Новые нитрометилкетоны, способ их получения и содержащие их композиции

Новые нитрометилкетоны, способ их получения и содержащие их композиции

Реферат

 

Изобретение относится к новым нитрометилкетонам формулы (I) в которой A обозначает C₆-C₁₀арил, тиенил, бензотиенил; X обозначает галоген, цианогруппу, C₁-C₇алкил, трифторметил, C₂-C₇алкокси, или трифторметоксигруппу; p выбирают из 0, 1, 2, 3, 4 или 5; Z обозначает связь, -CO-NH-, SO₂-NH-, атом серы, сульфинильную группу или C₂-C₇алкениленовый радикал; R₁, R₂, R₃ и E указаны в п.1. Также описаны способ получения этих соединений и фармацевтическая композиция для ингибирования альдозоредуктазы на их основе. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 7 с. и 10 з.п. ф-лы, 8 табл.

Изобретение относится к новым нитрометилкетонам, к их получению и их применению в качестве лекарственных средств, прежде всего при лечении и профилактике осложнений при диабете.

Диабет характеризуется высокой концентрацией глюкозы в крови. В условиях нормального метаболизма на первой стадии гликолиза эта глюкоза под действием фермента гексокиназы подвергается превращению, ведущему к расщеплению до пирувата. Когда концентрация глюкозы оказывается слишком высокой, происходит насыщение гексокиназы, и превращение глюкозы проходит по второму пути, который представляет собой полиоловый путь, включающий последовательное действие двух ферментов, т.е. альдозоредуктазы, которая превращает глюкозу в сорбит, и сорбитдегидрогеназы, которая превращает сорбит во фруктозу. В случае диабета избыток глюкозы ускоряет образование сорбита, который проявляет тенденцию к накоплению. Результатом этого являются серьезные нарушения обмена веществ, такие, как, например, повышение осмотического давления, которое может привести к перерождению ткани. Таким образом, для лечения или профилактики некоторых осложнений, вызванных диабетом, могут быть использованы ингибиторы альдозоредуктазы.

В литературе описано множество таких продуктов, как ингибиторы альдозоредуктазы, которые проявляют действие как in vitro, так и in vivo.

Они представляют собой главным образом производные гидантоинов, сукцинимидов и производных уксусной кислоты, а более поздние - производные сульфонилнитрометанов.

Настоящее изобретение относится к нитрометилкетоновым производным и к их аддитивным солям с физиологически приемлемыми основаниями, соответствующим общей формуле (I): в которой А обозначает С₆-С₁₀арил или необязательно ароматический трехдесятичленный гетероцикл, содержащий от одного до четырех одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из О, S и N, Х обозначает галоген, цианогруппу, С₁-С₇алкил, трифторметил, С₂-С₇алкокси- или трифторметоксигруппу, R₁ и R₂ могут быть одинаковыми или различными и каждый из них обозначает водород, С₁-С₇алкил, С₃-С₁₂циклоалкил, трифторметил или С₁-С₇алкоксигруппу или же R₁ и R₂ совместно образуют алкиленовую цепь типа -(СН₂)_r-, где значения r выбирают из 2, 3 и 4, р выбирают из 0, 1, 2, 3, 4 и 5, Z обозначает связь, двухвалентный радикал -CO-NH-, в котором карбонильная группа связана с R₃, двухвалентный радикал -SO₂-NH-, в котором сульфонильная группа связана с R₃, С₂-С₇алкениленовый радикал, атом серы, сульфинильную группу или сульфонильную группу, R₃ обозначает водород, галоген, три(С₁-С₇алкил)силил, С₁-С₇алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами Y, С₆-С₁₀арил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами Y, С₆-С₁₀арилоксигруппу, необязательно замещенную одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами Y, С₃-С₁₂циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами Y, необязательно ароматический трех-десятичленный гетероцикл, содержащий от одного до четырех одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из О, S и N, причем этот гетероцикл необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами Y, или R₃ обозначает инданил, 1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил, 1,3-бензодиоксолил, 2-оксопиперидинил или 2-[(4-нитрометилкарбонил-3-хлорфенил)аминокарбонил]-1-(фенил)этил, Y обозначает галоген, С₁-С₇алкил, С₁-С₇алкоксигруппу, трифторметил, карбокси, карбамоил, С₁-С₇алкилкарбамоил, ди(С₁-С₇)алкилкарбамоил, С₁-С₇алкоксикарбонил, амино-, С₁-С₇алкиламино-, ди(С₁-С₇)алкиламино-, нитро-, цианогруппу, гидроксил, трифторметоксигруппу, С₃-С₁₂-циклоалкил, сульфо-, С₁-С₇алкилтиогруппу, С₁-С₇алкилсульфинил, С₁-С₇алкилсульфонил, С₂-С₈алкилкарбонил, С₂-С₈алкилтиокарбонил, С₂-С₈алкилкарбониламиногруппу или С₆-С₁₀арил, Е обозначает двухвалентный радикал, выбранный из группы, включающей (I) радикал -CO-NR₄-, у которого карбонильная группа связана с -(CR₁R₂)_p-, a R₄ обозначает радикал -(CH₂)qR₅, где значения q выбирают из 0 и 1 и где R₅ обозначает водород, или включающей далее С₁-C₇алкил, С₆-С₁₀арил или необязательно ароматический трех- десятичленный гетероцикл, содержащий от одного до четырех одинаковых или различных гетероатомов, выбранных из О, N и S, или R₅ и R₃ совместно образуют связь, (II) радикал -SO₂-NR₄-, у которого сульфонильная группа связана с -(CR₁R₂)_p-, а значения R₄ указаны выше, (III) радикал -NR₄-, у которого значения R₄ указаны выше, (IV) радикал -CH=N-, у которого азотный атом связан с А, и (V) кислород, n обозначает 0 или 1, при условии, что -A(X)-(E)_n-(CR₁R₂)_p-Z-R₃ не обозначает галоидфенил, метилфенил, дихлорфенил, диметилфенил, 4-этокси-2-метиламинофенил, метилиндолил, диметилиндолил, 2-гидроксифенил, замещенный группой X, 2-метоксифенил, замещенный группой X, и необязательно замещенный 2-фторфенил, как указано выше, и при условии, что когда А обозначает пиридил, Х обозначает метил, значение n равно 1, а Е не обозначает радикал -NR₄-.

