Производные андростена, фармацевтическая композиция

Производные андростена, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к производным андростена, конкретно к 17-дихлорацетокси-11-гидроксиандроста-1,4-диен-карбоксилатам формулы I, где R₁ - С₁-С₄ алкил, возможно замещенный атомами Сl, F, С₁-С₄ алкокси, С₁-С₄ алкилтио, С₁-С₄ алкилсульфинил, С₁-С₄ алкилсульфонил, R₃ - Н, -ОН, -ОН, -СН₃, -СН₃, =СН₂, -ОСОСНСl₂ или -ОСОСНСl₂; R₄ - H, F, Cl; R₅ - H, F, Cl; CH₃; . Х - -О- или -S-; Z - -СН₂ОН или - СН₂Сl, пунктир в кольце А означает возможную 1,2 двойную связь. Соединения I обладают противовоспалительной активностью и пригодны для лечения воспалений у теплокровных животных. 3 с. и 35 з.п.ф-лы, 24 табл.

Техническая область изобретения Изобретение относится к новым производным андростена, обладающим противовоспалительной активностью, к фармацевтическим композициям, содержащим названные производные, к новым химическим промежуточным продуктам реакции, используемым при получении этих производных, а также к способам применения данных производных при лечении воспалительных процессов у млекопитающих.

Предпосылки создания изобретения Наружное и любое другое местное применение сильнодействующих глюкокортикоидов может снизить тяжелые токсические эффекты, такие как кушингоидные признаки, гипофизарно-адренальная супрессия, атрофия кожи, иммуносупрессия и ингибирование процесса заживления ран. Другие виды токсических реакций, включая аллергии и катаракты, появляются в результате длительного курса применения лекарственных препаратов этого типа.

Применение глюкокортикостероидов в офтальмологии представляет дополнительные проблемы. Существующий в глазу защитный механизм позволяет только небольшой части из применяемой дозы попасть в глаз и достигнуть расположенной внутри глаза целевой области; в целом, более 90 процентов общего количества дозы попадает в систему циркуляции. Это, в свою очередь, приводит к серьезным системным побочным эффектам описанного выше типа. Более того, при применении этих лекарственных средств в глазу возникает более серьезный и специфический побочный эффект, который состоит в повышении внутриглазного давления (IOР). Действительно, с начала 1960-х годов появились сообщения о вызванной кортикостероидами хронической и острой глаукоме. Обычно кортикостероиды необходимы для подавления воспаления только наружно. Однако абсорбированный стероид способен вызывать серьезные побочные эффекты, отмеченные выше. Полагают, что влияние кортикостероидов на пути оттока жидкости и связанные тканевые глюкозаминогликаны (ГАГ) важны в развитии вызванного глюкортикостероидами повышения внутриглазного давления.

Таким образом, существует серьезная потребность в сильных местных противовоспалительных стероидах, которые бы не проявляли системной активности и, соответственно, не вызывали бы серьезных системных побочных эффектов, связанных с лекарственными препаратами этого класса.

Природные глюкокортикостероиды и многие другие имеющиеся в продаже производные представляют ⁴ и ^1,4 прегнины, имеющие 21-гидроксизаместитель. Существует, однако, множество противовоспалительных ⁴ и ^1,4 андростенов, описанных в литературе. Так, Anner et al. Патент США 3636010, запатентованный 18 января 1972 года, описывает сложные эфиры ⁴ и ^1,4-16-метил-6, 9-дифтор-11, 17-дигидрокси-3-оксо-андростадиен-17-карбоновой кислоты, обладающие "хорошей противовоспалительной и тимолитической активностью". Тимолитическая активность, однако, является указанием на системную активность.

