в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Необязательно 3-фенильный фрагмент является замещенным, например 3- и/или 4-замещенным. 2,5-Циклогексадиен-3,4-илидин-1-ильный фрагмент предпочтительно представляет собой 2,5-циклогексадиен-3,4-N-илидин-1-ильный фрагмент, предпочтительно ароматический. Предпочтительно окси-фрагмент обозначает алкокси, например С₁-С₄алкокси. Азарильный фрагмент предпочтительно обозначает пиридин, например 4-пиридин, имидазопиридин, например 6-амидазо[1,2-а]пиридин, или бензамид, например 3- или 4-бензамид. Предпочтительно арилкарбонилоксильный фрагмент представляет собой фенилкарбокси, например фенил-3- или -4-карбокси. Например, агенты по изобретению включают [2-(С₁-С₄алкокси)бифенил-5-ил]пиридин, [2-(С₁-С₄алкокси)бифенил-5-ил] бензамид или [2-(С₁-С₄алкокси)бифенил-5-ил] фенилкарбокси, причем бифенильный фрагмент представляет собой необязательно 3'- и/или 4^,-замещенное или необязательно 3',4'-сконденсированное ароматическое кольцо, предпочтительно соединение формулы Iа или формулы Ib: где в формуле la W обозначает N или C-CO-R, где R обозначает ОН, О-С₁-С₆алкил или NR₃R₄, где R₃ и R₄, которые могут иметь одинаковые или различные значения, обозначают Н или С₁-С₆алкил, или в формуле Ib Az обозначает азарильную группу, содержащую один или несколько атомов азота, такую как хинолин, изохинилин, индол, имидазопиридин, например имидазо[1,2-а]пиридин, и в обеих формулах Iа и Ib R₁ обозначает С₁-С₄алкил, предпочтительно метил; R₂ обозначает фенильный фрагмент, например, формулы II: где R₅ и R₆ независимо друг от друга обозначают Н, нитро, галоген (например, хлор), трифторметил, С₁-С₄алкокси, циано или фенокси или R₅ и R₆ вместе образуют мостик, имеющий длину 3-5 атомов, где атомы мостика выбирают из группы, включающей S, О, N и С, например -ОСН₂О-, или пропилен; или R₂ обозначает 2,5-циклогексадиен-3,4-илидин-1-иловый фрагмент, например, формулы III: где R₇ и R₈ вместе образуют ароматический мостик, имеющий длину 3-5 атомов, где атомы мостика выбирают из группы, включающей S, О, N и С, например =N-O-N=; в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

Наиболее предпочтительно R₂ выбирают из группы, включающей 3-нитрофенил, 3-(трифторметил)фенил, 3-цианфенил, 3- или 3,4-галоидфенил (например, 3-хлорфенил или 3-хлор-4-фторфенил), индан-5-ил, бензофуран-5-ил и 1,3-бензо[d]диоксолан-5-ил.

