Производные бензопиран-2-она, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и промежуточные соединения

Производные бензопиран-2-она, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и промежуточные соединения

Реферат

 

Изобретение относится к производным бензопиран-2-она формулы I, где R₁ обозначает атом водорода, гидроксильный радикал, необязательно замещенный алкильный радикал, необязательно прерванный атомом кислорода, серы или азота, алкоксильный радикал или радикал NR_cR_d, X обозначает атом кислорода или радикал N-N(СН₃)₂, или радикал NOalc₂, в котором alc₂ обозначает необязательно замещенный алкильный радикал, необязательно прерванный атомом кислорода, серы или азота, ₂ обозначает атом водорода или атом галогена, R₃ обозначает атом водорода, алкильный радикал или атом галогена, R₄ обозначает радикал NR_gR_h, необязательно замещенный арильный или гетероарильный радикал, R₅ обозначает атом водорода или O-алкил, R₆ обозначает алкил или СН₂-O-алкил, R₇ обозначает атом водорода или алкил. Указанные соединения обладают антибактериальной активностью. Описан способ получения соединений формулы I и используемые в нем промежуточные соединения формул II, III и IV, а также фармацевтическая композиция на основе соединений формулы I. 7 с. и 14 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к производным бензопиран-2-она, способу их получения, фармацевтической композиции на их основе и к промежуточным соединениям.

Объектом изобретения являются производные бензопиран-2-она формулы (I) в которой R₁ обозначает атом водорода, гидроксильный радикал, алкильный радикал, необязательно прерванный атомом кислорода, серы или азота, содержащий до 12 атомов углерода, линейный, разветвленный или циклический, необязательно замещенный радикалом в котором R_a и R_b, одинаковые или разные, обозначают атом водорода, алкильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода, или R_a и R_b образуют с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, необязательно содержащий другой гетероатом, выбираемый среди азота, серы или кислорода, или R₁ обозначает алкоксильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода, или R₁ обозначает радикал NR_cR_d, в котором R_c и R_d, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или алкильный радикал, содержащий до 12 атомов углерода, или R_c и R_d образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, необязательно содержащий другой гетероатом, выбираемый среди азота, серы или кислорода, Х обозначает атом кислорода или радикал N-N(CH₃)₂ или NOalc₂, в котором аlс₂ обозначает алкильный радикал, необязательно прерванный атомом кислорода, серы или азота, содержащий до 12 атомов углерода, в случае необходимости замещенный одним или несколькими атомами галогена, одним или несколькими радикалами в которых R_e и R_f, одианковые или отличающиеся друг от друга, обозначают атом водорода, алкильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода, необязательно замещенный, или R_e и R_f могут образовывать вместе с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, который может содержать, кроме того, атом кислорода, атом серы и другой атом азота, R₂ обозначает атом водорода или атом галогена, R₃ обозначает атом водорода, алкильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода, или атом галогена, R₄ обозначает радикал в котором R_g и R_h, одинаковые или отличающиеся друг от друга, обозначают атом водорода, алкильный радикал, линейный, разветвленный или циклический, содержащий до 8 атомов углерода, арильный или гетероарильный радикал, необязательно замещенный, или R_g и R_h образуют с атомом азота, с которым они связаны, гетероцикл, который может содержать, кроме того, атом кислорода, атом серы и другой атом азота, или R₄ обозначает арильный или гетероарильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, одним или несколькими гидроксильными радикалами, одним или несколькими алкильными или алкоксильными радикалами, содержащими до 8 атомов углерода, R₅ обозначает атом водорода, радикал О-алкил, содержащий до 4 атомов углерода, R₆ обозначает радикал алкил или СН₂-О-алкил, в котором алкил обозначает алкильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода, R₇ обозначает атом водорода или алкильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода, также, как их соли.

В качестве примеров солей можно назвать соли натрия, калия, лития, кальция или магния, соли, полученные с азотсодержащими основаниями, такими как триметиламин, триэтиламин, метиламин, пропиламин, N,N-диметилэтаноламин и трис-(гидроксиметил)метиламин.

В качестве примеров солей можно также назвать соли, образованные с кислотами: уксусной, пропионовой, трифторуксусной, малеиновой, винной, метансульфоновой, бензолсульфоновой, п-толуолсульфокислотой, соляной, бромистоводородной, иодистоводородной, серной, фосфорной и в особенности со стеариновой, этилянтарной или лаурилсульфоновой кислотами.

В определении заместителей: - алкильный, алкенильный или алкинильный радикал представляет собой предпочтительно радикал метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третичный бутил, децил или додецил, винил, аллил, этинил, пропинил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, - галоген предпочтительно представляет собой фтор или хлор, или бром, - арильный радикал предпочтительно представляет собой радикал фенил, - гетероциклический радикал предпочтительно представляет собой радикал пирролил, пирролидинил, пиридил, пиразинил, пиримидил, пиперидинил, пиперазинил, хинуклидинил, оксазолил, изоксазолил, морфолинил, индолил, имидазолил, бензимидазолил, тиазолил, азетидинил, азиридинил.