В 1970-х и начале 1980-х годов вышли патенты, описывающие производные андростена, цель которых состояла в получении более желательного соотношения противовоспалительной активности и нежелательных побочных эффектов. Они включают описание патента Британии 1384372; Phillipps et al., Патент США 3828080; Phillipps et al., Патент США 3856828; Phillipps et al. Патент США 4093721; Патентная заявка Великобритании 2014579; Edwards, Патент США 4188385; Alvarez, Патент США 4198403; и Edwards, Патент США 4263289. Производные ⁴ и ^1,4 3-оксоандростена, представленные в этих патентах, могут нести различные заместители в положениях 6, 9, 11 и 16 и обычно имеют 17-гидрокси или 17-алканоилокси заместитель. 17-группы представляют различные алкиловые эфиры карбоновой кислоты, галогеналкиловые эфиры карбоновой кислоты или алкиловые эфиры тиокарбоновой кислоты. В описании Патента Великобритании 1578243 и параллельной заявке США, Kalvoda et al. Патент США 4285937, также описывают андростадиен-17-карбоновые кислоты и их сложные эфиры. Соединения, полученные Kalvoda et al., представлены в патенте 4285937 как новые сложные эфиры андростадиен-17-карбоновой кислоты формулы где R' представляет свободную гидроксильную группу или гидроксильную группу, которая этерифицирована карбоновой кислотой, имеющей не более 7 атомов углерода; R" представляет метильную группу в положении - или - или метиленовую группу, R представляет Н или Сl, каждый из Х и Y представляет атом водорода, хлора или фтора, при условии, что, по крайней мере, один из заместителей является одним из этих галогенов, когда R представляет Сl, и что Y обозначает только Сl или F, и Х обозначает только Сl, когда R представляет Н, и что группа эфира андростадиен-17-карбоновой кислоты не содержит более чем 11 атомов углерода.

Говорят, что эти соединения обладают резко выраженной противовоспалительной активностью с одновременно заметно низкими системными побочными эффектами, и что они особенно пригодны для дерматологического использования. Эфиры стероидной 17-карбоновой кислоты являются производными спиртов, содержащих от 1 до 10 атомов углерода, алифатического, аралифатического и гетероциклического типа, которые являются незамещенными или замещены хлором, фтором, бромом, гидроксилом, низшим алкокси или низшим алканоилокси; считается, что эти спирты включают низшие спирты (метанол, этанол, изопропанол и т. д. ). 17-Сложноэфирная группа также может быть хлорметокси-карбонилом, фторметоксикарбонилом или 2-хлор- или 2-фтор-этоксикарбонилом. Считается, что этерифицированная гидроксигруппа R' является производной насыщенной или ненасыщенной С₁-С₇ карбоновой кислоты, которая является незамещенной или замещена атомами галогена, гидрокcильными или низшими алкоксигруппами; в качестве примеров R' указываются формилокси, ацетокси, пропионилокси, бутирилокси, валерилокси, диэтилацетокси, капроилокси, хлорацетокси, хлорпропионилокси, оксипропионилокси или ацетоксипропионилокси. Однако единственное конкретное соединение, в котором положение 2 является незамещенным, описанное Kalvoda et al. , является метил 9-хлор-6-фтор-11-гидрокси-16-метил-3-оксо-17-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17-карбоксилатом. Действительно, все конкретные соединения, описаные Kalvoda et al., являются 17-пропионилокси соединениями. С точки зрения того, что соединения, описанные Kalvoda et al., должны гидролизоваться in vivo для высвобождения кислоты, производным которой является 17-сложный эфир, то неудивительно, что кислота, предпочитаемая Kalvoda et al. для получения производного 17-гидроксила, является пропионовой кислотой, о которой известно, что ее LD₅₀ на крысах только 4,29 г/кг перорально. Уксусная кислота, которая также, в основном, нетоксична, имеет LD₅₀ на крысах при приеме 3,53 г/кг перорально. Для сравнения, LD₅₀ на крысах при приеме хлоруксусной кислоты составляет 76 мг/кг, что относительно довольно токсично.

Более недавно были исследованы мягкие стероиды с целью получения соединений, обладающих сильной противовоспалительной активностью при минимальной системной активности. Эти соединения включают ⁴ и ^1,4 17-алкокси-11-гидрокси-3-оксоандростены, необязательно содержащие различные заместители в положениях 6, 9 и 16, и родственные 11-замещенные соединения, которые являются сложными эфирами или тиоэфирами 17-карбоновой кислоты. Эти 17-сложные эфиры описаны Bodor в патенте США 4710495. Полагают, что предпочтительные соединения представляют собой галогеналкильный сложный эфир 17-алкокси-11-гидроксиандрост-4-ен-3-он-17 карбоновой кислоты.