Эти соединения являются ингибиторами фермента альдозоредуктазы и могут быть использованы при лечении или профилактике осложнений при диабете, неврологических, периферических и автономных осложнений, почечных осложнений и глазных болезней, таких как катаракта и ретинопатия.

Физиологически приемлемые соли соединений формулы (I) включают соли, образуемые металлами (такими, как натрий, калий, кальций, магний, алюминий), основаниями, такими как гидроксид аммония и замещенные амины (например, диэтиламин, триэтиламин, пиперидин, пиперазин, морфолин), основными аминокислотами (такими, как лизин, аргинин), озаминами (такими, как меглумин) или аминоспиртами (такими, как 3-аминобутанол, 2-аминоэтанол).

Термином "арил" обозначают ароматическую моно- или бициклическую группу, включающую 6-10 углеродных атомов, такую как фенил или нафтил.

Термином "гетероцикл" обозначают моно- или бициклическое кольцо ароматического или иного характера, содержащее 3-10 кольцевых атомов углерода, 1-4 из которых заняты одинаковыми или различными гетероатомами, выбранными из кислорода, серы и азота, такое, как, например, азиридинил, оксиранил, оксазолил, фурил, тетрагидрофуранил, тиенил, имидазолил, пиридил, пиразинил, бензотиенил, бензопиранил, бензофурил, бензотиазолил, пиримидинил, пиридазинил, пиперидинил, хинолил, тетрагидрохинолил, тетразолил, фталазинил, пуринил, индолил, хроменил, хроманил, изохроманил и пирролил.

Термин "циклоалкил" служит для обозначения насыщенных углеводородных групп, содержащих 3-12 углеродных атомов, предпочтительно 3-8, таких, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил и циклододецил.

Термин "галоген" служит для обозначения атома фтора, хлора, брома или иода.

Термин "алкил" используют для обозначения линейного или разветвленного углеводородного радикала, такого как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, гептил.

Термином "алкоксигруппа" обозначают алкильную группу, связанную с кислородным атомом. Ее примерами являются метокси-, этокси-, изопропилокси-, бутокси-, гексилоксирадикалы.

Подобным же образом термином "арилоксигруппа" обозначают арильный радикал, как он определен выше, связанный с кислородным атомом, такой, как фенокси- и нафтилоксирадикал.

В контексте настоящего изобретения под термином "алкениленовый" радикал понимается, помимо прочего, двухвалентный углеводородный радикал, несущий одну или несколько этиленовых двойных связей, такой, как, например, -СН= СН-СН₂- или -СН=СН-СН=СН-.

Понятием "карбамоильный" радикал обозначают одновалентный радикал формулы -CO-NH₂. Радикалом "(С₁-С₇)алкилкарбамоил" называют карбамоиловый радикал, замещенный при атоме азота С₁-С₇алкильной группой, а под радикалом "ди(С₁-С₇)алкилкарбамоил" подразумевают карбамоильный радикал, замещенный при атоме азота двумя С₁-С₇алкильными группами.

