Способ получение аминоэпоксида путем непрерывного процесса синтеза in situ

Способ получение аминоэпоксида путем непрерывного процесса синтеза in situ

Реферат

 

Данное изобретение относится к способу получения аминоэпоксидов, в частности хиральных аминоэпоксидов, и может быть использовано в химической и фармацевтической промышленности. Согласно изобретению защищенный аминоальдегид взаимодействует с галоидметилметаллоорганическим реагентом в подходящем растворителе при температуре выше -80^oС. При этом указанный галоидметилметаллоорганический реагент образуется в результате взаимодействия металлоорганического реагента с дигалоидметаном. Предлагаемый способ включает следующие стадии: поступление указанного защищенного аминоальдегида в первую зону смешения, а также поступление указанного дигалоидметана в эту зону для контактирования с защищенным аминоальдегидом с получением в этой зоне первой смеси; поступление указанного металлоорганического реагента во вторую зону смешения, в которой поддерживают температуру ниже 0^oС, и также поступление во вторую зону смешения указанной первой смеси для контактирования в этой зоне указанного дигалоидметана указанной первой смеси с указанным металлоорганическим реагентом для образования реакционной смеси, содержащей указанный галоидметилметаллоорганический реагент; поступление образовавшейся реакционной смеси затем в третью зону смешения, из которой вытекают продукты взаимодействия указанного защищенного аминоальдегида и указанного галоидметилметаллоорганического реагента. Технический результат - усовершенствование способа получения аминоэпоксидов, которые являются полезными благодаря амину с раскрытым эпоксидным кольцом в качестве промежуточного продукта при получении фармацевтических препаратов, например ингибиторов ВИЧ-протеазы. 12 з.п.ф-лы.

Данное изобретение относится к способу получения эпоксидов, в частности хиральных эпоксидов, из альдегидов с помощью галоидметилметаллоорганического реагента, который непрерывно синтезируется in situ при низких температурах, и может быть использовано в химической и фармацевтической промышленности.

Синтез многих фармацевтических продуктов, которые содержат изостеру гидроксиэтиламина, таких как аспартилпротеазные ингибиторы ВИЧ-протеазы, включает раскрытие аминной связи в промежуточном эпоксиде. Такие фармацевтические продукты содержат хиральные центры, которые могут быть внедрены в синтез лекарств путем использования промежуточного хирального эпоксида. Получение таких эпоксидов, включая хиральные эпоксиды, может потребовать многостадийного синтеза, начинающегося с L-аминокислоты, такой как L-фенилаланин или аминокислотное производное, такое как спирт, представляющий собой фенилаланинол. Исторически такие эпоксиды были получены способами, которые включают восстановление промежуточного хлорметилкетона. Это может вести к понижению общих выходов. Хлорметилкетон часто получают с помощью способа, который требует использования высокотоксичного и взрывоопасного диазометана. Из-за природы диазометана его использование в общем непригодно для получения в больших объемах (многокилограммовых) либо промежуточных, либо конечных продуктов. Более того, может быть понижен общий выход для диастереоселективного превращения хлоркетонов, главным образом тех из них, которые используются в получении ингибиторов ВИЧ-протеазы.

Усовершенствованный способ получения такого промежуточного эпоксида раскрыт в WO 93/23388 и WO 95/14653. Способ включает реакцию при низкой температуре галоидметиллитиевого реагента с промежуточным альдегидом. Этот способ особенно подходит для получения промежуточного хирального эпоксида, но требует охлаждения больших реакторов, содержащих большие количества растворителя и реагентов. Менее подходящий и менее эффективный способ получения галоидметиллитиевого реагента из металлического лития для реакции с соединением альфа-аминальдегида описан в WO 9617821. Настоящее изобретение касается улучшения этого галоидметилметаллоорганического реагента, который добавляют к альдегиду при карбонильном способе получения эпоксидов. В частности, изобретение относится к диастереоселективному получению хиральных эпоксидов с применением непрерывного процесса, в котором реагент или реагенты могут быть добавлены с использованием или без использования системы загрузки более или менее одновременно (более или менее непрерывно) независимым образом.

Roberts и др. Science, 248, 358 (1990), Krohn и др. J. Med. Chem. 344, 3340 (1991) и Getman, и др., J. Med. Chem. 346, 288 (1993) ранее сообщали о синтезе ингибиторов ВИЧ-протеазы, содержащих гидроксиэтиламин, гидроксиэтилмочевину или изостер гидроксиэтилсульфонамида, который включает раскрытие эпоксидного цикла, получаемого в многостадийном синтезе, начинающемся с аминокислоты. Эти способы также содержат стадии, которые включают в качестве реагента диазометан в синтезе хлорметилкетонов и восстановление промежуточных аминохлорметилкетонов до аминогалоидспирта перед получением эпоксида. Общие выходы в этих синтезах являются низкими. Дополнительно, как отмечено выше, использование токсичного или взрывоопасного диазометана не позволяет применять такие способы для коммерческого или пилотного производства лекарств. Таким образом, несмотря на ранее существующую в данной области возможность синтезировать ингибиторы ВИЧ-протеазы, нужны экологически приемлемые и коммерчески пригодные способы.

