Производные тиадиазолил пиридазина, ингибирующие ангиогенез, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения

Производные тиадиазолил пиридазина, ингибирующие ангиогенез, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения

Реферат

 

Описываются производные тиадиазолил пиридазина общей формулы (I) и их N-оксидные формы, фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где R¹ представляет водород, С_1-6алкил, ди (С_1-6алкил) амино, гидроксиметил или бензилоксиметил; R² и R³ представляют водород, R⁴ означает водород, галоген, С_1-6алкил, С_1-6алкокси, трифторметил, нитро, амино, С_1-6алкилоксикарбонил или Het¹; R⁵ означает водород, галоген, С_1-6алкил, С_1-6алкокси, трифторметил или нитро; R⁶ означает водород или галоген; или, если R⁴ и R⁵ расположены смежно друг с другом, они могут вместе образовывать бивалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН-; А представляет бивалентный радикал структурной формулы; где Х - в формуле (а-2) представляет непосредственную связь, -О-, -S-, С=О, -NR⁸- или Het²; Х в формулах (а-3) и (а-6) представляет -О-; Х в формуле (а-4) представляет -NR⁸-; R⁷ представляет водород; С_1-6алкил или Ar² - метил; R⁸ представляет водород, С_1-6алкил или Ar²-метил; Alk¹ представляет С_1-6алкандиил; Alk² представляет С_1-4алкандиил; Аr² представляет фенил; Het¹ представляет моноциклический гетероцикл, выбранный из оксазолила, оксазолинила или оксадиазолила, замещенного по атому углерода С_1-4алкилом; Het² представляет диоксолан, а также способы их получения, фармацевтическая композиция, их содержащая, и способ ее получения. Новые соединения являются ингибиторами антогенеза и могут быть использованы для лечения антогенеззависимых заболеваний, таких как неоваскулярная глаукома, диабетическая ретинопатия, псориаз и ревматические артриты. 6 с. и 5 з.п. ф-лы, 6 табл.

-O-Alk'-X- (a-4) -S-Alk¹-X- (a-6)

Изобретение относится к новым производным 3-(3-замещенным-1,2,4-тиадиазол-5-ил)пиридазина, действующим как ингибиторы ангиогенеза, и к их получению; кроме того, оно относится к содержащим их композициям, а также к их применению в качестве лекарственного средства.

Ангиогенез, т.е. образование новых сосудов эндотелиальными клетками, играет огромную роль в различных физиологических и патофизиологических процессах. Развитие кровоснабжения существенно для роста, созревания и поддержания нормальных тканей. Оно также необходимо для заживления ран. Ангиогенез играет решающую роль при росте плотной опухоли и метастазах и вовлечен в различные другие патологические болезненные состояния, такие как неоваскулярная глаукома, диабетическая ретинопатия, псориаз и ревматические артриты. Эти патофизиологические состояния характеризуются усилением ангиогенеза, во время которого обычно находящиеся в состоянии покоя эндотелиальные клетки становятся активными, снижают внеклеточные матриксные барьеры, быстро размножаются и перемещаются, образуя новые сосуды. Для борьбы с такими ангиогенез-зависимыми заболеваниями будут очень полезны соединения, обладающие свойствами ингибирования ангиогенеза.

В данной области описано несколько соединений, ингибирующих ангиогенез, также называемых ангиостатиками, ангиоингибиторами или ангиогенными антагонистами. Например, гидрокортизон является хорошо известным ингибитором ангиогенеза (Folkman et al., Science 230:1375, 1985, "A new class of steroids inhibits angiogenesis in the presence of heparin fragment"; Folkman et al., Science 221:719, 1983. "Angiogenesis inhibition and tumor regression causer by heparin fragment in the presence of cortisone").

В европейском патенте 0398427, опубликованном 22 ноября 1990, описаны антириновирусные пиридазинамины и в европейском патенте 0435381, опубликованном 3 июля 1991, описаны пиридазинамины, имеющие антипикорнавирусную активность. В европейском патенте 0429344, опубликованном 29 мая 1991, раскрыты производные аминопиридазина в качестве холинергических агонистов.