Радикалом "(С₁-С₇)алкоксикарбонил" называют радикал R-O-CO-, у которого R обозначает С₁-С₇алкильную группу.

Радикалом "(С₁-С₇)алкиламин" называют аминогруппу, замещенную при атоме азота С₁-С₇алкильным радикалом, а под радикалом "ди(С₁-С₇)алкиламин" подразумевают аминогруппу, при атоме азота замещенную двумя (C₁-С₇)алкильными радикалами.

Терминами "алкилтиогруппа", "алкилсульфинил" и "алкилсульфонил" обозначают алкильную группу, связанную с атомом серы, который соответственно является неокисленным, моноокисленным или диокисленным, такую, как метилтиогруппа, метилсульфинил или метилсульфонил.

Некоторые соединения этого типа известны. Так, например, в DE 2415350 описаны противоаллергические соединения формулы где R₁, R₂, R₃ и R₄ могут быть одинаковыми или различными и каждый может обозначать атом водорода или галогена, алкил, алкокси-, арильную или арилалкильную группу, гетероцикл или попарно карбоцикл или гетероцикл.

В DE 2741011 описаны антигистамино-противоаллергические соединения общей формулы в которой R^o обозначает водород, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₃-С₆)циклоалкил(С₁-С₂)алкил, (С₃-С₆)алкенил или (С₃-С₆)алкинил или радикал формулы В ЕР 0574231 описаны обладающие антибиотическим действием нитрометилкетоновые производные, связанные с полизамещенными нафтиридинами и хинолинами.

В литературе описаны и другие нитрометилкетоновые производные, например, в качестве промежуточных продуктов синтеза, но в ранее опубликованных источниках отсутствуют сведения о возможности терапевтического применения этих соединений. При этом можно упомянуть, например, работы J. SETER, Israel J. Chem. (1966) 4, 7-22, BAKER D.C. и PUTT S.R., Synthesis (1978) 678-9, FIELD G. F. и ZALLY W.J., Synthesis (1979) 295-6, и HAMADA Yasumasa и др., Chem. Pharm. Bull. (1981) 29, 259-61.

Известные нитрометилкетоновые производные не соответствуют формуле (I), которой отвечают соединения по изобретению. Более того, не описано ни одно из этих соединений как обладающее каким-либо ингибирующим воздействием на альдозоредуктазу.

Предпочтительными соединениями по изобретению являются те, у которых в формуле (I): А обозначает фенил, n и р обозначают 0, Z обозначает связь, а R₃ обозначает водород, или А обозначает фенил, n обозначает 1, а Е обозначает группу -CO-NR₄-, в частности, те, у которых p обозначает 1, R₁ и R₂ обозначают водород, а Z обозначает связь, или А обозначает фенил, n обозначает 1, Е обозначает группу -SO₂-NR₄-, или А обозначает фенил, n равно 1, Е обозначает группу -CO-NR₄-, p равно 0, а Z обозначает группу -SO₂-NH-, или А обозначает ароматический гетероцикл, такой как бензотиенил или тиенил, или А обозначает нафтил, или n обозначает 1, а Е обозначает кислород.

Другая группа предпочтительных соединений включает соединения формулы в которой А обозначает фенил, нафтил, бензотиенил или тиенил, Х обозначает галоген, цианогруппу, С₁-С₇алкил, трифторметил, С₂-С₇алкокси- или трифторметоксигруппу, R₁ и R₂ каждый обозначает водород или R₁ и R₂ совместно образуют алкиленовую цепь типа -(СН₂)_r-, где значения r выбирают из 2, 3 и 4, p выбирают из 0, 1, 2 и 3, Z обозначает связь, двухвалентный радикал -CO-NH-, в котором карбонильная группа связана с R₃, или двухвалентный радикал -SO₃-NH-, в котором сульфонильная группа связана с R₃, R₃ обозначает водородный атом, С₁-С₇алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами Y, фенил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами Y, феноксигруппу, необязательно замещенную одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами Y, С₃-С₁₂циклоалкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами Y, бензотиенил, бензофурил, или R₃ обозначает 1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил или 2-оксопиперидинил, Y обозначает галоген, С₁-С₇алкокосигруппу, трифторметил, карбокси-, трифторметоксигруппу или фенил, Е обозначает двухвалентный радикал, выбранный из группы, включающей (I) радикал -CO-NR₄-, у которого карбонильная группа связана с -(CR₁R₂)_p-, a R₄ обозначает радикал -(CH₂)qR₅, где значения q выбирают из 0 и 1, a R₅ обозначает водород, а также включающей С₁-С₇алкильную или фенильную группы, (II) радикал -SO₂-NR₄-, у которого сульфонильная группа связана с -(CR₁R₂)_p-, а значения R₄ указаны выше, (III) радикал -NR₄-, у которого значения R₄ указаны выше, (IV) радикал -CH=N-, у которого атом азота связан с А, и (V) водород, n обозначает 0 или 1, при условии, что -A(X)-(E)_n-(CR₁R₂)_p-Z-R₃ не обозначает галоидфенил, метилфенил, дихлорфенил, диметилфенил, 4-этокси-2-метиламинофенил, метилиндолил, диметилиндолил, 2-гидроксифенил, замещенный группой X, 2-метоксифенил, замещенный группой X, и необязательно замещенный 2-фторфенил, как указано выше, и при условии, что когда А обозначает пиридил, Х обозначает метил, значение n равно 1, а Е не обозначает радикал -NR₄-, а также их аддитивные соли фармацевтически приемлемых оснований.