Таким образом, соединения формулы I включают: 1. 4-[2-(метокси)бифенил-5-ил]пиридин, 2. 4-[2(метокси) -3'-(нитро)бифенил-5-ил]пиридин, 3. 4-[2(метокси) -3'-(трифторметил)бифенил-5-ил]пиридин, 4. 4-[2-(метокси)-3',4'-(пропилен)бифенил]пиридин, 5. 4-[4-(метокси)-3-(бензофуразан-5-ил)фенил]пиридин, 6. 4-[2-(метокси)-3'-(циан)бифенил-5-ил]пиридин, 7. 4-[2-(метокси)-3'(хлор)бифенил-5-ил]пиридин, 8. 4-[2-(метокси)-3',4'-(метилендиокси)бифенил-5-ил]пиридин, 9. 4-[2-(метокси)-3'-(фенокси)бифенил-5-ил]пиридин, 10. 4-[2-(метокси)-4'-(фенокси)бифенил-5-ил]пиридин, 11. 4-[2-(метокси)-3'-(хлор)'-4'-(фтор)бифенил-5-ил] пиридин, 12. 4'-метокси-3'-(бензофуразан-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид, 13. этиловый эфир 4'-метокси-3'-(3-нитрофенил)[1,1^,-бифенил]-4-карбоновой кислоты, 14. этиловый эфир 4'-метокси-3'^,-(3-нитрофенил)[1,1^,-бифенил]-3-карбоновой кислоты, 15. этиловый эфир 4'-метокси-3-метил-3'-(3-нитрофенил) [1,1^,-бифенил]-4-карбоновой кислоты, 16. этиловый эфир 3'-(5-бензофуразанил)-4'-метокси[1,1^,-бифенил]-4-карбоновой кислоты, 17. 2,2-диметилпропиловый эфир 3'-(5-бензофуразанил)-4'-метокси[1,1^,-бифенил]-4-карбоновой кислоты, 18. 3'-(5-бензофуразанил)-4'-метокси[1,1'-бифенил]-4-карбоновую кислоту, 19. 4'-метокси-3'-(3-нитрофенил)[1,1^,-бифенил]-3-карбоновую кислоту, 20. 4'-метокси-3-метил-3'-(3-нитрофенил)[1,1'-бифенил] -4-карбоновую кислоту, 21. 3'-(5-бензофуразанил)-4'-метокси [1,1'-бифенил] -4-карбоновую кислоту, 22. 4'-метокси-3'-(3-хлорфенил)[1,1'-бифенил]-4-карбоновую кислоту, 23. 4'-метокси-3'-(3-цианфенил)[1,1^,-бифенил]-4-карбоновую кислоту, 24. 4'-метокси-3'-(3-нитрофенил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид, 25. 4'-метокси-3'-(3-нитрофенил)[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид, 26. 4'-метокси-3-метил-3'-(3-нитрофенил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид, 27. N-метил-4'-метокси-3'-(3-нитрофенил)[1,1'-бифенил]-4-карбоксамид, 28. 6-[4-метокси-3-(5-бензофуразанил)фенил]имидазо[1,2-а] пиридин в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, например гидрохлорида.

Соединения формулы I предпочтительно получают путем взаимодействия соединения формулы I^,a или формулы I^,b: где Х обозначает галоген (предпочтительно бром) или уходящую группу, такую как олово- или борсодержащую группу (предпочтительно -В(ОН)₂), a R₁, W и Az имеют значения, указанные для формул Iа и Ib, с приемлемым активированным арилом, например арилгалогенидом, или арилбороновой кислотой, например, с соединением формулы IIа или IIIa: где Y обозначает галоген (предпочтительно бром) или уходящую группу, такую как олово- или борсодержащую группу (предпочтительно -В(OН)₂), и R-группы имеют значения, указанные для формул II и III; и выделения образовавшегося соединения по изобретению, например, формулы Iа или Ib в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли. Предпочтительно один из радикалов Х или Y обозначает галоген, например бром, а другой обозначает уходящую группу, например -В(ОН)₂. Приемлемые реакционные условия могут включать проведение реакции в присутствии одного или нескольких из следующих компонентов: нуклеофила, такого как триарилфосфин (предпочтительно три-орто-толилфосфин или три-2-фурилфосфин), основания, такого как карбонат натрия, растворителя, такого как толуол, ацетонитрил или ДМФ, и/или пригодного катализатора, такого как палладиевый катализатор. Реакцию целесообразно проводить в интервале температур от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя, например от 20 до 150^oС, предпочтительно 70-90^oС.

Новые промежуточные продукты, прежде всего формул I^,а и I^,b, подпадают под объем изобретения. Соединения формул I^,а и I^,b могут быть получены реакцией сочетания типа реакции Сузуки или Стилла, например, между производным 4-алкоксибороновой кислоты и соответствующим образом замещенной галоидароматической системой, или в альтернативном варианте могут быть получены из 4-галоидпиридина и соответствующего реагента Гриньяра, например, взаимодействием 4-бромпиридина с соединением формулы R₁O-C₆H₄-MgBr, где R₁ имеет указанные выше значения, в присутствии приемлемого катализатора, например никелевого катализатора, с получением 4-арилпиридина, который затем галогенируют, например, взаимодействием с Вr₂ с получением соединения формулы I^,а или I^,b, в котором Х обозначает галоген, а затем необязательно подвергают взаимодействию с одним или несколькими алкилметаллическими реагентами, например с алкиллитием, например с бутиллитием, с последующим взаимодействием с алкилборатом, например с триэтилборатом, с получением соединения формулы I^,а или I^,b, в котором Х обозначает -В(OН)₂. Соединения формулы IIа или IIIa могут быть получены аналогичным образом путем галогенирования арила, например путем бромирования, необязательно с последующей заменой галогена на уходящую группу, например на -В(ОН)₂.