Tinker и др. (патент США 4268688) раскрывает способ каталитического асимметричного гидроформилирования для получения оптически активных альдегидов из ненасыщенных олефинов. Подобным образом, Reetz и др. (патент США 4990669) раскрывает получение оптически активных альфа-аминоальдегидов путем восстановления альфа-аминокарбоновых кислот или их эфиров с алюмогидридом лития с последующим окислением полученного защищенного бета-аминоспирта с помощью диметилсульфооксида/оксалилхлорида или трехокиси хрома/пиридина. В другом случае, защищенные альфа-аминокарбоновые кислоты или их эфиры могут быть восстановлены с помощью гидрида диизобутилалюминия до образования защищенных аминоальдегидов.

Reetz и др. (Tet. Lett. , 30, 5425 (1989)) раскрывают использование сульфония и арсония и их реакций с защищенными альфа-аминоальдегидами до образования аминоалкильных эпоксидов. Недостатком этого способа является использование высокотоксичных соединений арсония или использование комбинации гидрида натрия и диметилсульфоксида, который исключительно опасен в больших масштабах. Matteson и др. (Syn. Lett., 1991, 631) сообщили о добавлении хлорметиллития или бромметиллития к хиральным или рацемическим альдегидам.

Резюме статьи "Development of large-scale process for an HIV Protease inhibitor" C. Lui и др., Org. Proc. Res. and Dev., Vol. 1, 1, January 1997, опубликованное в сети Интернет 15 декабря 1996 г., описывает непрерывный процесс взаимодействия хирального аминоальдегида и хлорметиллития и извлечение эпоксида при нагревании смеси.

Данное изобретение относится к способу получения эпоксидов, в частности хиральных эпоксидов, из альдегидов с помощью галоидметиллитиевого реагента, который непрерывно синтезируется in situ при низких температурах. Непрерывность в процессе синтеза in situ является более гибкой, управляемой, эффективной и приемлемой в стоимостном отношении, чем соответствующий периодический или постадийный процесс синтеза, используемый в данной области.

В частности, в соответствии с предпочтительной реализацией данного изобретения альдегид, как описано более детально ниже, протекает в и через зону смешения, в которой альдегид поддерживается при температуре в диапазоне примерно от -80^oС до 0^oС, предпочтительно в диапазоне примерно от -60^oС до -10^oС и более предпочтительно в диапазоне примерно от -40^oС до -15^oС; пока альдегид протекает через зону смешения, дигалоидометановый реагент и металлоорганический (литий) реагент добавляют таким образом, что непрерывно образуется in situ галоидметиллитиевый реагент, и хиральный эпоксид затем извлекают на выходе зоны смешения.

Это изобретение относится к способу получения ингибиторов ВИЧ-протеазы, который позволяет получить коммерческие количества промежуточных продуктов формулы где R¹ выбран из алкила, арила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арилалкила и арилтиоалкила, которые необязательно замещены группой, выбранной из алкила, галогена, NO₂, OR⁹ или SR⁹, где R⁹ представляет собой галоген или алкил; и R³ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероаралкил, аминоалкил и моно- и дизамещенные аминоалкильные радикалы, где указанные заместители выбраны из алкила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероарила, гетероаралкила, гетероциклоалкила и гетероциклоалкилалкильных радикалов, или в случае дизамещенного аминоалкильного радикала, указанные заместители, наряду с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильный или гетероарильный радикал. Предпочтительно R³ представляет собой радикалы, определенные выше, которые не содержат альфа-ответвления, например, как в изопропиловом радикале или t-бутиловом радикале. Предпочтительными являются радикалы, которые содержат -СН₂-звено между азотом и оставшейся частью радикала. Такие предпочтительные группы включают, но не ограничиваются ими, бензил, изобутил, н-бутил, изоамил, циклогексилметил и тому подобное.