Другой группой мягких стероидов, которые описаны как обладающие сильной противовоспалительной активностью при минимальной системной активности, являются 17-карбонаты, описанные Bodor в патенте США 4996335. Эти соединения включают в качестве предпочтительных галогеналкил 17-алк-оксикарбонилокси-11-андрост-4-ен-3-он-17-карбоксилаты и соответствующие ^1,4 производные, необязательно содержащие 6- и/или 9-фтор и 16- или 16-метил заместители. Одно из этих соединений представляет собой хлорметил 17-этоксикарбонилокси-11-гидроксиандроста-1,4-диен-3-он-17-карбоксилат, также известный как лотепреднол этабонат, для которого завершена клиническая разработка и который ожидает окончательного одобрения FDA.

Тем не менее, в данной области остается серьезная необходимость в новых противовоспалительных стероидах, обладающих сильной местной противовоспалительной активностью, при этом обладающих минимальной или совсем не проявляющих системной активности.

Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к новым производным андростена, обладающим противовоспалительной активностью, имеющим структурную формулу где R₁ представляет С₁-С₄ алкил, который является незамещенным или который содержит один заместитель, выбранный из группы, включающей хлор, фтор, С₁-С₄ алкокси, С₁-С₄ алкилтио, С₁-С₄ алкилсульфинил и С₁-С₄ алкилсульфонил; R₃ представляет водород, -гидрокси, -гидрокси, -метил, -метил, =СH₂ или - или R₄ представляет водород, фтор или хлор; R₅ представляет водород, хлор или метил; Х представляет -О- или -S-; Z представляет карбонил, -гидроксиметилен или -хлор-метилен; и пунктирная линия в кольце А указывает, что 1,2-связь является насыщенной или ненасыщенной.

В этой группе соединений предпочтительными являются следующие подгруппы: (1) соединения, в которых R₃ представляет Н, R₄ представляет Н или F, и R₅ представляет Н, F или СН₃; (2) соединения, в которых R₃ представляет -СН₃ или -СН₃, R₄ представляет Н или F, и R₅ представляет Н, F или СН₃; и (3) соединения, в которых R₃ представляет -OH, -OH, -OCOCHCl₂ или -ОСОСНСl₂, R₄ представляет Н или F, и R₅ представляет Н, F или СН₃; Особенно предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы (I), обладающие одной или большим количеством следующих структурных характеристик: (1) R₁ представляет незамещенный С₁-С₄ алкил или хлор-метил, особенно когда R₁ представляет незамещенный алкил, и наиболее предпочтительно, когда R₁ представляет метил или этил; (2) Х представляет -О-; (3) Z представляет -гидроксиметилен; (4) 1,2-связь является ненасыщенной; особенно когда R₃, R₄ и R₅ являются предпочтительными, как описано в предшествующем абзаце.

Одна группа особенно предпочтительных производных по изобретению представлена структурной формулой где R₁₁ представляет метил, этил, изопропил или хлорметил, особенно когда R₁₁ представляет метил, этил или изопропил. Производные андростена формулы (I) обладают сильной противовоспалительной местной активностью, но не имеют системной активности. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы при местной (например, наружной обработке воспалительных состояний, без серьезных системных побочных эффектов, которые присутствуют при использовании многих известных глюкокортикостероидов. Более того, с точки зрения их прекрасного рецепторного связывания и сосудосуживающих свойств, настоящие соединения представляют новый класс безопасных и эффективных стероидных противовоспалительных средств, имеющих выдающийся профиль безопасности.

Подробное описание изобретения Что касается различных групп, объединяемых общими терминами, используемыми здесь и в описании, используются следующие определения и объяснения: Алкильные группы могут быть с прямой или разветвленной цепью, содержащей приведенное выше количество атомов углерода. Также и каждая алкильная часть группы алкокси, алкилтио, алкилсульфинил и алкилсульфонил может быть прямой или разветвленной цепью.

Конкретные примеры алкильных радикалов, охватываемые формулой (I), как в виде конкретного значения R₁, так и в виде части группы R₁, включают метил, этил, н-пропил, изопропил и н-бутил.

Группы алкокси, алкилтио, алкилсульфинил и алкилсульфонил имеют вид -O-алкил -S-алкил -SO-алкил и -SO₂-алкил, соответственно, где алкил такой, как определено выше и показано на примерах.