Среди предпочтительных соединений согласно изобретению можно назвать соединения, в которых R₂ обозначает атом водорода, те, в которых R₃ обозначает метильный радикал, те, в которых R₆ обозначает метильный радикал, те, в которых R₇ обозначает атом водорода или метильный радикал, и те, в которых R₅ обозначает радикал ОСН₃.

В особенности предметом изобретения являются соединения формулы (I), в которых R₄ обозначает радикал или еще те, в которых R₄ обозначает радикал NH-циклопропил.

Среди соединений согласно изобретению можно в особенности назвать соединения формулы (I), в которых Х обозначает атом кислорода, те, в которых Х обозначает радикал NOR, в котором R обозначает алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена и необязательно прерванный атомом кислорода, азота, серы, и необязательно несущий гетероциклический радикал, необязательно замещенный, например те, в которых Х обозначает радикал NОСН₃, равным образом в качестве предпочтительных соединений можно назвать соединения формулы (I), в которых R₁ обозначает алкильный радикал, необязательно прерванный атомом кислорода или серы, радикал O-алкил, необязательно прерванный атомом кислорода или серы, радикал NH₂, например соединения, в которых R₁ представляет собой метильный радикал, и предпочтительно соединения формулы (I), в которых R₁ обозначает радикал метил или O-этил.

Среди предпочтительных соединений согласно изобретению можно назвать, совсем особенно, соединения, получение которых дано ниже в экспериментальной части, в особенности следующие соединения: 3'-[5-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат] 3-ацетил-7-((6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-L-ликсо-гексопиранозил)окси)-4-гидрокси-8-метил-2Н-1-бензопиран-2-она, 3'-[5-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат) 7-((6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-L-ликсо-гексопиранозил)окси)-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-этилкарбоксилата, 3'-[5-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат] 7-((6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-L-ликсо-гексопиранозил)окси)-4-гидрокси-3-(1-метоксиимино)этил)-8-метил-2Н-1-бензопиран-2-она, 3'-[5-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат] 7-((6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-L-ликсо-гексопиранозил)окси)-3-(этоксиацетил)-4-гидрокси-8-метил-2Н-1-бензопиран-2-она, 3'-[5-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат] 3-(циклопропилкарбонил)-7-((6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-L-ликсо-гексопиранозил)окси)-4-гидрокси-8-метил-2Н-1-бензопиран-2-она, 3'-[5-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат] 7-((6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-L-ликсо-гексопиранозил)окси)-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-карбоксамида.

Продукты общей формулы (I) обладают очень высокой антибактериальной активностью по отношению к грамположительным бактериям, таким как стафилококки, стрептококки, пневмококки, энтерококки, листерии, анаэробные организмы.

Таким образом, соединения согласно изобретению могут быть использованы в качестве лекарств при лечении инфекций с чувствительными возбудителями, в особенности стафилококковых инфекций, таких как стафилококковые сепсисы, поверхностные или кожные злокачественные стафилококковые инфекции, пиодермиты, септические или гнойные раны, фурункулы, карбункулы, флегмоны, рожистые воспаления и угри, таких стафилококковых инфекций, как первичные или постгриппозные острые ангины, бронхопневмония, легочные нагноения, таких стрептококковых инфекций, как острые ангины, отиты, синуситы, скарлатина, таких пневмококковых инфекций, как пневмонии, бронхиты и дифтерия.

Продукты настоящего изобретения, равным образом, активны по отношению к инфекциям, вызываемым такими возбудителями, как Haemophilus influenzae.

Таким образом, предметом изобретения являются соединения формулы (I) в качестве лекарств.

Преимущественно предметом изобретения в качестве лекарств являются соединения, указанные выше, как предпочтительные соединения.

Равным образом, предметом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие в качестве действующего начала, по меньшей мере, одно из лекарств, определенных выше.

Эти композиции могут быть введены перорально, ректально, парентерально или локально при местном нанесении на кожу и слизистые оболочки, но предпочтительным путем введения является буккальный путь.

Они могут быть твердыми или жидкими и находиться в фармацевтических формах, обычно используемых в терапии человека, таких как, например, простые таблетки или драже, желатиновые капсулы, гранулы, свечи, препараты для инъекций, мази, кремы, гели; их получают обычными способами. Действующее начало, или действующие начала, могут быть введены туда с эксципиентами, обычно используемыми в этих фармацевтических композициях, такими как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные связующие, твердые жиры животного или растительного происхождения, парафиновые производные, гликоли, различные смачивающие агенты, диспергаторы или эмульгаторы, консерванты.

Эти композиции, равным образом, могут быть представлены в виде порошка, предназначенного для растворения перед самым употреблением в подходящем растворителе, например стерильной апирогенной воде.

Назначаемая доза изменяется сообразно излечиваемому заболеванию, конкретному пациенту, пути введения и рассматриваемому препарату. Для взрослых, для предпочтительных препаратов, она может быть, например, заключена между 50 и 3000 мг в день для введения пероральным путем или путем инъекции.