Соединения по настоящему изобретению отличаются от соединений, известных по предшествующему уровню техники, тем, что они всегда замещены тиадиазолильным фрагментом и в особенности тем, что данные соединения неожиданно обладают ангиогенез-ингибирующими свойствами.

Данное изобретение относится к соединениям формулы: их N-оксидным формам, фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям и стереохимическим изомерным формам, где R¹ представляет водород, C_1-6алкил, ди(C_1-6алкил)амино, гидроксиметил или бензилоксиметил; R² и R³ представляют водород, R⁴ означает водород, галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, трифторметил, нитро, амино, C_1-6алкилоксикарбонил или Het¹; R⁵ означает водород, галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, трифторметил или нитро; R⁶ означает водород или галоген; или, если R⁴ и R⁵ расположены смежно друг с другом, они могут вместе образовывать бивалентный радикал формулы -СН=CH-СН=СН-; А представляет бивалентный радикал формулы: -O-Alk¹-X- (a-4), -N(R⁷)-Alk¹-X- (а-2) или -N(R⁷)-Alk¹-X-Alk²- (a-3), -S-Alk1-X- (a-6), где Х- в формуле (а-2) представляет непосредственную связь, -О-, -S-, С= O, -NR⁸- или Het²; X в формулах (а-3) и (а-6) представляет -О-; Х в формуле (а-4) представляет -NR⁸-; R⁷ представляет водород, С_1-6алкил или Аr²-метил; R⁸ представляет водород, C_1-6алкил или Аr²-метил; Alk¹ представляет С_1-6алкандиил; Alk² представляет С_1-4-алкандиил; Аr² представляет фенил; Het¹ представляет моноциклический гетероцикл, выбранный из оксазолила, оксазолинила, оксадиазолила, замещенного по атому углерода С_1-4алкилом; Het² представляет диоксолан.

Как использовано в предшествующих и нижеследующих определениях, галоген представляет собой обобщенное название для фтора, хлора, брома и йода; С_1-4алкил определяет линейные или разветвленные насыщенные углеводородные цепочки радикалов, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, 1-метилэтил, 2-метилпропил и т.п.; подразумевается, что C_1-6алкил включает С_1-4алкил и более высокие гомологи, содержащие от 5 до 6 атомов углерода, такие как, например, пентил, 2-метилбутил, гексил, 2-метилпентил и т.п.; С_2-4алкандиил определяет бивалентные линейные или разветвленные насыщенные углеводородные цепочки радикалов, содержащие от 2 до 4 атомов углерода такие как, например, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил и т.п.; подразумевается, что _1-4алкандиил включает С_2-4алкандиил и метилен; и подразумевается, что C_1-6алкандиил включает C_1-4алкандиил и более высокие гомологи, содержащие от 5 до 6 атомов углерода, такие как, например, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил и т.п. Термин "С= О" относится к карбонильной группе.

В независимости от того, представляет ли бивалентный радикал А(а-2) или (а-3) в соединениях по настоящему изобретению, азот в -NR₇-фрагменте предпочтительно связан с пиридазинильным фрагментом вышеуказанного соединения. Аналогично, в независимости от того, представляет ли бивалентный радикал А(а-4), (а-5) или (а-6), атом кислорода или серы предпочтительно связан с пиридазинильным фрагментом. Примерами бивалентного радикала А являются, например: Подразумевается, что отмеченные выше фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают терапевтически активные нетоксичные кислотно-аддитивные солевые формы, которые могут образовывать соединения формулы (I). Соединения формулы (I), обладающие основными свойствами, могут быть превращены в их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли путем обработки вышеуказанной основной формы подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлорводородная или бромводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и тому подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропионовая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламиновая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и тому подобные кислоты.