P¹ и Р² независимо выбраны из аминозащитных групп, включающих но не ограничивающих известные, арилалкил, замещенный арилалкил, циклоалкенилалкил и замещенный циклоалкенилалкил, аллил, замещенный аллил, ацил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил и силил. Примеры арилалкила включают, но не ограничиваются, бензил, орто-метилбензил, 2,6-дихлорбензил, тритил и бензгидрил, которые могут быть необязательно замещены галогеном, C₁-C₈ алкилом, алкокси, гидрокси, нитро, алкиленом, амином, алкиламином, ациламином и ацилом или их солями, такими как фосфониевые и аммониевые соли. Примеры ариловых групп включают фенил, нафталенил, инданил, антраценил, дуренил, 9-(9-фенилфлуоренил) и фенантренил, циклоалкенилалкил или замещенные циклоалкиленилалкильные радикалы, содержащие C₆-С₁₀ циклоалкилы. Пригодные ацильные группы включают карбобензокси, t-бутоксикарбонил, изо-бутоксикарбонил, бензоил, замещенный бензоил, такой как 2-метилбензоил, 2,6-диметилбензоил, 2,4,6-триметилбензоил и 2,4,6-триизопропилбензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоилбутирил, ацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталоил и тому подобное.

Дополнительно, Р¹ и/или Р² защитные группы могут образовывать гетероциклическое кольцо с азотом, с которым они соединены, например 1,2-бис(метилен)бензол, фталимидил, сукцинимидил, малеимидил и тому подобное и где эти гетероциклические группы могут в дальнейшем включать присоединившиеся арильные или циклоалкильные кольца. Дополнительно, гетероциклические группы могут быть моно-, ди- или тризамещенными, например нитрофталимидил. Термин силил указывает на атом кремния, необязательно замещенный одной или более алкильной, арильной и аралкильной группами.

Пригодные карбаматзащитные группы включают, но не ограничиваются, метил и этил карбамат; 9-фторенилметил карбамат; 9-(2-сульфо)фторенилметил карбамат; 9-(2,7-дибромо)фторенилметил карбамат; 2,7-ди-t-бутил-[9-(10,10-диоксо-10,10,10-тетрагидротиоксантил)метил карбамат, 4-метоксифенацил карбамат; 2,2,2-трихлорэтил карбамат; 2-триметилсилилэтил карбамат; 2-фенилэтил карбамат; 1-(1-адамантил)-1-метилэтил карбамат; 1,f-диметил-2-галоидэтил карбамат; 1,1-диметил-2,2-дибромэтил карбамат; 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтил карбамат; 1-метил-1-(4-бифенилил)-этил карбамат; 1-(3,5-ди-t-бутилфенил)-1-метилэтил карбамат; 2-(2'- и 4'-пиридил)этил карбамат; 2-(N,N-дициклогексилкарбоксамидо)этил карбамат; t-бутил карбамат; 1-адамантил карбамат; винил карбамат; аллил карбамат; 1-изопопилаллил карбамат; циннамил карбамат; 4-нитроциннамил карбамат; 8-хинолил карбамат; N-гидроксипиперидинил карбамат; алкилдитио карбамат; бензил карбамат; п-метоксибензил карбамат; п-нитробензил карбамат; п-бромбензил карбамат; п-хлорбензил карбамат; 2,4-дихлорбензил карбамат; 4-метилсульфинилбензил карбамат; 9-антрилметил карбамат; дифенилметил карбамат; 2-метилтиоэтил карбамат; 2-метилсульфонилэтил карбамат; 2-(п-толуолсульфонил)этил карбамат; [2-(1,3-дитианил)метил карбамат; 4-метилтиофенил-2,4-диметилтиофенилкарбамат, 2-фосфонийэтил карбамат; 2-трифенилфосфонийизопропил карбамат; 1,1-диметил-2-цианоэтил карбамат; м-хлор-п-ацилоксибензил карбамат; п-(дигидроксиборил)бензил карбамат; 5-бензиозоксазолинметил карбамат; 2-(трифторметил)-6-хромонилметил карбамат; м-нитрофенил карбамат; 3,5-диметоксибензил карбамат; о-нитробензил карбамат; 3,4-диметокси-6-нитробензил карбамат; фенил(о-нитрофенил)метил карбамат; производное фенотиазинил-(10)-карбонила; производное N'-п-толуолсульфониламинокарбонила; N'-фениламинотиокабонил производное t-амил карбамата; S-бензилтиокарбамат; п-цианобензил карбамат; циклобутил карбамат; циклогексил карбамат; циклопентил карбамат; циклопропилметил карбамат; п-децилоксибензил карбамат; диизопропилметил карбамат; 2,2-диметоксикарбонилвинил карбамат; о-(N, N-диметилкарбоксамидо)бензил карбамат; 1,1-диметил-3-(N,N-диметилкарбоксамидо)пропил карбамат; 1,1-диметилпропинил карбамат; ди(2-пиридил)метил карбамат; 2-фуранилметил карбамат; 2-йодоэтил карбамат; изоборнил карбамат; изобутил карбамат; изоникотинил карбамат; п-(п'-метоксифенилазо)бензил карбамат; 1-метилциклобутил карбамат; 1-метилциклогексил кабамат; 1-метил-1-циклопропилметил карбамат; 1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)этил карбамат; 1-метил-1-(п-фенилазофенил)этил карбамат; и 1-метил-1-фенилэтил карбамат. Т. Greene и Р. Wuts ("Protective Groups In Organic Synthesis", 2^nd Ed., John Wiley & Sons, Inc. (1991)) описывают получение и расщепление таких защитных карбаматных групп.