Равным образом, предметом изобретения является способ, отличающийся тем, что соединение формулы (II) в которой R₈ обозначает свободный или блокированный гидроксильный радикал, Z обозначает атом водорода или радикал X, R₁, R₂ и R₃ сохраняют их предыдущее значение, ОR₉ обозначает свободный или блокированный гидроксильный радикал, подвергают воздействию соединения формулы (III) в которой R₅, R₆ и R₇ сохраняют их предыдущее значение, OR'₄ обозначает блокированный гидроксильный радикал, R''₄ обозначает атом водорода или лучше, R'₄ и R''₄ образуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, цикл чтобы получить соединение формулы (IV) в которой заместители сохраняют их предыдущее значение, затем полученное таким образом соединение формулы (IV) подвергают следующим стадиям, в совокупности или частично: - высвобождению гидроксила в положении 4 после возможного блокирования гидроксила сахара в -положений OR'₄, - если Z является атомом водорода, введению радикала после возможного блокирования реакционноспособных гидроксильных групп, - введению радикала путем замещения этим радикалом радикала R'₄, - модификации радикала X.

Исходные продукты для получения соединений согласно изобретению, а именно продукты формул (II) и (III), являются новыми продуктами, примеры получения этих соединений даны ниже в экспериментальной части.

Соединения формулы (IV), полученные при осуществлении способа согласно изобретению, являются новыми.

Таким образом, предметом изобретения в качестве новых химических продуктов являются соединения формул (II), (III) и (IV).

В предпочтительной форме реализации способа согласно изобретению: - реакция между соединениями формул (II) и (III) происходит в присутствии диалкилазодикарбоксилата, такого как диэтилазодикарбоксилат или диизопропилазодикарбоксилат, - возможное высвобождение гидроксила в положении 4 кумарина осуществляют путем гидрогенолиза или путем изомеризации и последующего гидролиза, - другие защищенные гидроксильные группы высвобождаются путем кислотного гидролиза, например, в присутствии п-толуолсульфокислоты, - введение радикала когда Z является водородом, осуществляют путем ацилирования и последующей перегруппировки, - гликозилирование происходит по реакции Митцунобу, - другие модификации осуществляют в обычных условиях.

Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют изобретение.

СИНТЕЗ 1: 3-(5-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат) 6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-L-ликсогексопиранозы СТАДИЯ А: 6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-L-ликсо-фенилметилгексопиранозид Через суспензию, содержащую 80 г 6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-L-ликсогексопиранозы и 400 мл бензилового спирта при 20-22^oС в течение 2 часов барботируют поток газообразного хлористого водорода. Добавляют 120 мл деминерализованной воды и добавляют 40 г карбоната натрия, затем 240 мл этилацетата. Декантируют и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы соединяют и промывают насыщенным раствором хлорида натрия. Сушат, обезвоживают, промывают и перегоняют при перемешивании под вакуумом 45-50 мбар. Бензиловый спирт отгоняют под вакуумом 2 мбар. Получают 118,8 г продукта, который очищают хроматографически на диоксиде кремния, элюируя смесью метиленхлорид-метанол (95:5). Таким образом получают 109,9 г искомого продукта.

СТАДИЯ Б: 2,3-О-карбонил-6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-L-ликсо-фенилметилгексопиранозид.

В раствор, содержащий 109 г продукта, полученного на стадии А, и 1,1 л 1,2-дихлорэтана при 20-22^oС добавляют 67,5г 1,1-карбонилдиимидазола. Кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 2 часов. Охлаждают до 20-22^oС, затем доводят до сухого состояния при пониженном давлении при 25-30^oС. Получают 200,8 г продукта, который хроматографически очищают на диоксиде кремния, элюируя смесью метиленхлорид-метанол (99:1). Таким образом получают 91,6 г искомого продукта.

ИК-спектр, см^-1: Кетон - 1813 Бензил - 1498 Используемый на стадии В 2-метил-1Н-пиррол получают следующим образом.

В суспензию, содержащую 5 л этиленгликоля и 370 г пиррол-2-карбоксальдегида, добавляют 750 г чистого гидроксида калия. Затем в течение 30 минут добавляют 544 см³ 64%-ного гидразингидрата. Кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 1 часа 30 минут и добавляют 2 л деминерализованной воды, затем выливают в смесь воды со льдом. Экстрагируют метиленхлоридом, сушат, обезвоживают, промывают и доводят до сухого состояния. Получают 270,3 г продукта, который очищают перегонкой под давлением 15 мбар. Извлекают 227 г искомого продукта. Т_кип.46-47^oС при давлении 15 мбар.