Термин кислотно-аддитивные соли также включает гидраты и формы, представляющие аддукты с растворителем, которые могут образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм, например, являются гидраты, алкоголяты и т. п.

Термин стереохимически изомерные формы соединений формулы (I), как он использован ранее в данном описании, определяет все возможные соединения, образованные из одних и тех же атомов, связанных одной и той же последовательностью связей, но имеющих различные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменимыми, которые могут образовывать соединения формулы (I). Если не отмечено или не указано другого, химическое название соединения включает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которые может образовывать вышеуказанное соединение. Вышеуказанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Все стереохимические изомерные формы соединений формулы (I), как в чистом виде, так и в виде смеси друг с другом, также включены в объем данного изобретения.

Некоторые соединения формулы (I) могут также существовать в виде таутомерных форм. Предполагается, что такие формы, хотя они подробно не отмечаются в вышеприведенной формуле, также включены в область данного изобретения.

Подразумевается, что N-оксидные формы соединений формулы (I) включают такие соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены до так называемых N-оксидов, в частности до таких N-оксидов, в которых один из пиридазинильных азотов является N-окисленным.

В независимости от того, где далее будет использован термин "соединения формулы (I)", подразумевается, что он также включает фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и все стереоизомерные формы.

Группа соединений, представляющих интерес, состоит из таких соединений формулы (I), в которых, независимо друг от друга: a) R¹ представляет водород, C_1-6алкил, ди(C_1-6алкил)амино; b) R² и R³ представляют водород; c) R⁴ означает водород, галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, трифторметил, нитро, амино, C_1-6алкилоксикарбонил или Het¹; d) R⁵ означает водород, галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, трифторметил или нитро; е) бивалентный радикал А представляет (а-2) или (а-3), где ⁷ представляет собой водород или С_1-6алкил, или А представляет (а-6), где Х представляет О; Alk¹ в указанных радикалах (а-2), (а-3) или (а-6) предпочтительно представляет собой С_2-4алкандиил.

Особой группой соединений являются такие соединения формулы (I), в которых R¹ представляет водород, C_1-4алкил или ди(С_1-4алкил)амино; R² и R³ представляют собой водород; R⁴ означает водород, галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, трифторметил, нитро, амино, C_1-6алкилоксикарбонил или Het¹; R⁵ означает водород, галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, трифторметил или нитро; бивалентный радикал А представляет (а-2), (а-3), (а-4) или (а-6), где А1k¹ предпочтительно представляет собой С_2-4алкандиил.

Предпочтительной группой соединений являются такие соединения формулы (I), в которой бивалентный радикал А представляет собой (а-2), (а-4) или (а-6), в которых Alk¹ представляет собой С_2-4алкандиил.

Более предпочтительной группой соединений являются такие предпочтительные соединения, в которых Alk¹ представляет собой бутандиил.

Наиболее предпочтительны следующие соединения: 6-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-N-[4-[3-(трифторметил)фенокси] бутил-3-пиридазинамин, N-метил-6-(3-метил-1,2,4-тиалиазол-5-ил)-N-[4-[3-(трифторметил)фенокси] бутил]-3-пиридазинамин и 6-(3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил)-N-[4-[3-(трифторметил) фенилтио] бутил-3-пиридазинамин и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, стереоизомерные формы или N-оксиды.

Соединения по настоящему изобретению могут быть в общем случае получены взаимодействием пиридазина формулы (II) с промежуточным соединением формулы (III): В предшествующей и последующих реакционных схемах W представляет подходящую реакционноспособную удаляемую группу, такую как, например, галоген, например фтор, хлор, бром, йод, или в некоторых случаях W может быть также сульфонилокси-группой, например метансульфонилокси, бензолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси и тому подобной реакционноспособной удаляемой группой. Указанное взаимодействие проводят в соответствии с известными в данной области способами, такими как, например, перемешивание обоих реагентов в реакционно-инертном растворителе, например N, N-диметил-формамиде, ацетонитриле, метилизобутилкетоне и т.п., предпочтительно в присутствии основания, например гидрокарбоната натрия, карбоната натрия или триэтиламина. Взаимодействие может быть удобно осуществлено при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси с обратным холодильником.