Пригодные защитные силильные группы включают, но не ограничиваются, триметилсилил, триэтилсислил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, диметилфенилсилил, 1,2-бис(диметилсилил)бензол, 1,2-бис(диметилсилил)этан и дифенилметилсилил. Силилирование функциональных аминов для получения моно- или бис-дисилиламина могут обеспечивать производные аминоспирта, аминокислоты, эфира аминокислоты и амид аминокислоты. В случае аминокислот, эфиров аминокислот и амидов аминокислот восстановление функционального карбонила дает требуемый моно- или бис-силиламиноспирт. Силилирование аминоспирта может вести к образованию N,N,O-трисилилпроизводного. Удаление функционального силила из функционального эфира силила легко осуществляется путем обработки, например, гидроксидом металла или фтористым аммонием как в случае отдельного дискретного шага реакции, так и в процессе in situ в ходе получения аминоальдегидного реагента. Пригодными силилирующими агентами являются, например, триметилсилилхлорид, трет-бутил-диметилсилилхлорид, фенилдиметисилилхлорид, дифенилметилсилилхлорид или продукты их смеси с имидазолом или с диметилформамидом (ДМФ). Способы силилирования аминов и удаления защитных силил групп хорошо известны квалифицированным специалистам в данной области. Способы получения этих производных амина из соответствующих аминокислот, амидов аминокислот или эфиров аминокислот хорошо известны квалифицированным специалистам в области органической химии, включая химию аминокислот/эфиров аминокислот или аминоспиртов.

Предпочтительно Р¹ выбирают из аралкила, замещенного аралкила, алкилкарбонила, аралкилкарбонила, арилкарбонила, алкоксикарбонила и аралкоксикарбонила, Р² выбирают из аралкила и замещенного аралкила и R¹ выбирают из аралкила и замещенного аралкила. В альтернативном случае, когда Р¹ является алкоксикарбонилом или аралкоксикарбонилом, Р² может быть водородом. Более предпочтительно, Р¹ является t-бутоксикарбонилом, фенилметоксикарбонилом или бензилом, Р² является водородом или бензилом и R¹ является бензилом.

Защищенные хиральные аминоэпоксиды формулы Защищенные хиральные амино альфа-гидроксицианиды, нитрометилен и кислоты формулы где Х является -CN, -CH₂NO₂ или -СООН, защищенные промежуточные хиральные альфа-аминоальдегиды формулы и защищенные хиральные альфа-аминоспирты формулы где Р¹, Р² и R¹, как указано выше, также здесь описаны.