СТАДИЯ В: 3-(5-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат) 6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-L-ликсо-фенилметилгексопиранозида Раствор, содержащий 60,2 г 2-метил-1Н-пиррола в 460 мл простого этилового эфира, добавляют в течение часа при 0-2^oС в 248 мл трехмолярного раствора метилмагнийбромида в простом эфире. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании при 0-2^oС в течение 30 минут и в течение 15 минут добавляют 460 см³ толуола, освобожденного от тиофена. Перемешивают в течение 15 минут при 02^oС и вводят в течение 45 минут раствор 91,3 г продукта, полученного на стадии Б, в 460 мл толуола, освобожденного от тиофена. Продолжают перемешивание при 02^oС в течение 2 часов. Выливают в водный раствор хлорида аммония. Декантируют, экстрагируют этилацетатом, промывают, сушат, прополаскивают и доводят до сухого состояния при пониженном давлении. Получают 134,6 г продукта, который очищают хроматографически на диоксиде кремния, элюируя смесью метиленхлорид-ацетон (8:2), затем (9:1). Таким образом получают искомый продукт.

СТАДИЯ Г: 3-(5-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат) 6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-L-ликсо-гексопиранозы В раствор, содержащий 72,4 г продукта, полученного на стадии В, и 1,45 л денатурированного этанола, добавляют 14,7 г 10% Pd на активированном угле. Выдерживают под давлением водорода в течение 1 часа при 60-62^oС. Дают охладиться до комнатной температуры. Вновь добавляют 1,5 г 10% Pd на активированном угле. Перемешивают под давлением водорода в течение 1 часа. Возвращают температуру к 20-22^oС. Обезвоживают, фильтруют, промывают, доводят до сухого состояния и получают 57 г искомого продукта.

СИНТЕЗ 2: 7-гидрокси-8-метил-4-(2-пропенилокси)-2Н-1-бензопиран-2-он СТАДИЯ А: 1-[2-гидрокси-3-метил-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]фенилэтанон Смесь, содержащую 200 г 1-[2,4-дигидрокси-3-метил]фенилэтанона и 1,2 л простого этилового эфира, охлаждают до 8^oС. Добавляют 200 мл дигидро-2Н-пирана и 1 г п-толуолсульфокислоты (ПТСК). Охлаждают до комнатной температуры. Осуществляют перемешивание в течение 3 часов и добавляют 253 мг ПТСК. Вливают полученный продукт в 400 мл одномолярного раствора вторичного фосфата калия. Декантируют, промывают водой и сушат. Испаряют и получают 302,5 г неочищенного искомого продукта, который очищают таким образом: растворяют продукт в 2 л метиленхлорида, промывают органическую фазу аммиаком, разбавленным в десять раз, затем пикельным раствором, сушат, фильтруют и испаряют досуха. Получают 272,55 г искомого продукта.

СТАДИЯ Б: 4-гидрокси-8-метил-7-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-2Н-1-бензопиран-2-он Смесь, содержащую 750 мл толуола, 129,9 г продукта, полученного на стадии А, и 126 мл диэтилкарбоната в 620 мл толуола, нагревают до 90^oС. Поддерживая температуру 90^oС, добавляют 52 г 55% NaH в масле. Поддерживают при перемешивании при 90^oС и дают охладиться до комнатной температуры. Добавляют 10 мл этилового спирта. Обезвоживают и промывают простым этиловым эфиром, затем обезвоживают. Приливают к 1 л одномолярного водного раствора вторичного фосфата натрия. Обезвоживают и промывают водой, ацетоном и простым эфиром. Получают продукт, который сушат при 50^oС в присутствии P₂О₅. Получают 141,89 г искомого продукта.

СТАДИЯ В: 8-метил-4-(2-пропенилокси)-7-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] -2Н-1-бензопиран-2-он В смесь, содержащую 13,814 г продукта, полученного на предыдущей стадии, 4,07 мл аллилового спирта, 15,74 г трифенилфосфина и 150 мл дихлорметана, при 0^oС добавляют 9,45 мл диэтилазокарбоксилата. Поддерживают при перемешивании в течение 15 минут при 0^oС, затем в течение 2 часов при комнатной температуре. Вновь добавляют 5,25 г трифенилфосфина, 1,36 мл аллилового спирта и 3,15 мл диэтилазодикарбоксилата. Перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Полученный продукт концентрируют и хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью гексан-этилацетат (3:1). Получают 7,85 г продукта.

СТАДИЯ Г: 7-гидрокси-8-метил-4-(2-пропенилокси)-2Н-1-бензопиран-2-он При комнатной температуре в течение 6 часов перемешивают смесь, содержащую 7,80 г продукта, полученного на предыдущей стадии, в 150 мл тетрагидрофурана, в которую добавляют 100 мл раствора 1М НСl. Затем добавляют насыщенный раствор хлорида натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат на сульфате магния и концентрируют досуха. Сушат и получают 4,40 г искомого продукта. В смеси гексан-этилацетат (1:1). R_f=0,26.