Соединения формулы (I), в которых бивалентный радикал А' представляет радикал формулы (а-2), (а-4) или (а-6), где Х представляет непосредственную связь, указанные соединения, описываемые формулой (I-а), могут быть получены конденсацией фенола формулы (V) и промежуточного соединения формулы (IV), например, при использовании реакции Митцунобу (Mitsunobu) (Synthesis, 1, 1981). Указанную реакцию проводят в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ТГФ, и в присутствии трифенилфосфина и диизопропилазодикарбоксилата (ДИАД).

Кроме того, соединения формулы (I-а) могут быть получены следующими известными в данной области реакциями O-алкилирования путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV), где W представляет собой удаляемую группу, как определено выше, с фенолом формулы (V), где А' такое же, как определено выше.

Указанная реакция О-алкилирования может быть удобным образом проведена смешиванием реагентов, необязательно в реакционно-инертном растворителе. Необязательно можно добавлять подходящее основание, такое как, например, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия и т.п., для связывания кислоты, которая образуется в течение хода реакции. Дополнительно может быть выгодным вначале превратить фенол формулы (V) в подходящую солевую форму, такую как, например, соль щелочного или щелочноземельного металла, реакцией (V) с подходящим основанием, как определено выше, с последующим использованием вышеуказанной солевой формы в реакции с промежуточным соединением формулы (VI). Перемешивание и повышенная до определенной степени температура могут увеличить скорость реакции; в особенности реакцию можно проводить при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником. Дополнительно может быть выгодно проводить указанную реакцию алкилирования в инертной атмосфере, такой как, например, не содержащий кислорода аргон или газообразный азот.

Соединения формулы (I) могут быть, кроме того, получены превращением соединений формулы (I) друг в друга согласно известным в данной области реакциям преобразования групп. Например, соединения формулы (I), в которых бивалентный радикал А представляет собой радикал формулы с (а-2) до (а-6), где Х представляет собой Het², а указанный Het² представляет собой диоксан, могут быть превращены в соответствующие соединения формулы (I), в которых указанный Х представляет собой С=0, гидролизом в кислых условиях.

Соединения формулы (I) также могут быть превращены в соответствующие N-оксидные формы в соответствии с известными в данной области способами превращения трехвалентного азота в его N-оксидную форму. Указанные реакции N-окисления можно, в общем случае, проводить взаимодействием исходного вещества формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочного или щелочноземельного металла, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбопероксикислота, или галогензамещенные бензолкарбопероксикислоты, например 3-хлорбензолкарбопероксикислота, пероксиалкановые кислоты, например пероксиуксусная кислота, алкилгидроксипероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящие растворители представляют собой, например, воду, низшие алканолы, например этанол и т.п., углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.

Исходные вещества и некоторые промежуточные соединения представляют собой известные соединения и коммерчески доступны или могут быть получены согласно обычным способам проведения реакции, в общем случае, известным в данной области техники.

Промежуточные соединения формулы (II) могут быть получены реакцией соединений формулы (VII), в которых W представляет собой подходящую удаляемую группу, определенную выше, с промежуточным соединением формулы (VIII) необязательно в виде его кислотно-аддитивной соли.

Промежуточные соединения формулы (III), где бивалентный радикал А представляет собой радикал формулы (а-2), указанные промежуточные соединения представлены промежуточными соединениями (III-а) или где указанный радикал А представляет собой формулы (а-3), такие указанные промежуточные соединения представлены как промежуточные соединения (III-b), могут быть получены взаимодействием их соответствующих галогенаналогов, т.е. промежуточных соединений (IX) или (X), с промежуточным соединением формулы (IX).