Пример 1: 4-[2-(метокси)бифенил-5-ил]пиридин а) 4-(4-метоксифенил)пиридин Раствор, содержащий бромид 4-метоксифенилмагния, полученный из 4-броманизола (150 г, 0,80 моля) и магния (20 г, 0,83 моля), в безводном тетрагидрофуране (300 мл), фильтруют, охлаждают до -10^oС и осторожно добавляют к перемешиваемой смеси, содержащей хлорид бис(трифенилфосфин)никеля(II) (1,5 г, 2,25 ммоля) и гидрохлорид 4-бромпиридина (65 г, 0,334 моля) в безводном терагидрофуране (300 мл), при 10^oС в атмосфере аргона. После добавления 50%-ного реагента Гриньяра происходит интенсивная экзотермическая реакция, и температуру смеси поддерживают в диапазоне 50-60^oС во время всего последующего процесса добавления, применяя охлаждающую баню со льдом-метанолом. По завершении добавления смесь перемешивают в течение 60 мин при 50^oС. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая остаток, который обрабатывают метил-трет-бутиловым эфиром (500 мл) и экстрагируют 5 М соляной кислотой (3х300 мл). Объединенные экстракты промывают (метил-трет-бутиловым эфиром), подщелачивают (водным NaOH) и экстрагируют метил-трет-бутиловым эфиром (4х300 мл). Объединенные экстракты сушат (Na₂SO₄) и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают перекристаллизацией из метил-трет-бутилового эфира-циклогексана, получая 4-(4-метоксифенил)пиридин в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, t_пл 94-96^oС.

б) 4-(3-бром-4-метоксифенил)пиридин Бром (26,0 г, 163 ммоля) добавляют к перемешиваемому раствору 4-(4-метоксифенил)пиридина (13,6 г, 73,5 ммоля) в уксусной кислоте (500 мл) и выдерживают при 60^oС в течение 72 ч. Затем смесь упаривают досуха при пониженном давлении, остаток обрабатывают водным аммиаком (400 мл, 6 М) и экстрагируют этилацетатом (3х200 мл). Объединенные экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают с помощью хроматографии (силикагель, 95% метил-трет-бутилового эфира/4,5% метанола/0,5% водного NH₃ (25%)) и перекристаллизовывают из простого эфира-циклогексана, получая 4-(3-бром-4-метоксифенил)пиридин в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, t_пл 82-84^oС.

в) 4-[2(метокси)бифенил-5-ил]пиридин Смесь, содержащую 4-(3-бром-4-метоксифенил)пиридин (1,32 г, 5 ммолей), фенилбороновую кислоту (0,67 г, 5,5 ммоля), три-орто-толилфосфин (0,152 г, 0,50 ммоля), ацетат палладия(II) (0,056 г, 0,25 ммоля), карбонат натрия (1,06 г, 10 ммолей) и воду (10 мл) в диметилформамиде (20 мл), выдерживают при перемешивании при 80^oС в течение 3 ч. Затем смесь обрабатывают водой (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (3х80 мл). Объединенные экстракты промывают (насыщенным раствором NaCI), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают с помощью хроматографии (силикагель, 98% этилацетата/1,8% этанола/0,2% водного NН₃ (25%-ный)), получая 4-[4-метокси-3-(фенил)фенил] пиридиновое основание. Основание растворяют в диэтиловом эфире (5 мл), обрабатывают метанольным раствором НСl (избыток), упаривают досуха при пониженном давлении и перекристаллизовывают из изопропанола-диэтилового эфира, получая гидрохлорид 4-[2-(метокси)-(1,1-бифенил)-5-ил]пиридина в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, t_пл 180-200^oС, который имеет следующие физические характеристики: ¹Н-ЯМР ( ДМСО-d₆): 3,89 (s, 3Н), 7,35 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,39 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,45 (dd, J=7,1 Гц, J=7,2 Гц, 2Н), 7,58 (d, J=7,1 Гц, 2Н), 7,95 (d, J= 2,3 Гц, 1H), 8,08 (dd, J=8,7 Гц, J=2,3 Гц, 1H), 8,2 (broad s, 1H), 8,36 (d, J=6,0 Гц, 2H) и 8,83 (d, J=6,0 Гц, 2Н).