ПРИМЕР 1: 3'-[5-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат] 7((6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-L-ликсо-гексопиранозил)окси)-4-гидрокси-8-метил-3-((метилтио)ацетил)-2Н-1-бензопиран-2-она СТАДИЯ А: 3'-[5-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат] 7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-L-ликсо-гексопиранозил)окси] -8-метил-4-(2-пропенилокси)-2Н-1-бензопиран-2-она Смешивают 5 г продукта синтеза 1, 4,65 г продукта синтеза 2 и 5,26 г трифенилфосфина и 500 мл дихлорметана. Добавляют 4 мл диизопропилазодикарбоксилата при 0^oС. Перемешивают 1 час при комнатной температуре, добавляют 2,19 г трифенилфосфина и 1,65 мл диэтилазодикарбоксилата. Перемешивают 1 час при комнатной температуре и вновь добавляют 2,19 г трифенилфосфина и 1,65 мл диизопропилазодикарбоксилата. Промывают водным раствором первичного фосфата натрия и пикельным раствором. Сушат, фильтруют и концентрируют досуха. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью гексан-этилацетат (60:40). Получают, с одной стороны, 3,51 г продукта А, который измельчают в порошок в простом этиловом эфире. Центрифугируют, сушат и получают 3,0 г неочищенного искомого продукта.

С другой стороны, получают 3,24 г продукта Б, который хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью мети-ленхлорид-этилацетат 90:10, затем 80: 20, затем смесью метиленхлорид-этилацетат-тетрагидрофуран (70-20-10), и получают 0,88 г продукта, который при помощи ультразвука измельчают в порошок в простом этиловом эфире. Центрифугируют и получают неочищенный искомый продукт.

Соединяют оба количества неочищенного искомого продукта, измельчают их в порошок в простом этиловом эфире, центрифугируют и сушат. Получают 3,625 г искомого продукта.

СТАДИЯ Б: 3'-[5-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат] 7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-2-О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-альфа-L-ликсо-гексопиранозил)окси)-8-метил-4-(2-пропенилокси)-2Н-1-бензопиран-2-она Смешивают 3,77 мл дигидро-(2Н)-пирана, 200 мг п-толуолсульфокислоты (ПТСК) и 11 г продукта, полученного на предыдущей стадии. Перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Обрабатывают реакционную среду насыщенным раствором бикарбоната натрия. Экстрагируют метиленхлоридом. Соединяют и сушат органические фазы. Растворитель испаряют досуха, остаток измельчают в порошок в смеси гексан-этилацетат (3:1). Центрифугируют, сушат и получают 8,40 г искомого продукта.

СТАДИЯ В: 3'-[5-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат] 7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-2-О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-альфа-L-ликсо-гексопиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил)-2Н-1-бензопиран-2-она В раствор, содержащий 8,90 г продукта, полученного на предыдущей стадии, и 90 мл тетрагидрофурана, при 0^oС добавляют 5,88 мл изопропиламина и 1,67 г тетракис-трифенилфосфинпалладия. Перемешивают реакционную смесь при 0^oС в течение 20 минут и приливают ее к смеси 50 мл водного раствора бисульфата натрия и 100 мл смеси гексан-этилацетат (1:2). Водную фазу экстрагируют смесью гексан-этилацетат (1: 2). Соединяют органические фазы и сушат их. Испаряют растворители и очищают остаток хроматографически на диокиде кремния, элюируя смесью метиленхлорид-метанол (95:5). Получают 2,50 г искомого продукта. R_f=0,22, элюент - CH₂Cl₂-CH₃OH (95:5).

СТАДИЯ Г: 3'-[5-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат] 7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-2-О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-альфа-L-ликсо-гексопиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-3-[(метилтио)ацетил]-2Н-1-бензопиран-2-она Готовят раствор, содержащий 400 мг продукта, полученного на предыдущей стадии, и 5 мл безводного дихлорметана. Добавляют 67 мкл 2-метилтиоуксусной кислоты, 280 мг 4-диметиламинопиридина и 147 мг хлоргидрата N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида. Перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Разбавляют 100 мл этилацетата. Промывают водным раствором бисульфата натрия, водой и пикельным раствором. Сушат, фильтруют и концентрируют досуха. Получают 401 мг продукта, который очищают хроматографически, элюируя смесью хлороформ-метанол (98:2). Сушат и получают 324 мг искомого продукта. R_f=0,68, элюент - метиленхлорид-метанол (95:5).

СТАДИЯ Д: 3'-[5-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат] 7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-L-ликсо-гексопиранозил)окси] -4-гидрокси-8-метил-3-((метилтио)ацетил)-2Н-1-бензопиран-2-она В раствор, содержащий 293 мг продукта, полученного на предыдущей стадии, и 10 мл метанола, добавляют 60 мг п-толуолсульфокислоты (ПТСК), перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре. Разбавляют реакционную среду смесью этилацетат-гексан (67:33) и промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия. Прополаскивают водой, затем пикельным раствором. Сушат и испаряют досуха. Получают 227 мг продукта, который хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью хлороформ-метанол (93:7). Собирают 171 мг неочищенного искомого продукта, который хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью хлороформ-метанол (94:6). Выделяют таким образом искомый продукт. R_f= 0,42, элюент - хлороформ-метанол (94:6).