Указанное взаимодействие можно проводить путем перемешивания промежуточного соединения формулы (IX) или (X) с промежуточным соединением формулы (XI) в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ТГФ, в присутствии оксида кальция. При желании, температура может быть повышена в диапазоне между комнатной температурой и температурой кипения реакционной смеси и, если необходимо, реакцию можно проводить в автоклаве при повышенном давлении.

Промежуточные соединения формулы (IX) или (X) также могут взаимодействовать с промежуточным соединением формулы (XI), в котором один из водородных атомов при азоте замещен подходящей защитной группой, такой как, например, бензильная группа. Если желательно, известные в данной области реакции превращения функциональных групп можно проводить перед тем, как указанная защитная группа будет удалена, при использовании известных в данной области способов, таких как, например, гидрирование палладием на углероде в присутствии газообразного водорода.

Промежуточные соединения формулы (IV), в которых А' представляет бивалентный радикал формулы (а-2), (а-4) или (а-6), где Х представляет О, могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (II) с промежуточным соединением формулы (XII) в реакционно-инертном растворителе, таком как N, N-диметилформамид, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия.

Соединения формулы (I) и некоторые промежуточные соединения могут иметь в своей структуре один или несколько стереогенных центров, имеющих R или S конфигурацию. Например, соединения формулы (Т), в которых бивалентный радикал А, представляет радикал формулы от (а-2) до (а-6), где Alk¹ представляет С_2-6алкандиил, могут иметь стереогенные центры, как, например, соединения 88 и 89.

Соединения формулы (I), полученные по описанным выше способам, могут быть синтезированы в виде рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга при помощи хорошо известных в данной области методов разделения. Рацемические соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие формы диастереомерных солей взаимодействием с подходящей хиральной кислотой. Указанные формы диастереомерных солей впоследствии разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией, а энантиомеры выделяют из них обработкой щелочью. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию при использовании хирального носителя. Подходящие хиральные носители представляют собой, например, полисахариды, в частности целлюлозу или производные амилозы. Коммерчески доступными хиральными носителями на основе полисахаридов являются ChiralCel СА, ОА, OВ, ОС, OD, OF, OG, OJ и ОК и Chiralpak AD, AS, OP(+) и ОТ(+). Пригодными элюентами или подвижными фазами, используемыми в сочетании с указанными полисахаридными хиральными носителями, являются гексан и т.п., модифицированные спиртом, таким как, например, этанол, изопропанол и т.п. Вышеуказанные чистые стереохимические изомерные формы могут быть также получены из соответствующих чистых стереоизомерных форм подходящих исходных веществ, при условии, чтобы реакция проходила стереоспецифично. Предпочтительно, если требуется определенный стереоизомер, вышеуказанное соединение будет синтезировано стереоспецифичными способами получения. В этих способах выгодно использовать энантиомерно чистые исходные вещества.

Соединения формулы (I) имеют полезные фармакологические свойства, ингибируя ангиогенез как in vivo, так и in vitro, как продемонстрировано в фармакологическом примере C.1.

С точки зрения их фармакологической активности, соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, стереохимически изомерные формы или их N-оксидные формы представляют собой ингибиторы ангиогенеза. Следовательно, ингибиторы ангиогенеза полезны для борьбы или лечения заболеваний ангиогенез-зависимых, таких как, например, глазные неоваскулярные заболевания, неоваскулярная глаукома, диабетическая ретиопатия, ретролентальная фиброплазия, гемангиомы, ангиофибромы, псориаз, остеоартроз и ревматические артриты. Также ингибиторы ангиогенеза полезны для борьбы с ростом плотной опухоли, такой как, например, рак молочной железы, рак предстательной железы, меланома, рак почки, рак ободочной кишки, рак шейки матки и т.п.; и метастазах.

Следовательно, в настоящем изобретении раскрываются соединения формулы (I) для применения в качестве лекарственного средства, а также использование соединений формулы (I) для получения лекарственного препарата для лечения зависящих от ангиогенеза заболеваний.