Среди предпочтительных соединений по изобретению можно упомянуть (1) нитрометил-2-трифторметоксифенилкетон; (2) нитрометил-2-цианофенилкетон; (3) нитрометил-2-этилфенилкетон; (4) нитрометил-2-трифторметилфенилкетон; (5) нитрометил-2-этоксифенилкетон; (6) нитрометил-2-изопропилоксифенилкетон; (7) нитрометил-2-метил-1-нафтилкетон; (8) нитрометил-3-хлор-2-нафтилкетон; (9) нитрометил-3-хлорбензо[b]тиен-2-илкетон; (10) нитрометил-6-метокси-5-трифторметил-1-нафтилкетон; (11) 4-метил-N-[2-нитрометилкарбонил-3-метилбензо[b] тиен-5-ил]-бензолсульфонамид; (12) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)ацетамид; (13) нитрометил-4-амино-2-хлорфенилкетон; (14) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)бензамид; (15) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)-4-хлорбензамид; (16) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)-4-метилбензамид; (17) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)-4-метоксибензамид; (18) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)-2-трифторметилбензамид; (19) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)-2,2,3,3-тетраметилциклопропанкарбоксамид; (20) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)гексанамид; (21) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)циклопентилацетамид; (22) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)-3-фенилпропанамид; (23) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)-2-фенилпропанамид; (24) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)фенилацетамид; (25) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)бензо[b]тиенил-2-карбоксамид; (26) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)бензофурил-2-карбоксамид (27) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)-4-хлорфеноксиацетамид; (28) 2-хлор-N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)фенилацетамид; (29) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)-1-(4-хлорфенил)-циклопропилкарбоксамид; (30) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)-2-трифторметилфенилацетамид; (31) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)-4-хлорбензолсульфонамид (32) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)бензолсульфонамид; (33) нитрометил-4-[N,N-ди(фенилметил)амино]-2-хлорфенилкетон; (34) N-(2-хлор-3-нитрометилкарбонилфенил)ацетамид; (35) N-(2-хлор-3-нитрометилкарбонилфенил)-2-метилфенилацетамид; (36) N-(4-хлор-3-нитрометилкарбонилфенил)ацетамид; (37) N-(4-хлор-3-нитрометилкарбонилфенил)-2-метилфенилацетамид; (38) N-(4-хлор-3-нитрометилкарбонилфенил)бензолсульфонамид; (39) 2-[(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)аминокарбонилметиламинокарбонил]бензойную кислоту; (40) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-илацетамид; (41) 1-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)-3-фенилсульфонилмочевину; (42) нитрометил-3-метил-2-тиенилкетон; (43) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)-2-метилфенилацетамид; (44) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)-2-оксопиперидин; (45) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)-1-(4-хлорфенил)-циклопентанкарбоксамид; (46) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)индан-2-илацетамид; (47) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)-4-хлорфенилацетамид; (48) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)-3-хлорфенилацетамид; (49) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)-3,4-дихлорфенилацетамид (50) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)-4-метилфенилацетамид; (51) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)-3-метилфенилацетамид; (52) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)-3,4-диметилфенилацетамид; (53) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)-4-трифторметилфенилацетамид; (54) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)-4-метоксифенилацетамид; (55) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)-4-нитрофенилацетамид; (56) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)-2-фтор-4-бромфенилацетамид; (57) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)-4-фторфенилацетамид; (58) N-(3-xлop-4-нитpoмeтилкapбoнилфeнил)-3-фeнил-2-пpoпeнaмид; (59) N-(3-метил-4-нитрометилкарбонилфенил)-2-метилфенилацетамид; (60) N-(2-бром-4-нитрометилкарбонилфенил)-2-метилфенилацетамид; (61) нитрометил-2-хлор-4-метоксифенилкетон; (62) нитрометил-2-изопропилфенилкетон; (63) N-(4-хлор-2-нитрометилкарбонилфенил)-2-метилфенилацетамид; (64) нитрометил-2-хлор-4-фенилтиофенилкетон; (65) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)-4-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфениламинокарбонил)-3-фенилбутанамид; (66) нитрометил-2-хлор-4-фенилсульфинилфенилкетон; (67) нитрометил-4-хлор-2-трифторметоксифенилкетон; (68) N-[2-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенилэтил)] -2-метил-бензолсульфонамид; (69) N-(3-бром-4-нитрометилкарбонилфенил)-2-метилфенилацетамид; (70) N-(3-хлор-4-нитрометилкарбонилфенил)-N-изопропилбензолсульфонамид.