Используемый здесь термин "аминный эпоксид" в отдельности или в комбинации означает аминозамещенный алкилом эпоксид, где аминогруппа может быть первичной (замещенная одной дополнительной группой) или вторичной (замещенная двумя дополнительными группами) аминогруппой, содержащей заместители, выбранные из водорода и радикалов алкила, арила, аралкила, алкенила, алкоксикарбонила, аралкоксикарбонила, циклоалкенила, силила, циклоалкилалкенила и тому подобное, и эпоксид может быть в альфа-положении по отношению к амину. Термин "аминоальдегид" в отдельности или в комбинации означает аминозамещенный алкилальдегид, где аминогруппа может быть первичной или вторичной аминогруппой, содержащей заместители, выбранные из водорода и радикалов алкила, арила, аралкила, алкенила, аралкоксикарбонила, алкоксикарбонила, циклоалкенила, силила, циклоалкилалкенила и тому подобное, и альдегид может быть в положении альфа по отношению к амину. Термин "алкил", отдельно или в комбинации, означает прямую цепь или разветвленную цепь алкильного радикала, содержащую от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил, октил и тому подобное. Термин "алкенил", один или в комбинации, означает прямую цепь или разветвленную цепь углеводородного радикала, имеющую одну или более двойных связей и содержащую от 2 до 18 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода. Примеры пригодных радикалов алкенила включают этенил, пропенил, аллил, 1,4-бутадиенил и тому подобное. Термин "алкокси", один или в комбинации, обозначает алкилэфирный радикал, где термин алкил определен выше. Примеры пригодных радикалов алкилэфира включают метокси, этокси, н-пропокси, изпропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и тому подобное. Термин "циклоалкенил", один или в комбинации, обозначает алкильный радикал, который содержит примерно от 3 до 8 атомов углерода и является циклическим и который содержит по меньшей мере одну двойную связь в кольце неароматического характера. Термин "алкинил", один или в комбинации, обозначает прямую цепь углеводородного радикала, имеющую одну или более тройных связей и содержащую от 2 до примерно 10 атомов углерода. Примеры радикалов алкинила включают этинил, пропинил (пропаргил), бутинил и тому подобное. Термин "циклоалкенилалкил" обозначает циклоалкенильный радикал, как определено выше, который присоединен к алкильному радикалу, циклическая часть содержит от 3 до примерно 8, предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Примеры таких радикалов циклоалкенила включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, дигидрофенил и тому подобное. Термин "циклоалкил", один или в комбинации, обозначает алкильный радикал, который содержит примерно от 3 до примерно 8 атомов углерода и является циклическим. Термин "циклоалкилалкил" обозначает алкильный радикал, как определено выше, который замещен циклоалкильным радикалом, содержащим примерно от 3 до 8, предпочтительно от примерно 3 до 6 атомов углерода. Примеры таких циклоалкильных радикалов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное. Термин "арил", один или в комбинации, обозначает карбоциклическую ароматическую систему содержащую один, два или три кольца, где такие кольца могут быть совместно присоединены подвесным способом или могут быть конденсированы. Примеры "арила" включают фенильный или нафтильный радикалы, каждый из которых необязательно несет один или более заместителей, выбранных из алкила, алкокси, галогена, гидрокси, амино, нитро и тому подобное, так же как п-толил, 4-метоксифенил, 4-(трет-бутокси)фенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-гидроксифенил, 1-нафтил, 2-нафтил и тому подобное. Термин "аралкил", один или в комбинации, обозначает алкильный радикал, как определено выше, в котором один атом водорода замещен на арильный радикал, как определено выше, такой как бензил, 2-фенилэтил и тому подобное. Примеры замещенного аралкила включают 3,5-диметоксибензилбромид, 3,4-диметоксибензилбромид, 2,4-диметоксибензилбромид, 3,4,5-триметоксибензилбромид, 4-нитробензилйодид, 2,6-дихлорбензилбромид, 1,4-бис(хлорметил)бензол, 1,2-бис(бромметил)бензол, 1,3-бис(хлорметил)-бензол, 4-хлорбензилхлорид, 