С точки зрения полезности рассматриваемых соединений для лечения или профилактики ангиогенез-зависимых заболеваний, в настоящем изобретении разработан способ лечения теплокровных животных, страдающих от таких заболеваний, вышеуказанный способ включает систематическое введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), N-оксида или их фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

Принимая во внимание их полезные фармакологические свойства, рассматриваемые соединения могут быть введены в состав различных фармацевтических форм в целях их назначения. Для получения фармацевтических композиций по данному изобретению эффективное количество определенного соединения в виде основания или кислотно-аддитивной соли в качестве действующего ингредиента смешивают в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, такой носитель может иметь самые разнообразные формы, в зависимости от требуемой для введения формы приготовления. Эти фармацевтические композиции оптимальны в виде единичных лекарственных форм, подходящих предпочтительно для введения перорально, ректально или в виде парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в виде пероральных лекарственных форм может быть использована любая обычная фармацевтическая среда, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры или растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, вяжущие, дезинтегрирующие агенты и т.п., в случае порошков, гранул, капсул и таблеток. Благодаря легкости введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее выгодные пероральные единичные лекарственные формы, в случае которых обычно используются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных составов носитель обычно включает, по крайней мере в основной части, стерильную воду, хотя могут быть использованы и другие ингредиенты, например, для того, чтобы способствовать растворимости. Например, могут быть получены растворы для инъекций, в которых носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого и глюкозного раствора. Также могут быть получены суспензии для инъекций, в этом случае могут применяться подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. В композициях, пригодных для подкожного введения, носитель при желании может включать агент, улучшающий проникновение, и/или подходящий смачивающий агент, при желании в сочетании в меньших пропорциях с приемлемыми добавками любой природы, с такими добавками, которые не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут способствовать проникновению через кожу и/или могут быть полезными для получения целевых композиций. Эти композиции могут вводиться различными путями, например в виде чрескожного пластыря, точечно, в виде мази. Кислотно-аддитивные соли (I) из-за их высокой растворимости в воде по сравнению с формой основания обычно более пригодны для приготовления водных растворов.

В особенности удобно составлять рецептуру вышеуказанных фармацевтических композиций в виде единичной лекарственной формы для облегчения введения и равномерности дозирования. Единичная лекарственная форма, как это используется в писании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, пригодным а качестве единичных лекарственных форм, каждая единица содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения требуемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечками и покрытые оболочкой), капсулы, гранулы, пакеты с порошками, брикеты, растворы или суспензии для инъекций, отмеренные чайной ложкой, отмеренные столовой ложкой и т. п., и их обособленные кратные дозы.

Для перорального введения фармацевтические композиции могут быть в виде твердых дозированных форм, например таблеток (как в формах только для глотания, так и для жевания), капсул или гелевых капсул, получаемых обычными способами с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связывающие агенты (например, клейстеризованный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза и фосфат кальция); смазывающие агенты (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); дезинтеграторы (например, картофельный крахмал или натрий гликолят крахмала); или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты способами, хорошо известными в данной области техники.

Жидкие препараты для перорального введения могут быть в форме, например, растворов, сиропов или суспензий, или могут представлять собой сухой продукт, соединяемый с водой или другим приемлемым носителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут быть получены обычными методами, необязательно с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты (например, сорбитный сироп, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или гидрированные пищевые жиры); эмульгирующие агенты (например, лецитин или аравийская камедь); неводные носители (например, миндальное масло, жирные сложные эфиры или этиловый спирт); и консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота).

Фармацевтически приемлемые подсластители включают предпочтительно по крайней мере один интенсивный подсластитель, такой как сахарин, сахарин натрия или кальция, аспартам, ацесульфам калия, цикламат натрия, алитам, дигидрохальконовый подсластитель, монеллин, стевиосид, или сукралоза (4,1', 6'-трихлор-4,1', 6'-тридеоксигалактосахароза), предпочтительно сахарин, сахарин натрия или кальция, и при желании массовый подсластитель, такой как сорбит, маннит, фруктоза, сахароза, мальтоза, изомальтоза, глюкоза, гидрогенизированный сироп глюкозы, ксилит, карамель или мед.