Соединения по изобретению получают, например, в соответствии со следующими вариантами (А) и (Б) способа.

(А) Продукты формулы (I) могут быть получены из карбоновых кислот формулы (II) в результате взаимодействия ди(С₁-С₇)алкилцианофосфоната и нитрометана в присутствии основания в растворителе, который инертен в отношении компонентов реакционной смеси, предпочтительно в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид и тетрагидрофуран. Приемлемое молярное соотношение между карбоновой кислотой формулы (II) и нитрометаном варьируют в пределах от 0,6: 1 до 2:1, предпочтительно в пределах от 0,8:1 до 1,2:1. Предпочтительным используемым основанием является амин, алкиллитий, гидрид щелочного металла, карбонат щелочного металла, гидроксид щелочного металла или алкоголят щелочного металла, в особенности триэтиламин, пиридин, бутиллитий, гидрид натрия, карбонат калия, гидроксид калия или трет-бутоксид калия, при соотношении между карбоновой кислотой формулы (II) и основанием в пределах от 0,2:1 до 0,5:1, предпочтительно при соотношении 0,4:1.

Обычно реакционная температура находится в пределах от -78^oС до точки кипения растворителя (с обратным холодильником), предпочтительно в пределах от -5 до 80^oС. Обычно продолжительность реакции составляет 2-72 ч, предпочтительно 2-18 ч.

(Б) В качестве варианта продукт формулы (I) может быть получен из карбоновых кислот формулы (II) путем предварительного превращения фенилового эфира формулы (III) в соответствии со схемой реакций 1 (см. в конце описания).

а) Процесс получения фениловых эфиров (III) можно осуществлять проведением последовательных или одновременных реакций с SOCl₂ или РОСl₃ и фенолом в отсутствии или в среде растворителя, который инертен в отношении компонентов реакционной смеси. Когда используют растворитель, то им в предпочтительном варианте служит апротонный растворитель, такой как дихлорметан, бензол или толуол. На этой первой стадии предпочтительное молярное соотношение между SOCl₂ или соответственно РОСl₃ и карбоновой кислотой формулы (II) составляет от 1/1 до 50/1, более предпочтительно составляет 10/1. Равным образом предпочтительное молярное соотношение между карбоновой кислотой и фенолом составляет от 1/0,9 до 1/1,2, более предпочтительно составляет 1/1,05. Реакцию предпочтительно проводить при температуре в пределах от -78^oС до температуры кипения растворителя (с обратным холодильником), предпочтительно в пределах от 0^oС до температуры кипения растворителя. Продолжительность этой реакции равна 1-48 ч, предпочтительно 1-8 ч.

б) Далее полученные таким образом фениловые эфиры формулы (III) обрабатывают нитрометаном в присутствии основания при температуре в пределах от 20^oС до температуры кипения растворителя, предпочтительно в пределах от 20 до 40^oС. Продолжительность реакции целесообразно варьировать в пределах 2-72 ч, предпочтительно в пределах 2-48 ч. На этой стадии создаваемое молярное соотношение между соединением формулы (III) и нитрометаном обычно составляет от 1/1 до 1/5, причем в предпочтительном варианте это соотношение равно 1/3. В качестве приемлемого основания обычно используют, например, гидроксид щелочного металла, карбонат щелочного металла, гидрид щелочного металла, алкиллитий, амин или алкоголят щелочного металла. Таким образом, основание можно выбирать, например, из трет-бутоксида калия, гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната калия, гидрида натрия, бутиллития и пиридина. Предпочтительное молярное соотношение между фениловым эфиром формулы (III) и основанием обычно находится в пределах от 1/1 до 1/5, причем в более предпочтительном варианте это молярное соотношение равно 1/3.

Соединения формулы (I) могут быть получены и другими способами.

Когда в вышеприведенной формуле (I) значение n равно 1, а Е обозначает группу -CO-NR₄-, соединения по изобретению могут быть получены реакцией галоидангидрида кислоты формулы R₃-Z-(CR₁R₂)_p-CO-hal, где R₁, R₂, R₃, Z и p имеют вышеуказанные значения, a hal обозначает атом галогена, с амином формулы (IV) в которой А и Х имеют значения, указанные выше.