Пример 2: 4-[2-(мeтoкcи)-3'-(нитpo)бифeнил-5-ил]пиpидин Это соединение получают аналогично примеру 1, используя 3-(нитро)фенилбороновую кислоту вместо фенилбороновой кислоты, получая указанное в заголовке соединение, t_пл 145-150^oС.

Пример 3: 4-[2-(метокси)-3'-(трифторметил)биофенил-5-ил]пиридин Это соединение получают аналогично примеру 1, используя 3-(трифторметил)фенилбороновую кислоту вместо фенилбороновой кислоты, получая указанное в заголовке соединение в виде гидрохлорида, t_пл 103-106^oС.

Пример 4: 4-[2-(мeтoкcи)-3',4'-(пpoпилeн)бифeнил]пиpидин а) Индан-5-бороновая кислота Раствор н-бутиллития в гексане (13,2 мл, 1,6 М, 21 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 5-броминдана (1,06 г, 4 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) при -75^oС в атмосфере аргона. Смесь перемешивают в течение 30 мин при -65^oС, затем обрабатывают триэтилборатом (3,07 г, 21 ммоль) и перемешивают в течение 60 мин при -50^oС. Образовавшейся смеси позволяют нагреться до 0^oС, а затем обрабатывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (60 мл) и экстрагируют этилацетатом (2х80 мл). Объединенные экстракты сушат (Na₂SО₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают с помощью хроматографии (силикагель, 50%-ный этилацетат в гексане) и перекристаллизовывают из этилацетата-гексана, получая индан-5-бороновую кислоту в виде бесцветного кристаллического твердого вещества.

б) 4-[2-(метокси)-3',4'-(пропилен)бифенил]пиридин По методике, описанной в примере 1в, но с использованием индан-5-бороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты получают неочищенный продукт, который очищают с помощью хроматографии (силикагель, 98% этилацетата/1,8% этанола/0,2% водного NН₃ (25%-ный)), получая 4-[2-(метокси)-3',4'-(пропилен)бифенил] пиридиновое основание. Основание растворяют в ацетоне (5 мл), обрабатывают метанольным раствором НСl (избыток), упаривают досуха при пониженном давлении и перекристаллизовывают из изопропанола-простого эфира, получая гидрохлорид 4-[2-(метокси)-3',4'-(пропилен)бифенил]пиридина в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, t_пл 185-205^oС, который имеет следующие физические характеристики: ¹H-ЯМР ( ДМСО-d₆): 2,06 (m, 2H), 2,91 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,33 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,93 (d, J=2,5 Гц, 1Н), 8,07 (dd, J= 8,7 Гц, J=2,5 Гц, 1H), 8,42 (d, J=6,0 Гц, 2H) и 8,86 (d, J=6,0 Гц, 2Н).

Пример 5: 4-[4-(метокси)-3-(5-бензофуразанил)фенил] пиридин а) (5-бензофуразанил)бороновая кислота По методике, описанной в примере 4а, но с использованием 5-бромбензофуразана вместо 5-броминдана получают неочищенный продукт, который очищают перекристаллизацией из этилацетата-гексана, получая (5-бензофуразанил)бороновую кислоту в виде кристаллического твердого вещества бежевого цвета, t_пл > 300^oС, которое имеет следующие физические характеристики: ¹H-ЯМР ( ДМСО-d₆ +D₂O): 3,66 (s, 3H), 7,84 (d, J=9,1 Гц, 1Н), 7,95 (d, J=9,1 Гц, 1Н) и 8,37 (s, 1H).

б) 4-[4-метокси-3-(5-бензофуразанил)фенил]пиридин По методике, описанной в примере 1в, но с использованием (5-бензофуразанил)бороновой кислоты вместо фенилбороновой кислоты получают неочищенный продукт, который очищают с помощью хроматографии (силикагель, 98% этилацетата/1,8% этанола/0,2% водного NН₃ (25%-ный)), и после перекристаллизации из этилацета-гексана получают 4-[4-метокси-3-(5-бензофуразанил)фенил]пиридин в виде кристаллического твердого вещества бежевого цвета, t_пл 187-192^oС.