Интенсивные подсластители обычно используются в низких концентрациях. Например, в случае сахарина натрия, концентрация может колебаться в диапазоне от 0,04% до 0,1% (вес/объем) в зависимости от общего объема окончательного состава, и предпочтительно составляет примерно 0,06% в составах с низкой дозой и примерно 0,08% в составах с высокой дозой. Массовые подсластители могут эффективно использоваться в высоких концентрациях, колеблющихся от примерно 10% до примерно 35%, предпочтительно от примерно 10% до 15% (вес/объем).

Фармацевтически приемлемые отдушки, которые могут маскировать горький привкус ингредиентов в составах с низкими дозами, предпочтительно представляют собой фруктовые отдушки, такие как вишневая, малиновая, черносмородиновая или земляничная отдушка. Сочетание двух отдушек может привести к очень хорошим результатам. Для составов с высокой концентрацией могут быть необходимы более сильные отдушки, такие как Caramel Chocolate отдушка. Mint cool отдушка, Fantasy отдушка и тому подобные фармацевтически приемлемые сильные отдушки. Каждая отдушка может присутствовать в конечных композициях в концентрациях, изменяющихся от 0,05% до 1% (вес/объем). Выгодно использовать сочетание указанных сильных отдушек. Предпочтительно используют отдушку, для которой в кислой среде композиции не происходит изменений или потери вкуса и цвета.

Соединения по данному изобретению могут быть введены в рецептуру в качестве депо препаратов. Такие долго действующие составы могут вводиться имплантацией (например, подкожно или внутримышечно) или путем внутримышечной инъекции. Так, например, соединения могут быть введены в состав вместе с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в подходящем масле) или ионообменными смолами или в качестве умеренно растворимых производных, например в виде умеренно растворимых солей.

Соединения по данному изобретению могут быть введены в составы для парентерального введения путем инъекции, обычно внутривенной, внутримышечной или подкожной инъекции, например болюс-инъекции или непрерывной внутривенной инфузии. Составы для инъекции могут представлять собой единичную лекарственную форму, например ампулы или контейнеры с несколькими дозами, с добавлением консерванта. Композиции также могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в водных или масляных носителях, и могут содержать агенты для приготовления составов, такие как изотонирующие, суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может быть в виде порошка для смешивания перед использованием с подходящим носителем, например со стерильной водой, не содержащей бактериальных токсинов.

Соединения по данному изобретению также могут быть введены в составы для ректальных композиций, такие как суппозитории или удерживающиеся клизмы, например, содержащие обычные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды.

Соединения по изобретению могут использоваться для интраназального введения, например, в виде жидкого аэрозоля, в виде порошка или в форме капель.

Специалисты в данной области легко могут определить эффективное количество на основе результатов опытов, представленных ниже. В общем случае, предполагается, что эффективное количество будет составлять от 0,001 мг/кг до 10 мг/кг веса тела и в особенности от 0,01 мг/кг до 1 мг/кг веса тела. Может быть удобным вводить необходимые дозы в виде двух, трех, четырех или более поддоз через подходящие интервалы в течение дня. Вышеуказанные поддозы могут быть приготовлены в виде единичных лекарственных форм, например, содержащих от 0,01 до 500 мг и в особенности от 0,1 до 200 мг активного ингредиента на единичную дозу.

Нижеприведенные примеры приведены в целях иллюстрации.

Экспериментальная часть Далее "ДМФА" обозначает N,N-диметилформамид, "ДХМ" обозначает дихлорметан, "ДИПЭ" обозначает диизопропиловый простой эфир и "ТГФ" обозначает тетрагидрофуран.