Этот способ осуществляют в присутствии основания, предпочтительно амина, такого как пиридин, триэтиламин и диметиламинопиридин, в растворителе, предпочтительно в апротонном растворителе, при температуре от -20^oС до точки кипения растворителя (с обратным холодильником), например, в пределах от 0 до 40^oС. Продолжительность реакции составляет 2-48 ч.

Примерами предпочтительных растворителей являются дихлорметан, тетрагидрофуран, бензол или толуол.

Когда в вышеприведенной формуле (I) значение n равно 1, а Е обозначает группу -SO₂-NR₄-, соединения по изобретению могут быть получены реакцией сульфонилгалогенида формулы R₃-Z-(CR₁R₂)_p-SO₂-hal, где R₁, R₂, R₃, Z и p имеют вышеуказанные значения, a hal обозначает атом галогена, с амином формулы (IV), которая представлена выше. В данном случае способ также осуществляют в присутствии основания в растворителе и при температуре от -20^oС до точки кипения растворителя (с обратным холодильником). Предпочтительные условия проведения процесса аналогичны указанным для взаимодействия галоидангидрида с амином приведенной выше формулы (IV).

В качестве варианта в первом случае возможны синтез бензилового эфира формулы (III) в соответствии с одной из реакционных стадий (I)-(VI), которые приведены ниже, а затем обработка бензилового эфира формулы (III) взаимодействием с нитрометаном в присутствии основания, как это представлено выше: - на стадии (I), когда n равно 1, а Е обозначает -CO-NR₄-, проводят реакцию галоидангидрида кислоты формулы R₃-Z-(CR₁R₂)_p-CO-hal, где R₁, R₂, R₃, Z и p имеют вышеуказанные значения, a hal обозначает атом галогена, с амином формулы (V) в которой А и Х имеют значения, указанные выше, - на стадии (II), когда n равно 1, а Е обозначает группу -SO₂-NR₄-, проводят реакцию сульфонилгалогенида формулы R₃-Z-(CR₁R₂)_p-SO₂-hal, где R₁, R₂, R₃, Z и p имеют вышеуказанные значения, а hal обозначает атом галогена, с амином формулы (V), который представлен выше, - на стадии (III), когда n равно 1, а Е обозначает -NR₄-, проводят реакцию соединения формулы R₃-Z-(CR₁R₂)_p-hal, где R₁, R₂, R₃, Z и p имеют вышеуказанные значения, а hal обозначает атом галогена, с амином формулы (V), который представлен выше, - на стадии (IV), когда значение n равно 1, а Е обозначает -CH=N-, проводят реакцию альдегида формулы R₃-Z-(CR₁R₂)_p-CHO, где R₁, R₂, R₃, Z и p имеют вышеуказанные значения, с амином формулы (V), который представлен выше, - на стадии (V), когда n равно 1, а Е обозначает -О-, проводят реакцию соединения формулы R₃-Z-(CR₁R₂)_p-hal, где R₁, R₂, R₃, Z и p имеют вышеуказанные значения, а hal обозначает атом галогена, со спиртом формулы (VI) в которой А и Х имеют значения, указанные выше, - на стадии (VI), когда n равно 1, а Е обозначает -CO-NR₄-, p обозначает О, а Z обозначает группу -SO₂-NH-, проводят реакцию изоцианата формулы R₃-SO₂-NH= C= O, где R₃ имеет вышеуказанные значения, с амином формулы (V), который представлен выше, - на стадии (VII), когда n равно 1, а Е обозначает -CO-NR₄-, проводят реакцию кислоты формулы R₃-Z-(CR₁R₂)_p-COOH, где R₁, R₂, R₃, Z и p имеют вышеуказанные значения, с амином формулы (V), который представлен выше.

Некоторые соединения формулы (I) могут быть получены из соединений формулы (I) осуществлением простых стадий превращения.

Так, например, соединения формулы (I), в которых n равно 1, Е обозначает группу -CO-NH-, p обозначает 1, R₁ и R₂ обозначают водород, Z обозначает связь, a R₃ обозначает 1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил, могут быть получены из соответствующих соединений (в которых А и Х имеют одинаковые значения), у которых n равно 1, Е обозначает группу -CO-NH-, p обозначает 1, R₁ и R₂ обозначают водород, Z обозначает группу -CO-NH-, a R₃ обозначает 2-карбоксифенил, реакцией с соляной кислотой.