Спектр ЯМР на протонах (300 МГц, ДМСО-d₆, м.д.) : 1,06 (с, 3Н), 1,31 (с, 3Н), 2,11 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 3,47 (с, 3Н), 3,66 (д, 1Н, J=10,0 Гц), 3,92 (АВ, 2Н, J=14,0 Гц), 4,19 (с, 1Н), 5,48 (дд, 1Н, J=3,0 и 10,0 Гц), 5,70(д, 1Н, J=2,5 Гц), 5,74(м, 1Н), 5,93 (м, 1Н), 6,79(м, 1Н), 7,26(д, 1Н, J=9,0 Гц), 7,94(д, 1Н, J=9,0 Гц), 11,66 (ш.с, 1Н).

ПРИМЕР 2: 3' - [5-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат] 7-((6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-L-ликсо-гексопиранозил)окси)-3-(этоксиацетил)-4-гидрокси-8-метил-2Н-1-бензопиран-2-она СТАДИЯ А: 3'-[5-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат] 7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-2-О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-альфа-L-ликсо-гексопиранозил)-окси]-3-(этоксиацетил)-4-гидрокси-8-метил-2Н-1-бензопиран-2-она В раствор, содержащий 300 мг продукта, полученного на стадии В предыдущего примера, 210 мг 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 110 мг хлоргидрата N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида, добавляют 55 мкл 2-этоксиуксусной кислоты. Перемешивают 18 часов при комнатной температуре. Разбавляют реакционную среду 100 мл этилацетата. Промывают 10%-ным водным раствором бисульфата натрия, водой, затем пикельным раствором. Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют. Получают 362 мг продукта, который очищают хроматографически на диоксиде кремния, элюируя смесью метиленхлорид-метанол (97,5: 2,5). Растворители испаряют и сушат полученный продукт при пониженном давлении. Таким образом получают 265 мг искомого продукта. R_f=0,30, элюент - метиленхлорид-метанол (95:5).

СТАДИЯ Б: 3'-[5-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат] 7-((6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-L-ликсо-гексопиранозил)окси)-3-(этоксиацетил)-4-гидрокси-8-метил-2Н-1-бензопиран-2-она В раствор, содержащий 245 мг продукта, полученного на стадии А, и 10 мл метанола, добавляют 50 мг п-толуолсульфокислоты. Перемешивают 5 часов при комнатной температуре. Разбавляют смесью этилацетат-гексан и промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия. Промывают водой, пикельным раствором, сушат и испаряют досуха. Получают 163 мг продукта, который хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью метиленхлорид-метанол (92: 8). Получают 116 мг продукта. R_f=0,20, элюент - хлороформ-метанол (94:6).

Спектр ЯМР на протонах (300 МГц, ДМСО-d₆, м.д.) : 1,07 (с, 3Н), 1,17 (т, 3Н, J=7,0 Гц), 1,30 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 3,56 (к, 2Н, J= 7,0 Гц), 3,66 (д, 1Н, J=10,0 Гц), 4,18(м, 1Н), 4,71(ш.с, 2Н), 5,48(дд, 1Н, J= 3,0 и 10,0 Гц), 5,66(ш. с, 1Н), 5,72(д, 1Н, J=5,0 Гц), 5,93 (м, 1Н), 6,78(м, 1Н), 7,21(д, 1Н, J=9,0 Гц), 7,90(д, 1Н, J=9,0 Гц), 11,65 (ш.с, 1Н), 15,25(оч.ш, 1Н).

ПРИМЕР 3: (Z)-3'-[5-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат] 7-((6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-L-ликсо-гексопиранозил)окси)-4-гидрокси-3-(1-гидрокси-2-(2-пиридинил)этенил)-8-метил-2Н-1-бензопиран-2-она СТАДИЯ А: (Z)-3'-[5-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат] 7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-2-О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-альфа-L-ликсо-гексопиранозил)окси] -4-гидрокси-3-(1-гидрокси-2-(2-пиридинил)этенил)-8-метил-2Н-1-бензопиран-2-она Действуя, как на стадии А предыдущего примера, исходя из 300 мг продукта стадии В примера 1 и 100 мг хлоргидрата 2-пиридилуксусной кислоты, получают 135 мг искомого продукта. R_f= 0,64 элюент - СН₂Сl₂-ТГФ (50:50); R_f=0,45 элюент - СН₂Сl₂-СН₃ОН (94:6).

СТАДИЯ Б: (Z)-3'-[5-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат] 7-((6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-L-ликсо-гексопиранозил)окси)-4-гидрокси-3-(1-гидрокси-2-(2-пиридинил)этенил)-8-метил-2Н-1-бензопиран-2-она Действуют, как на последней стадии примера 1, и получают 29 мг искомого продукта, исходя из 135 мг продукта, полученного на стадии A. R_f=0,34, элюент - CH₂Cl₂-CH₃OH (94-6).