3-хлорбензилхлорид, 1,2-бис(хлорметил)бензол, 6-хлорпиперонилхлорид, 2-хлорбензилхлорид, 4-хлор-2-нитробензилхлорид, 2-хлор-6-фторбензилхлорид, 1,2-бис(хлорметил)-4,5-диметилбензол, 3,6-бис(хлорметил)-дурен, 9,10- бис(хлорметил)-антрацен, 2,5-бис(хлорметил)-п-ксилол, 2,5- бис(хлорметил)-1,4-диметоксибензол, 2,4-бис (хлорметил)анизол, 4,6-(дихлорметил)-м-ксилол, 2,4-бис(хлорметил)мезитилен, 4-(бромметил)-3,5-дихлорбензофенон, н-(альфа-хлор-о-толил)бензиламингидрохлорид, 3-(хлорметил)бензоилхлорид, 2-хлоро-4-хлорметилтолуол, 3,4-дихлорбензилбромид, 6-хлор-8-хлорметилбензо-1,3-диоксан, 4-(2,6-дихлорбензилсульфонил)бензилбромид, 5-(4-хлорметилфенил)-3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол, 5-(3-хлорметилфенил)-3-(4-хлорфенил)-3-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол, 4-(хлорметил)бензоилхлорид, ди(хлорметил)толуол, 4-хлор-3-нитробензилхлорид, 1-(диметилхлорсилил)-2-(п, м-хлорметилфенил)этан, 1-(диметилхлорсилил)-2-п,м-(хлорметилфенил)этан, 3-хлор-4-метоксибензилхлорид, 2,6-бис(хлорметил)-4-метилфенол, 2,6-бис(хлорметил)-п-толилацетат, 4-бромбензилбромид, п-бромбензоилбромид, альфа, альфа'-дибромо-м-ксилол, 3-бромбензил, 2-бромбензилбромид, 1,8-бис(бромметил)нафталин, о-ксилилендибромид, п-ксилилендибромид, 2,2'-бис(бромметил)-1,1'-бифенил, альфа, альфа'-дибром-2,5-диметокси-п-ксилол, бензилхлорид, бензилбромид, 4,5-бис(бромметил)фенатрен, 3-(бромметил)бензилтрифенилфосфонийбромид, 4-(бромметил)бензилтрифенилфосфонийбромид, 2-(бромметил)бензилтрифенилфосфонийбромид, 1-(2-бромэтил)-2-(бромметил)-4-нитробензол, 2-бром-5-фторбензилбромид, 2,6-бис(бромметил)фторбензол, о-бромметилбензоилбромид, п-бромметилбензоилбромид, 1-бром-2-(бромметил)нафталин, 2-бром-5-метоксибензилбромид, 2,4-дихлорбензилхлорид, 3,4-дихлорбензилхлорид, 2,6-дихлорбензилхлорид, 2,3-дихлорбензилхлорид, 2,5- дихлорбензилхлорид, метилдихлорсилил(хлорметилфенил)этан, метилдихлорсилил(хлорметилфенил)этан, метилдихлорсилил(хлорметилфенил)этан, 3,5-дихлорбензилхлорид, 3,5-дибром-2- гидроксибензилбромид, 3,5-дибромбензилбромид, п-(хлорметил) фенилтрихлорсилан, 1-трихлорсилил-2-(п,м -хлорметилфенил)этан, 1,2,4,5 тетракис(бромэтил)бензол. Термин "арилтиоалкил" обозначает группу арила, присоединенную к алкильной группе с помощью атома серы тиоэфира, например Ar-S-CH₂-. Термин "аралкоксикарбонил" обозначает группу аралкоксила, присоединенную к карбонилу. Карбобензокси является примером аралоксикарбонила. Термин "система гетероциклических колец" обозначает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический, бициклический или трициклический гетероцикл, который содержит один или более гетероатомов в качестве атомов кольца, выбранных из азота, кислорода, кремния и серы, который необязательно замещен у одного или более атомов углерода галогенами алкилом, алкокси, оксо и тому подобное, и/или у атома вторичного азота (то есть -NH-) - алкилом, аралкоксикарбонилом, алканоилом, фенилом или фенилалкилом или у третичного атома азота (то есть =N-) являются оксидо и который присоединяется через атом углерода. Гетероарильная часть гетероароила, гетероарилоксикарбонила, или гетероаралкоксикарбонильной группы или подобной является ароматическим моноциклическим, бициклическим, или трициклическим гетероциклом, который содержит гетероатомы и необязательно замещен, как определено выше с учетом определения арила. Примерами таких гетероциклических групп являются пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиаморфолинил, пирролил, фталимид, сукцинимид, малеимид и тому подобное. Также включенными являются гетероциклы, содержащие два атома кремния, которые одновременно прикреплены к азоту и присоединены с помощью атомов углерода. Термин "алкиламино" отдельно или в комбинации обозначает аминозамещенную алкильную группу, где аминогруппа может быть первичной или вторичной аминогруппой, содержащей заместители, выбранные из водорода, и радикалов алкила, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и тому подобное. Термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром или йод. Термин "дигалоидалкил" обозначает два атома галогена, одинаковых или различных, замещающих на том же самом атоме углерода.