Пример 6: 4-[2-(метокси)-3'-циан(1,1^,-бифенил)-5-ил]пиридин а) 2-Метокси-5-(4-пиридинил)фенилбороновая кислота Раствор н-бутиллития в гексане (1,7 мл, 2,5 М, 4,25 ммоля) добавляют к перемешиваемому раствору, содержащему 4-(3-бром-4-метоксифенил)пиридин (Пример 1б; 1,06 г, 4 ммоля) и триэтилборат (0,62 г, 4,2 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (20 мл), при -85^oС в атмосфере аргона. Смесь перемешивают в течение 15 мин при -80^oС, затем обрабатывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (60 мл) и экстрагируют этилацетатом (2х80 мл). Объединенные экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают перекристаллизацией из этилацетата-гексана, получая 2-метокси-5-(пиридин-4-ил)фенилбороновую кислоту в виде кристаллического твердого вещества бежевого цвета, t_пл 194-200^oС, которая имеет следующие физические характеристики: ¹H-ЯМР ( ДМСО-d₆): 3,88 (s, 3Н), 7,13 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,68 (d, J=6,1 Гц, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,85 (dd, J=8,7 Гц, J=2,4 Гц, 1Н), 7,97 (d, J=2,4 Гц, 1H) и 8,60 (d, J=6,1 Гц, 2Н).

б) 4-[2-(метокси)-3^,-циан(бифенил)-5-ил]пиридин Смесь, содержащую 3-бромбензонитрил (0,91 г, 5,0 ммолей), 2-метокси-5-(4-пиридинил)фенилбороновую кислоту (0,50 г, 2,3 ммоля), три-орто-толилфосфин (0,152 г, 0,50 ммоля), ацетат палладия(II) (0,056 г, 0,25 ммоля), карбонат натрия (1,59 г, 15 ммолей) и воду (15 мл) в диметилформамиде (46 мл), выдерживают при перемешивании при 80^oС в течение 5 ч. Затем смесь обрабатывают водой (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (3х80 мл). Объединенные экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают с помощью хроматографии (силикагель, этилацетат) с получением 4-[4 -метокси-3-(фенил)фенил] пиридинового основания. Это основание растворяют в диэтиловом эфире (5 мл), обрабатывают метанольным раствором НСl (избыток), упаривают досуха при пониженном давлении и перекристаллизовывают из этанола-простого эфира, получая гидрохлорид 4-12-(метокси)-3'-циан(бифенил)-5-ил] пиридина в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, t_пл 142-150^oС.

Следующие соединения получают аналогичным образом, используя соответствующие арилбромиды.

Пример 7: Гидрохлорид 4-[2-(мeтoкcи)-3'-(xлop)бифeнил-5-ил]пиридина, t_пл 156-210^oС.

Пример 8: 4-[2-(мeтoкcи)-3',4'-(мeтилeндиoкcи)бифeнил-5-ил]пиpидин, t_пл 168-171^oС.

Пример 9: Гидрохлорид 4-[2-(метокси)-3'-(фенокси)бифенил-5-ил] пиридина, t_пл 184-204^oС.

Пример 10: Гидрохлорид 4-[2-(метокси)-4'-(фенокси)бифенил-5-ил]пиридина, t_пл 173-218^oС.

Пример 11: Гидрохлорид 4-[2-(мeтoкcи)-3'-(xлop)-4'-(фтop)бифeнил-5-ил] пиридина, t_пл 115^oС.

Соединения формулы I, содержащие бензамид или фенилкарбоксигруппу вместо пиридила, получают аналогичным образом.

Пример 12: 4'-метокси-3'-(бензофуразан-5-ил)[1,1^,-бифенил]-4-карбоксамид а) Этиловый эфир 4'-метокси[1,1^,-бифенил]-4-карбоновой кислоты Смесь, содержащую этиловый эфир 4-бромбензойной кислоты (23,6 г, 103 ммоля), 4-метоксифенилбороновую кислоту (15,6 г, 103 ммоля), тетра-кис(трифенилфосфин)палладий(0) (2,0 г, 1,73 ммоля) и порошкообразный фторид цезия (30,0 г, 200 ммолей) в 1,2-диметоксиэтане (300 мл), выдерживают при перемешивании при 85^oС в течение 3 ч. Затем смесь обрабатывают водой (500 мл) и экстрагируют этилацетатом (3х100 мл). Объединенные экстракты промывают (насыщенным раствором NaCI), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают с помощью хроматографии (силикагель, 5% этилацетата/95% циклогексана), получая этиловый эфир 4'-метокси[1,1^,-бифенил]-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, t_пл 103-104^oС.