Спектр ЯМР на протонах (300 МГц, ДМСО-d₆, м.д.) : 1,09(с, 3Н), 1,30(с, 3Н), 2,23(с, 3Н), 2,25(с, 3Н), 3,48 (с, 3Н), 3,66(д, 1Н, J=10,0 Гц), 4,16(м, 1Н), 5,49(дд, 1Н, J= 3,0 и 10,0 Гц), 5,60(д, 1Н, J=2,0 Гц), 5,93 (м, 1Н), 6,78(м, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 7,08(дд, 1Н, J=5,0 и 7,5 Гц), 7,12(д, 1H, J=9,0 Гц), 7,62(ш. д, 1H, J=8,0 Гц), 7,80(д, 1Н, J=9,0 Гц), 7,94 (дд, 1H, J=7,5 и 8,0 Гц), 8,16(д, 1H, J=5,0 Гц), 11,65 (ш.с, 1H), 13,04(м, 1H), 13,81(м, 1H).

СИНТЕЗ 3: 7-гидрокси-8-метил-2-оксо-4-(фенилметокси)-2Н-1-бензопиран-3-этилкарбоксилат СТАДИЯ А: 4-гидрокси-8-метил-2-оксо-7-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси] -2Н-1-бензопиран-3-этилкарбоксилат В смесь, состоящую из 1,2 л метиленхлорида и 120,65 г продукта, полученного на стадии Б синтеза 2, добавляют 106,7 г ДМАП. Охлаждают полученную смесь в ванне со льдом и в течение 50 минут вводят 57,1 мл этилового эфира хлоругольной кислоты, сохраняя температуру ниже 5^oС. Вновь добавляют 26,6 г ДМАП и 21 мл этилового эфира хлоругольной кислоты, затем вновь 21,3 г ДМАП и 8,4 мл этилового эфира хлоругольной кислоты. Реакционную среду приливают к 1 л одномолярного водного раствора вторичного фосфата натрия (1М NaHPО₄), затем добавляют порошкообразный вторичный фосфат натрия, чтобы получить значение рН, равное 6. Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом. Соединяют органические фазы и промывают их раствором I н. HCl. Промывают водой, декантируют, сушат, фильтруют и доводят до сухого состояния. Получают 144,63 г искомого продукта.

СТАДИЯ Б: 8-метил-2-оксо-4-(фенилметокси)-7-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-2Н-1-бензопиран-3-этилкарбоксилат В раствор, содержащий 1,2 л метиленхлорида, 120,90 г продукта, полученного на предыдущей стадии, 54 мл бензилового спирта и 109,1 г трифенилфосфина, при 0^oС в течение 1 часа 30 минут вводят 76 мл диалкилазодикарбоксилата (ДЭАД). Фильтруют и приливают фильтрат к 500 мл одномолярного раствора вторичного фосфата натрия. Экстрагируют метиленхлоридом, промывают, сушат, фильтруют и доводят до сухого состояния. Получают 355,5 г продукта, который обрабатывают метиленхлоридом. Выдерживают реакционную смесь в течение ночи в холодильнике. Фильтруют, испаряют фильтрат и сушат его. Получают 324,7 г продукта, который обрабатывают простым изопропиловым эфиром, перемешивают, фильтруют, промывают простым эфиром и сушат. Испаряют при пониженном давлении и получают 251 г неочищенного продукта, который очищают хроматографически на диоксиде кремния, элюируя метиленхлоридом, затем смесью метиленхлорид-этилацетат (90:10). Таким образом получают искомый продукт.

СТАДИЯ В: 7-гидрокси-8-метил-2-оксо-4-(фенилметокси)-2Н-1-бензопиран-3-этилкарбоксилат В раствор, содержащий 90 г продукта, полученного на предыдущей стадии, и 2 л ТГФ, вводят 1 л раствора I н. HCl. Перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре. Добавляют 2 л метиленхлорида, промывают 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия, затем соляным раствором. Сушат и испаряют досуха. Размешивают продукт в простом эфире, центрифугируют, промывают и сушат при пониженном давлении. Получают 59,8 г искомого продукта. R_f=0,15, элюент - CH₂Cl₂-CH₃CO₂Et (95 : 5).

Спектр ЯМР (ДМСО): Н в положении 6 - 6,89 м.д.

Н ОН-группы - 10,71 (с) м.д.

Н метоксигруппы - 5,29 (с) м.д.

Н группы - 4,33 (а) Н группы - 1,29 (т) Н метильной группы в положении 8 - 2,16 (с) м.д.

ПРИМЕР 4: 3'-[5-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат] 7-((6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-L-ликсо-гексопиранозил)окси) -4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-этилкарбоксилат СТАДИЯ А: 3'-[5-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат] 7-((6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-L-ликсо-гексопиранозил)окси] -8-метил-2-оксо-4-(фенилметокси)- 2Н-1-бензопиран-3-этилкарбоксилата Действуя, как в примере 1 на стадии А, исходя из продуктов синтезов 1 и 3 получают искомый продукт. R_f=0,55, элюент - простой этиловый эфир-гексан (1:2).