Термин "окисляющий агент" включает единичный агент или смесь окисляющих реагентов. Примеры смесей окисляющих реагентов включают трехокись серы - пиридин/диметилсульфоксид, оксалилхлорид/диметилсульфоксид, ацетилхлорид/диметилсульфоксид, ацетилан-гидрид/диметилсульфоксид, трифторацетилхлорид/диметилсульфоксид, толуолсульфонилбромид/диметилсульфоксид, пентахлорид фосфора/диметилсульфоксид и изобутилхлорформиат/диметисульфоксид.

Общая схема получения аминэпоксидов, используемых в качестве промежуточных продуктов в синтезе ингибиторов ВИЧ-протеазы показана, на схеме I, приведенной в конце описания.

Экономные и безопасные крупномасштабные способы получения ингибиторов протеазы данного изобретения могут альтернативно использовать аминокислоты или аминоспирты в форме N,N-защищенного альфа-аминоспирта формулы где P¹, P² и R¹ описаны выше.

Получены ли соединения формулы II из аминокислот или аминоспиртов, такие соединения имеют амин, защищенный группами P¹ и P², как определено ранее. Атом азота может быть алкилирован таким образом, как добавление пригодного алкилирующего агента в подходящий растворитель в присутствии основания.

Дополнительные основания, используемые в алкилировании, включают гидроокись натрия, бикарбонат натрия, гидроокись калия, гидроокись лития, карбонат калия, карбонат натрия, гидроокись цезия, гидроокись магния, гидроокись кальция или окись кальция, или третичные аминные основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилпиперидин, пиридин, диметиламинопиридин и азабициклононан. Реакции могут быть гомогенными или гетерогенными. Удобными растворителями являются вода и протонные растворители или растворители смешивающиеся с водой, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт, тетрагидрофуран (ТГФ) и тому подобное, с добавлением или без добавления воды. Биполярные апротонные растворители могут быть также использованы с добавлением или без добавления протонных растворителей, включая воду. Примеры биполярных апротонных растворителей включают ацетонитрил, диметилформамид, диметилацетамид, ацетамид, тетраметилмочевину и ее циклический аналог, диметилсульфоксид, N-метилпирролидон, сульфолан, нитрометан и тому подобное. Температура реакции может лежать в диапазоне примерно от -20^oС до 100^oС с предпочтительной температурой около 25-85^oС. Реакцию можно проводить в инертной атмосфере азота или аргона, или нормального или сухого воздуха, при атмосферном давлении или в герметичном реакционном сосуде при избыточном давлении. Наиболее предпочтительными алкилирующими агентами являются бензилбромид или бензилхлорид или монозамещенные галоиды аралкила или полизамещенные аралкилгалоиды, такие как 2,6-дихлорбензилхлорид. Эфиры серной кислоты или сульфокислоты могут быть также пригодны в качестве реагентов для получения соответствующих аналогов бензила, и они могут быть получены из соответствующего бензилового спирта или образованы in situ с помощью способов, которые хорошо известны квалифицированным специалистам в данной области. Тритильные, бензгидрильные, замещенные тритильные и замещенные бензгидрильные группы, независимо, также являются эффективными защитными [Р¹, Р²] для аминогрупп, такие как аллил и замещенные группы аллила. Их галоидные производные могут также быть получены из соответствующих спиртов с помощью способов, хорошо известных квалифицированным специалистам в данной области, таких как обработка с помощью тионилхлорида или бромида или с фосфорным три- или пентахлоридом, бромидом или йодидом или соответствующим тригалоидфосфорилом. Примеры групп, которыми могут быть замещено арильное кольцо, включают алкил, алкокси, гидрокси, нитро, гало и алкилен, амино, моно- и диалкиламино и ациламино, ацил и водорастворимые группы, такие как соли фосфония и аммония. Арильное кольцо может происходить, например, из бензола, нафталина, индана, антрацена, 9-(9-фенилфлуоренила), дурена, фенантрена и тому подобное. Дополнительно, 1,2-бис (замещенный алкилен) арилгалид или эфиры сульфокислоты могут быть использованы для получения содержащих азот арила или неароматического гетероциклического производного [с Р¹ и Р²] или бис-гетероциклов. Циклоалкиленалкил или замещенные радикалы циклоалкилена, содержащие 6-10 атомов углерода и радикалы алкилена, составляют дополнительный приемлемый класс заместителей азота, полученных как изложено выше, включающих, например, циклогексилолметилен.

Соединения формулы II могут быть также получены при восстановительном алкилировании, например, соединений и промежуточных веществ, образованных при добавлении альдегида с амином и восстанавливающего агента, восстановления Шиффова основания, карбиноламина или эмина или восстановления производной ацилированного амина. Восстанавливающие агенты включают металлы [платину, палладий, гидроокись палладия, палладий на углероде, окись платины, родий и тому подобное] в присутствии газообразного водорода или молекул, переносящих водород, таких как циклогексан или циклогександиен или гидридных агентов, таких как алюмогидрид лития, борогидрид натрия, борогидрид лития, цианоборогидрид натрия, гидрид диизобутилалюминия или три-трет-бутоксиалюмогидрид лития.

Добавки, такие как бромид натрия или калия, йодид натрия или калия могут катализировать или увеличивать скорость алкилирования амина, особенно когда бензилхлорид используется как азоталкилирующий агент.

Катализ фазового переноса, где амин защищен и азоталкилирующий агент реагирует с основанием в смеси растворителя в присутствии реагента фазового переноса, катализатора или промотора, является другим способом алкилирования аминного азота. Смесь может состоять из, например, толуола, бензола, этилендихлорида, циклогексана, метиленхлорида и тому подобное с водой или водным раствором органического смешивающегося с водой растворителя, такого как тетрагидрофуран (ТГФ). Примеры катализаторов или реагентов фазового переноса включают хлорид или йодид или бромид тетрабутиламмония, гидроокись тетрабутиламмониия, три-бутилоктиламмонийхлорид, гидроокись додецилтригексиламмония, хлорид метилтригексиламмония и тому подобное.

Предпочтительный способ получения замещенных аминов включает добавление около 3 молей органического галоида в водном растворе к аминокислоте или около 2 молей к аминоспирту. В более предпочтительном способе получения защищенного аминоспирта используется около 2 молей бензилгалоида в щелочном водном растворе. В одинаково более предпочтильном способе алкилирование производится при температуре от 50^oС до 80^oС с карбонатом калия в воде, этаноле/воде или денатурированном этаноле/воде. В более предпочтительном способе получения защищенного эфира аминокислоты около 3 молей бензилгалоида добавляют к раствору, содержащему аминокислоту.