Следующие соединения получают аналогичным образом, используя соответствующие эфиры бромбензойной кислоты и арилбороновые кислоты: этиловый эфир 4'-метокси[1,1^,-бифенил]-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 4'-метокси-3-метил[1,1^,-бифенил]-3-карбоновой кислоты.

б) Этиловый эфир 3^,-бром-4'-метокси[1,1^,-бифенил]-4-карбоновой кислоты Раствор брома (14,6 г, 91,3 ммоля) в четыреххлористом углероде (100 мл) добавляют к перемешиваемой смеси этилового эфира 4'-метокси[1,1^,-бифенил]-4-карбоновой кислоты (23,4 г, 91,3 ммоля) и силикагеля (100 г частиц размером 0,040-0,063 мм; Merck 1.09385) в четыреххлористом углероде (350 мл). Смесь выдерживают при перемешивании при 20^oС в течение 4 ч, после чего силикагель удаляют фильтрацией. Фильтрат промывают водным раствором бикарбоната натрия (200 мл, 1 М), а затем водным раствором тиосульфата натрия (50 мл, 2 М), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и упаривают досуха при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который перекристаллизовывают из простого эфира-циклогексана, получая этиловый эфир 3'-бром-4'-метокси[1,1^,-бифенил]-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, t_пл 114-115^oС.

Следующие соединения получают аналогичным образом, используя соответствующие сложные эфиры: этиловый эфир 3'-бром-4'-мeтокси[1,1^,-бифенил]-3-карбоновой кислоты, t_пл 88-90^oС, этиловый эфир 3'-бром-4'-метокси-3-метил[1,1'-бифенил] -4-карбоновой кислоты, t_пл 84-87^oС.

в) 3^,-Бром-4'-метокси[1,1^,-бифенил]-4-карбоновая кислота Смесь, содержащую этиловый эфир 3'-бром-4'-метокси[1,1^,-бифенил]-4-карбоновой кислоты (28,8 г, 86 ммолей) и водный раствор гидроксида натрия (35 мл, 2 М) в этаноле (690 мл), выдерживают при перемешивании при 90^oС в течение 2 ч. Затем охлажденную смесь подкисляют соляной кислотой (200 мл, 1 М) и образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат, получая 3'-бром-4'-метокси[1,1'-бифенил]-4-карбоновую кислоту в виде бесцветного кристаллического твердого вещества.

г) 2,2-Диметилпропиловый эфир 3^,-бром-4^,-метокси[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты Смесь, содержащую 3'-бром-4'-метокси[1,1^,-бифенил]-4-карбоновую кислоту (19,2 г, 62,5 ммоля) и диметилформамид (0,1 мл) в толуоле (200 мл), обрабатывают при перемешивании при 20^oС оксалилхлоридом (11,0 мл, 126 ммолей). Затем смесь выдерживают при 50^oС в течение 1 ч, после чего упаривают досуха при пониженном давлении. Образовавшийся неочищенный хлорангидрид растворяют в безводном тетрагидрофуране (250 мл) и добавляют по каплям к перемешиваемому раствору трет-бутилата лития в тетрагидрофуране (полученному путем медленного добавления 32,5 мл н-бутиллития к раствору, содержащему 23,5 мл безводного трет-бутанола в 200 мл безводного тетрагидрофурана при 20^oС). Смесь перемешивают в течение еще 2 ч, затем обрабатывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (400 мл) и экстрагируют этил-трет-бутиловым эфиром (2х300 мл). Объединенные экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают с помощью хроматографии (силикагель, 20%-ный этилацетат в циклогексане) и перекристаллизовывают из этил-трет-бутилового эфира-гексана, получая 2,2-диметилпропиловый эфир 3'-бром-4'-метокси[1,1'-бифенил] -4-карбоновой кислоты в виде бесцветного кристаллического твердого вещества.