Подобным же образом соединения, у которых n обозначает 1, Е обозначает группу -CO-NH-, -(CR₁R₁)_p- обозначает СН₃, а R₃ обозначает 2-[(4-нитро-метилкарбонил-3-хлорфенил)аминокарбонил] -1-(фенил)этил, могут быть получены реакцией с дихлоридом формулы Cl-СО-СН₂-СН(С₆Н₅)-СН₂-СО-Cl с двумя эквивалентами сложного эфира формулы NH₂-A(X)-COOC₆H₅ в присутствии основания, а затем обработкой полученного соединения нитрометаном в присутствии основания.

Соединения формулы (IV) легко могут быть синтезированы из коммерчески доступных соединений по методам, которые в данной области техники известны.

Так, например, соединения формулы (IV) могут быть получены из соответствующих аминов формулы (VII) NH₂-A(X)COOPh (VII) в соответствии со способом, включающим следующие стадии: - защиту аминогруппы защитной группой, такой как (С₁-С₇)алкилкарбонильная группа, например ацетильная, - взаимодействие защищенного таким образом амина с ди(С₁-С₇)-алкилцианофосфонатом и нитрометаном в присутствии основания, а затем - удаление группы, защищающей аминогруппу, например, воздействием гидроксидом натрия, когда защитной группой служит ацетильная группа.

Способность соединений по изобретению ингибировать фермент альдозоредуктазу и предотвращать накопление сорбита может быть подтверждена результатами представленных ниже стандартных лабораторных испытаний.

1) Исследование in vitro: ингибирование альдозоредуктазы Используемую альдозоредуктазу получают из хрусталиков самцов крысы линии Wistar в соответствии с модифицированным методом S. HAYMAN и др. (Journal of Biological Chemistry 240. стр.877, 1965). Ферментный экстракт разбавляют фосфатным буфером в присутствии никотинамидадениндинуклеотидфосфата и тестируемых продуктов в различной концентрации. L-глицеральдегидом инициируют реакцию и скорость реакции определяют по данным наблюдений за исчезновением никотинамидадениндинуклеотидфосфата с помощью спектрофотометра при 340 нм. Скорость такой реакции рассчитывают для каждой концентрации продукта, а затем путем линейной интерполяции определяют концентрацию, необходимую для 50%-ного снижения скорости реакции (ИК₅₀). Полученные в этом опыте результаты представлены в таблице 1 ниже.

2) Исследование in vivo: уменьшение количества накапливаемого сорбита У самцов крысы линии Wistar весом 200-250 г внутривенной инъекцией стрептозотоцина (при дозе 60 мг/кг) вызывают диабет. Далее по истечении 4, 30 и 50 ч после инъекции стрептозотоцина крысам перорально вводят тестируемые продукты в форме суспензии. Через восемнадцать часов после последнего перорального введения лекарственного средства животных оглушают и обезглавливают, после чего у них удаляют седалищный нерв. После экстракции в соответствии с ферментативным методом, описанным H.U. BERGMEYER (Methods of enzymatic analysis. , под ред. H.U. BERGMEYER, Academic Press, Нью-Йорк, 3, стр.1323, 1974) определяют содержание сорбита в нерве.

Процентную степень защиты с помощью каждого продукта для группы страдающих диабетом животных рассчитывают, принимая во внимание содержание сорбита в седалищном нерве животных, не страдающих диабетом.

В качестве примера в табл.1 представлены результаты, полученные для некоторых из испытываемых продуктов.

Соединения по изобретению могут быть использованы в качестве лекарственных средств как ингибиторы альдозоредуктазы, причем они особенно эффективны при лечении осложнений при диабете, таких как катаракта и ретинопатия, заболевание нервной системы, нефропатия и некоторые сосудистые заболевания. Ежедневную дозу можно варьировать в интервале 5-200 мг активного вещества.

Эти лекарственные вещества можно вводить перорально в форме таблеток, желатиновых капсул или гранул с немедленным или регулируемым высвобождением активного вещества, внутривенными инъекциями в форме раствора для инъекций, чрескожно в форме адгезивного средства для чрескожного введения, локально в форме примочки для глаз, раствора, крема или геля.

Твердое лекарственное средство для перорального введения, включающее в качестве активного вещества соединение по изобретению, готовят добавлением к этому соединению наполнителя и при необходимости связующего вещества, разрыхлителя, смазывающего вещества, красителя, корригента и изготовлением из такой смеси таблетки, таблетки с покрытием, гранулы, порошка или капсулы.