А. Получение промежуточных соединений Пример A.1 3-Хлор-6-метилпиридазин (0,3 моль) и тионил хлорид (400 г) перемешивали и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель упаривали. Остаток растворяли в ДХМ (500 мл). Смесь охлаждали до 0^oС. Добавляли гидрохлорид 1-иминоэтанамина (1:1) (33 г). Затем при 0^oС по каплям добавляли гидроксид натрия (50%, 80 мл). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, затем перемешивали в течение 1 часа, выливали в ледяную воду, перемешивали в течение 30 минут и фильтровали через декалит. Органический слой отделяли, высушивали, фильтровали и растворитель упаривали. Остаток кипятили в этаноле (800 мл), силикагеле (20 г) и активированном угле Norit (3 г). Смесь отфильтровывали через декалит и фильтрат упаривали. Остаток очищали с использованием силикагеля на стеклянном фильтре (элюент: ДХМ). Чистые фракции собирали и растворитель упаривали. Остаток кристаллизовали из этанола. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 18,3 г (29%) 3-хлор-6-(3-метил-1,2,4-тиадиазолил-5-ил)пиридазина (промежуточное соединение 1).

Аналогичным образом получали 3-хлор-6-(1,2,4-тиадиазолил-5-ил)пиридазин (промежуточное соединение 2) и 5-(6-хлор-3-пиридазинил)-N,N-диметил-1,2,4-тиадиазол-3-амин (промежуточное соединение 3).

Пример А.2 Смесь 4-(4-бромбутокси)-1,2-дихлоробензола (0,03 моль), метиламина (20 г) и оксида кальция (7 г) в ТГФ (100 мл) перемешивали при 125^oС в течение ночи в автоклаве. Смесь фильтровали через декалит и фильтрат упаривали. Остаток смешивали с ДИПЭ и смесь фильтровали через декалит. Фильтрат переводили в соль хлористоводородной кислоты (1:1) под действием смеси HCl/2-пропанол. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 6 г (70,3%) 4-(3,4-дихлорфенокси)-N-метил-1-бутанамина (промежуточное соединение 4, т.п. 132^oС).

Пример А.3 Смесь 1-бром-3-(трифторметил)бензола (0,1 моль), 1,6-гександиамина (0,5 моль) и оксида меди (I) (1 г) перемешивали в течение 5 часов при 140^oС и оставляли на ночь. Добавляли воду и экстрагировали смесь ДХМ. Органический слой сушили, фильтровали и упаривали. Остаток очищали на стеклянном фильтре через силикагель (элюент: СН₂Сl₂/СН₃ОН от 98/2 до 90/10). Чистые фракции собирали и упаривали. Маслянистый остаток растворяли в ДИПЭ и переводили в соль хлористоводородной кислоты (1:2) в 2-пропаноле. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 10 г (30%) дигидрохлорида N-[3-(трифторметил)фенил]-1,6 гександиамина (промежуточное соединение 5).

Аналогичным образом получали дигидрохлорид N-фенил-1,4 бутандиамина (промежуточное соединение 6).

Пример А.4 a) Смесь 1-(4-бромбутокси)-3-(трифторметил)бензола (0,11 моль) и бензиламина (0,6 моль) в диметилацетамиде (250 мл) перемешивали при 80^oС в течение 6 часов, затем выливали в воду и экстрагировали толуолом. Органический слой отделяли, высушивали, фильтровали и растворитель упаривали. Остаток переводили в соль хлористоводородной кислоты (1:1) в ДИПЭ. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 23,3 г (59%) гидрохлорида N-[4-[3-трифторметил)фенокси]бутил] бензолметанамина (промежуточное соединение 7).

b) Смесь промежуточного соединения 7 (0,03 моль) и параформальдегида (2 г) в метаноле (150 мл) гидрировали с использованием палладия на углероде (2 г) в качестве катализатора в присутствии тиофена (4%, 2 мл) и ацетата калия (4 г). После поглощения газообразного водорода (1 эквивалент), катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Осадок перемешивали в воде и эту смесь экстраг