Защищенный эфир аминокислоты дополнительно восстанавливают до защищенного аминоспирта в органическом растворителе. Предпочтительный восстанавливающий агент включает алюмогидрид лития, борогидрид лития, борогидрид натрия, боран, тритрет-бутоксиалюмогидрид лития, комплекс боран- ТГФ. Наиболее предпочтительным восстанавливающим агентом является диизобутилалюмогидрид (ДИБАЛ -Н) в толуоле. Эти условия восстановления являются альтернативными восстановлению алюмогидридом лития.

Возможна очистка с помощью хроматографии. В предпочтительном способе очистки альфа-аминоспирт может быть очищен путем гашения реакции кислотой, такой как соляная кислота, и полученная соль может быть отфильтрована как твердое вещество и аминоспирт может быть выделен также путем кислотно-щелочной экстракции.

Защищенный аминоспирт окисляют до образования хирального аминоальдегида формулы Приемлемые окисляющие реагенты включают, например, комплекс трехокиси серы - пиридина и ДМСО, оксалилхлорида и ДМСО, ацетилхлорида или ангидрида и ДМСО, трифторацетилхлорида или ангидрида и ДМСО, метансульфонилхлорида и ДМСО или тетрагидротиафен-S-оксида, толуолсульфонилбромида и ДМСО, ангидрида трифторметансульфонила (triflic ангидрид) и ДМСО, пентахлорида фосфора и ДМСО, диметилфосфорилхлорида и ДМСО и изобутилхлорформиата и ДМСО. Условия окисления описаны Reetz и др. [Angew Chem., 99, р. 1186 (1987)], Angew Chem. Int. Ed. Engl. , 26, p. 1141, 1987), применявшими оксалилхлорид и ДМСО при температуре -78^oС.

Предпочтительный способ окисления, описанный в этом изобретении, использует комплекс трехокись серы - пиридин, триэтиламин и ДМСО при комнатной температуре. Эта система дает отличные выходы желаемого хирального защищенного аминоальдегида, годного к употреблению, не нуждающегося в очистке, то есть нет необходимости чистить килограммы промежуточных веществ с помощью хроматографии и крупномасштабные операции становятся менее опасными. Протекание реакции при комнатной температуре также уменьшает потребность в использовании низкотемпературного реактора, который делает процесс более удобным для коммерческого производства. Реакция может быть проведена в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон, или в нормальном или сухом воздухе, при атмосферном давлении или в герметичном реакционном сосуде при избыточном давлении. Предпочтительной является атмосфера азота. Альтернативные основания амина включают, например, три-бутиламин, триизопропиламин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, азабициклононан, диизопропилэтиламин, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин, N,N-диметиламинопиридин или смеси этих оснований. Триэтиламин является предпочтительным основанием.

Альтернативы чистому ДМСО как растворителю включают смеси ДМСО с непротонными или галогенированными растворителями, такими как тетрагидрофуран, этилацетат, толуол, ксилол, дихлорметан, этилендихлорид и тому подобное. Биполярные апротонные сорастворители включают ацетонитрил, диметилформамид, диметилацетамид, ацетамид, тетраметилмочевину и ее циклический аналог, N-метилпирролидон, сульфолан и тому подобное. Предпочтительнее, чем N,N-дибензилфенилаланинол как предшественник альдегида, описанные выше производные фенилаланинола могут быть использованы для получения соотвествующего N-монозамещенного [или P¹ или P² = Н] или N,N-незамещенного альдегида.

Дополнительно, гидридное восстановление амида или эфирных производных соответствующих алкила, бензила или циклоалкенила азотзащищенного фенилфенилаланина, замещенного фенилаланина или циклоалкильного аналога производного фенилаланина может быть проведено для обеспечения получения соединения в соответствии с формулой III. Перенос гидрида является дополнительным способом синтеза альдегида в условиях, когда исключена конденсация альдегида, сравни, Oppenauer Oxidation.

Альдегиды, используемые в процессе, могут также быть получены путем восстановления защищенного фенилаланина и аналогов фенилаланина, или их амидов, или производных эфиров с помощью, например, натриевой амальгамы с НСl в этаноле, или лития, или натрия, или калия, или кальция в аммиаке. Температура реакции может находиться в интервале примерно от -20^oС до примерно 45^oС и предпочтительно примерно от 5^oС до примерно 25^oС. Два дополнительных способа получения азотзащищенного альдегида включают окисление соотве