д) 4-(3-Бром-4-метоксифенил)бензамид По методике, описанной в примере 1б, но с использованием 4-(4-метоксифенил)бензамида вместо 4-(4-метоксифенил)пиридина получают 4-(3-бром-4-метоксифенил)бензамид в виде кристаллического твердого вещества бежевого цвета, t_пл 246-250^oС.

е) 4'-Метокси-3'-(бензофуразан-5-ил)[1,1^,-бифенил]-4-карбоксамид По методике, описанной в примере 5б, но с использованием 4-(3-бром-4-метоксифенил)бензамида вместо 4-(3-бром-4-метоксифенил)пиридина получают неочищенный продукт, который очищают с помощью хроматографии (силикагель, этилацетат) и перекристаллизовывают из этанола-этилацетата, получая указанное в заголовке соединение в виде кристаллического твердого вещества бежевого цвета, t_пл 235-255^oС.

Пример 13: Этиловый эфир 4'-метокси-3'-(3-нитрофенил)[1,1^,-бифенил]-4-карбоновой кислоты Смесь, содержащую этиловый эфир 3'-бром-4'-метокси[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты (26,6 г, 79,3 ммоля), 3-нитрофенилбороновую кислоту (21,2 г, 127 ммолей), три-орто-толилфосфин (2,51 г, 8,26 ммоля), ацетат палладия(II) (0,91 г, 4,05 ммоля), карбонат калия (21,9 г, 159 ммолей) и воду (100 мл) в диметилформамиде (400 мл), выдерживают при перемешивании при 60^oС в течение 2 ч. Затем смесь обрабатывают водой (1000 мл) и экстрагируют этилацетатом (3х200 мл). Объединенные экстракты сушат (Na₂SO₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают с помощью хроматографии (силикагель, 10%-ный этилацетат в циклогексане), получая этиловый эфир 4'-метокси-3'-(3-нитрофенил)[1,1^,-бифенил] -4-карбоновой кислоты в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, t_пл 106-108^oС.

Следующие соединения получают аналогичным образом, используя соответствующие эфиры бромбензойной кислоты и арилбороновые кислоты.

Пример 14: Этиловый эфир 4'-мeтoкcи-3'-(3-нитpoфeнил) [1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты, t_пл 87-89^oС.

Пример 15: Этиловый эфир 4'-метокси-3-метил-3'-(3-нитрофенил)[1,1^,-бифенил]-4-карбоновой кислоты, t_пл 88-90^oС.

Пример 16: Этиловый эфир 3'-(5-бензофуразанил)-4'-метокси[1,1^,-бифенил] -4-карбоновой кислоты, t_пл 166-168^oС.

Пример 17: 2,2-Диметилпропиловый эфир 3'-(5-бeнзoфvpaзaнил)-4'-метокси[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты, t_пл 131-136^oC.

Пример 18: 3'-(5-бeнзoфvpaзaнил)-4'-мeтoкcи[1,1'-бифeнил]-4-карбоновая кислота Смесь, содержащую этиловый эфир 4'-метокси-3'-(3-нитрофенил)[1,1^,-бифенил] -4-карбоновой кислоты (1,88 г, 5 ммолей) и водный раствор гидроксида натрия (20 мл, 2 М) в этаноле (30 мл), выдерживают при перемешивании при 90^oС в течение 3 ч. Затем охлажденную смесь подкисляют соляной кислотой (100 мл, 1 М) и образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат, получая 3'-(5-бензофуразанил)-4'-метокси[1,1^,-бифенил] -4-карбоновую кислоту в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, t_пл 270-274^oС.

Следующие соединения получают аналогичным образом, используя соответствующие сложные эфиры.

Пример 19: 4'-метокси-3'-(3-нитрофенил)[1,1^,-бифенил]-3-карбоновая кислота, t_пл 223-228^oС.

Пример 20: 4^,-метокси-3-метил-3'-(3-нитрофенил)[1,1^,-бифенил]-4-карбоновая кислота, t_пл 278-281^oС.

Пример 21: 3'-(5-бeнзoфуpaзaнил)-4'-мeтoкcи[1,1^,-бифeнил]-4-каобоновая кислота, t_пл > 300^oC.