СТАДИЯ Б: 3'-[5-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат] 7-((6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-L-ликсо-гексопиранозил)окси)-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-этилкарбоксилата В раствор, содержащий 330 мг продукта, полученного на стадии А, и 10 мл абсолютного этилового спирта, добавляют 35 мг 10% Pd на угле. Перемешивают смесь в течение 5 часов при комнатной температуре при небольшом давлении водорода. Фильтруют, испаряют этанол досуха, остаток в присутствии простого изопропилового эфира измельчают в порошок при помощи ультразвука. Центрифугируют и сушат. Получают 189,4 г искомого продукта. R_f=0,43, элюент - СН₂Сl₂-СН₃ОН (91:9).

Спектр ЯМР на протонах (300 МГц, ДМСО-d₆, м.д.) : 1,07(с, 3Н), 1,30(с, 3Н), 1,32(т, 3Н, J= 7,0 Гц), 2,22 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 3,48 (с, 3Н), 3,66(д, 1Н, J=10,0 Гц), 4,18(ш.с, 1Н), 4,37 (к, 2Н, J=7,0 Гц), 5,48(дд, 1Н, J= 3,0 и 10,0Гц), 5,66(д, 1Н, J=2,0Гц), 5,73(ш.с., 1Н), 5,93 (т, 1Н, J=3,0 Гц), 6,78 (т, 1Н, J=3,0 Гц), 7,23(д, 1Н, J=9,0 Гц), 7,86(д, 1Н, J=9,0Гц), 11,66(ш.с, 1Н).

ПРИМЕР 5: 3' - [5-метил-1H-пиррол-2-карбоксилат] 3-ацетил-7-((6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-L-ликсо-гексопиранозил)окси)-4-гидрокси-8-метил-2Н-1-бензопиран-2-она СТАДИЯ А: 7-((6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-L-ликсо-гексопиранозил)окси)-8-метил-2-оксо-4-(фенилметокси)-2Н-1-бензопиран-3-этилкарбоксилат В раствор, содержащий 1 г продукта, полученного на стадии В примера 1, 764 мг 4-диметиламинопиридина, 433 мг хлоргидрата N-(3-диметиламинопропил)-N^'-этилкарбодиимида и 20 мл дихлорметана, добавляют 136 мкл уксусной кислоты. Перемешивают реакционную смесь в течение 16 часов при комнатной температуре и разбавляют дихлорметаном. Промывают полученный раствор 10%-ным водным раствором кислого сульфата натрия. Сушат, фильтруют и концентрируют досуха. Реакционную смесь измельчают в порошок в смеси гексан-этилацетат (2-1). Центрифугируют и сушат. Получают 634 мг искомого продукта. R_f=0,63, элюент - СН₂Сl₂ - СН₃ОН (94:6).

СТАДИЯ Б: 3'-[5-метил-1Н-пиррол-2-карбоксилат] 3-ацетил-7-((6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-L-ликсо-гекопиранозил)окси)-4-гидрокси-8-метил-2Н-1-бензопиран-2-она В раствор, содержащий 568,4 г продукта, полученного на стадии А, 20 мл метанола и 15 мл дихлорметана, добавляют 80 мг п-толуолсульфокислоты. Перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Приливают реакционную смесь к смеси дихлорметана и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Сушат, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 254 мг искомого продукта. R_f= 0,39, элюент - СН₂Сl₂-СН₃ОН (94:6).

Спектр ЯМР на протонах (300 МГц, ДМСО-d₆, м.д.) : 1,06(с, 3Н), 1,30(с, 3Н), 2,22(с, 3Н), 2,24(с, 3Н), 2,66 (с, 3Н), 3,47 (с, 3Н), 3,66(д, 1Н, J=9,5 Гц), 4,18 (ш.с, 1Н), 5,48(дд, 1Н, J=3,0 и 9,5 Гц), 5,69 (д, 1Н, J=2,5 Гц), 5,75(д, 1Н, J= 5,0 Гц), 5,93(т, 1Н, J=3,0 Гц), 6,79 (т, 1Н, J=3,0 Гц), 7,25(д, 1Н, J= 8,5 Гц), 7,92(д, 1Н, J=8,0 Гц), 11,66 (ш.с, 1Н), 15,44(ш.с, 1Н).

СИНТЕЗ 4: 7-гидрокси-8-метил-2-оксо-4-(фенилметокси)-2Н-1-бензопиран-3-(2-метилпропил)карбоксилат СТАДИЯ А: [8-метил-2-оксо-7-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-2Н-1-бензопиран-4-ил]-2-(метилпропил)карбонат В раствор, содержащий 6,907 г продукта стадии Б синтеза 2 и 40 мл тетрагидрофурана, добавляют 6,96 мл триэтиламина, затем 3,57 мл изобутилового эфира хлоругольной кислоты. Перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, разбавляют тетрагидрофураном и промывают 10%-ным водным раствором бисульфата натрия. Сушат и концентрируют досуха. При помощи ультразвука измельчают в порошок в присутствии смеси гексан-этилацетат (2-1). Центрифугируют и сушат. Получают 7,475 г продукта. R_f=0,74, элюент - СН₂Cl₂ - СН₃ОН (94:6).

СТАДИЯ Б: 4-гидрокси-8-метил-2-оксо-7-[(те