Примеры наполнителей включают лактозу, кукурузный крахмал, сахарозу, глюкозу, сорбит, кристаллическую целлюлозу и диоксид кремния, а примеры связующего вещества включают поливиниловый спирт, простой поливиниловый эфир, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, акациевую и трагакантовую камедь, желатину, шеллак, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, цитрат кальция, декстрин и пектин. Примеры смазывающих веществ включают стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, диоксид кремния и отвержденные растительные масла. Красителем может служить любой из разрешенных для применения в составе лекарственных средств. Примеры корригентов включают какао-порошок, мяту в виде травы, в виде порошка растений с пряным запахом, мяту в форме масла, борнеол и порошок корицы. На таблетку или гранулу можно, как очевидно, соответствующим образом наносить покрытие из сахара, желатина и т.п.

Средство в приемлемой для инъекций форме, содержащее в качестве активного вещества соединение по настоящему изобретению, готовят, когда это уместно, смешением этого соединения с регулятором рН, буфером, суспендирующим агентом, солюбилизатором, стабилизатором, тонизирующей добавкой и/или консервантом и переводом этой смеси в форму, пригодную для инъекций внутривенным, подкожным и внутримышечным путем, в соответствии с известным методом. При необходимости перевод в форму, пригодную для инъекций, можно осуществлять сушкой, вымораживанием по известному методу.

Примеры суспендирующих агентов включают метилцеллюлозу, полисорбат 80, гидроксиэтилцеллюлозу, гуммиарабик, порошкообразную трагакантовую камедь, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и полиоксиэтилированный сорбитанмонолаурат.

Примеры солюбилизатора включают касторовое масло, отвержденное полиоксиэтиленом, полисорбат 80, никотинамид, полиоксиэтилированный сорбитанмонолаурат и этиловые эфиры жирных кислот касторового масла.

Примеры стабилизаторов включают сульфит натрия, метасульфит натрия и диэтиловый эфир, а примерами консервантов являются метил-п-гидроксибензоат, этил-п-гидроксибензоат, сорбиновая кислота, фенол, крезол и хлоркрезол.

Ниже в качестве неограничивающих примеров приведено несколько фармацевтических композиций: - композиция в виде таблетки с немедленным высвобождением: активное вещество 100 мг, добавки: лактоза, пшеничный крахмал, поливинилпирролидон, тальк, стеарат магния; - композиция в виде таблетки с регулируемым высвобождением: активное вещество 100 мг, добавки: лактоза, поливинилпирролидон, тальк, стеарат магния, полимер (целлюлоза, акриловое, метакриловое, виниловое или глицеридное производное); - композиция желатиновой капсулы: активное вещество 100 мг, добавки: лактоза, пшеничный крахмал, тальк, стеарат магния; - композиция раствора для инъекций в ампуле: активное вещество 200 мг, добавки: маннит, вода для инъекций; - композиция крема (композиция для 100 г крема): активное вещество 2 г, добавки: полуэмульгируемый цетилстеариловый спирт, цетиларилоктаноат, нипазол, сорбиновая кислота, пропиленгликоль, карбапол; - композиция примочки для глаз: активное вещество 15 мг, добавки: хлорид натрия, бензалконийхлорид, вода для инъекций.

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем.

При указании данных ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) использованы следующие аббревиатуры: s для синглета, d для дублета, t для триплета, q для квадруплета и m для неразрешенного комплекса сигналов, химические сдвиги выражены в частях на миллион, t_пл обозначает температуру плавления, а t_кип обозначает температуру кипения.

Пример 1 Нитоометил-2-трифторметоксифенилкетон а) Фенил-2-(трифторметоксифенил)бензоат Смесь, включающую 10 г (48,5 ммоля) 2-(трифторметокси)бензойной кислоты, 50 мл тионилхлорида и каплю диметилформамида, выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения и концентрирования реакционной смеси под вакуумом получают остаток, который перемешивают в течение 2 ч при 100^oС в присутствии 4,75 г (50 ммолей) фенола. После охлаждения реакционную смесь растворяют в дихлорметане, промывают насыщенным раствором NaHCO₃ и затем водой, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. После перегонки получают 11 г бесцветной жидкости (выход: 80%).

t_кип 100-110^oС (под остаточным давлением 1 мм рт.ст.) ЯМР (CDCl₃): 7,15-7,4 (7Н, m), 7,55 (1Н, m), 8,05 (1Н, dd, J=7,8 и 1,8 Гц).

б) Нитрометил-2-трифторметоксифенилкетон 4,2 мл (75 ммолей) нитрометана вводят в раствор, который включает 8,5 г (75 ммолей) трет-бутоксида калия и 115 мл диметилсульфоксида и температуру которого поддерживают на уровне 15^oС. Смесь перемешивают в течение 1 ч при 15^oС, после чего по каплям добавляют 7 г (25 ммолей) фенилового эфира, полученного на описанной выше стадии а). После перемешивания в течение 3 ч при 15-20^o