Пример 22: 4'-метокси-3'-(3-хлорфенил)[1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота, t_пл 250-252^oС.

Пример 23: 4'-метокси-3'-(3-цианфенил)[1,1^,-бифенил]-4-карбоновая кислота, t_пл 280-285^oС.

Пример 24: 4'-мeтoкcи-3'-(3-нитpoфeнил)[1,1'-бифeнил]-4-кapбoкcaмид Раствор триметилалюминия в толуоле (10 мл, 2 М) добавляют в течение 30 мин к перемешиваемой суспензии хлорида аммония (1,07 г, 20 ммолей) в толуоле (20 мл) при 5^oС в атмосфере аргона. Смесь перемешивают при 20^oС в течение 2 ч, обрабатывают раствором этилового эфира 4'-метокси-3'-(3-нитрофенил)[1,1'-бифенил] -4-карбоновой кислоты (1,65 г, 4,3 ммоля) в толуоле (40 мл) и перемешивают при 60^oС в течение 18 ч. Охлажденную смесь промывают соляной кислотой (50 мл, 5 М), а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушат (Na₂SО₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают кристаллизацией из этилацетата-этил-трет-бутилового эфира, получая 4'-метокси-3'-(3-нитрофенил)[1,1^,-бифенил] -4-карбоксамид в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, t_пл 201-205^oС.

Следующие соединения получают аналогичным образом, используя соответствующие сложные эфиры.

Пример 25: 4'-метокси-3'-(3-нитрофенил)[1,1'-бифенил]-3-карбоксамид, t_пл 118-120^oС.

Пример 26: 4^,-мeтoкcи-3-мeтил-3'-(3-нитpoфeнил)[1,1'-бифенил] -4-карбоксамид, t_пл 179-184^oС.

Пример 27: N-метил-4'-метокси-3'-(3-нитрофенил)[1,1'-бифенил] -4-карбоксамид По методике, описанной в примере 24, но с использованием гидрохлорида метиламина вместо хлорида аммония получают неочищенный продукт, который очищают с помощью хроматографии (силикагель, 50%-ный этилацетат в циклогексане), и после перекристаллизации из тетрагидрофурна-циклогексана получают N-метил-4'-метокси-3'-(3-нитрофенил)[1,1^,-бифенил]-4-карбоксамид в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, t_пл 171-172^oС.

Репрезентативное имидазопиридиновое соединение получают следующим образом.

Пример 28: 6-[4-метокси-3-(5-бензофуразанил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин а) 5-(2-Гидроксифенил)бензофуразан Смесь, содержащую 5-бромбензофуразан (11,94 г, 60 ммолей), 2-гидроксифенилбороновую кислоту (9,10 г, 66 ммолей), три-орто-толилфосфин (1,82 г, 6 ммолей), ацетат палладия(II) (0,672 г, 3 ммоля), карбонат калия (12,4 г, 90 ммолей) и воду (90 мл) в диметилформамиде (180 мл), выдерживают с перемешиванием при 80^oС в атмосфере аргона в течение 30 мин. Затем смесь обрабатывают водой (300 мл) и экстрагируют этилацетатом (3х100 мл). Объединенные экстракты промывают (насыщенным раствором NaCl), сушат (Na₂SО₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают с помощью хроматографии (силикагель, 20%-100%-ный этилацетат в циклогексане), и перекристаллизовывают из этилацетата-гексана, получая 5-(2-гидроксифенил)бензофуразан в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, t_пл 166-169^oС.

б) 5-(3-Бром-6-гидроксифенил)бензофуразан Смесь, содержащую 5-(2-гидроксифенил)бензофуразан (11,2 г, 52,8 ммоля) и трибромид тетрабутиламмония (25,5 г, 52,8 ммоля) в дихлорметане (530 мл), выдерживают с перемешиванием при 18^oС в течение 18 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая остаток, который обрабатывают водой (300 мл) и экстрагируют этилацетатом (3х100 мл). Объединенные экстракты промывают (насыщенным раствором NaCI), сушат (Na₂SО₄), фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищают с помощью перекристаллизации из этилацетата-гексана, получая 5-(3-бром-6-гидроксифенил)бензофуразан в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, t_пл 1