Хотя все соединения, охватываемые приведенной выше формулой (I), по существу, соответствуют объектам настоящего изобретения, тем не менее некоторые группы соединений остаются предпочтительными, а именно такие, которые имеют преимущественные заместители, представленные выше в разделе "Сущность изобретения". Особенно предпочтительные группы соединений формулы (I) представлены здесь в разделе "Сущность изобретения", как имеющие формулу (Ia).

Еще одной особенно предпочтительной группой соединений являются соединения формулы (I), имеющие 16-метил или 16-метил заместитель, особенно те, где Z, Х и R₁ такие, как определены в формуле (I), и остальные структурные переменные идентичны тем, которые находятся в соответствующих положениях дексаметазона, бетаметазона, флуметазона или параметазона, особенно когда R₁ является незамещенным С₁-С₄ алкилом или хлорметилом, более предпочтительно, когда R₁ является незамещенным С₁-С₄ алкилом. В этой группе предпочтительных соединений особый интерес представляют соединения, имеющие формулу где R₁₁ такой, как определено в формуле (Iа), R₃₁ представляет \-СН₃ или -СН₃, R₄₁ представляет Н или F, и R₅₁ представляет Н или F, в частности, когда R₁₁ представляет метил или этил.

Другая предпочтительная группа соединений состоит из соединений формулы (I), где Z, Х и R₁ такие, какие определены выше для формулы (I), и остальные структурные переменные идентичны тем, которые находятся в соответствующих положениях гидрокортизона (т.е. R₃, R₄ и R₅, каждый, представляет атом водорода и 1,2-связь является насыщенной), или преднизолон (т.е. R₃, R₄ и R₅, каждый, представляет атом водорода и 1,2-связь является ненасыщенной), особенно когда R₁ является незамещенным С₁-С₄ алкилом или хлорметилом, более предпочтительно, когда R₁ является незамещенным С₁-С₄ алкилом.

Другая предпочтительная группа соединений состоит из 6- и/или 9-фтор производного соединений, указанных в предыдущем абзаце. В этой группе особенно предпочтительны соединения, где Z, Х и R₁ такие, как определено в формуле (I), и остальные структурные переменные идентичны таковым в соответствующих положениях фторкортизона, триамцинолона, флупреднизолона, изофлупреднона или дифлупредната, особенно когда R₁ представляет незамещенный С₁-С₄ алкил или хлорметил, в особенности, когда R₁ является незамещенным С₁-С₄ алкилом. Другими представляющими интерес соединениями являются такие, где Z, Х и R₁ такие же, как определено в формуле (I), R₃ представляет - или и остальные структурные переменные идентичны тем, которые находятся в соответствующих положениях триамцинолона, особенно когда R₁ представляет незамещенный С₁-С₄ алкил или хлорметил, особенно когда R₁ представляет С₁-С₄ незамещенный алкил.

Еще одними представляющими особый интерес производными андростена являются соединения формулы (I), имеющие заместитель 6-метил, особенно такой, в котором Z, Х и R₁ такие, как определено для формулы (I), и остальные структурные переменные идентичны тем, которые находятся в соответствующем положении фторметолона или метилпреднизолона, особенно когда R₁ представляет незамещенный С₁-С₄ алкил или хлорметил, особенно когда R₁ представляет незамещенный С₁-С₄ алкил.

В каждой группе соединений, приведенных в трех предыдущих абзацах, особенно предпочтительны соединения, где Х представляет кислород. Наиболее предпочтительны соединения, входящие в вышеуказанные группы, где Z представляет -гидроксиметилен, где Х представляет кислород, и где R₁ представляет незамещенный С₁-С₄ алкил или хлорметил, особенно незамещенный С₁-С₄ алкил (особенно, метил, этил и изопропил).

Хотя соединения формулы (I), в которых Z представляет -гидроксиметилен, обычно предпочтительны, конкретно производные, в которых Z представляет -хлорметилен или в которых Z представляет карбонил, также представляют значительный интерес. Они включают соединения, в которых 1,2-связь, R₃ R₄, R₅ и Z идентичны соответствующим частям дихлоризона (в которых Z представляет -хлорметилен) или в которых 1,2-связь, R₃, R₄, R₅ и Z идентичны соответствующим частям преднизона, хлорпреднизона или кортизона (во всех, в которых Z представляет карбонил). Как указано выше, производными, представляющими наибольший интерес, являются те, в которых ₁ представляет незамещенный С₁-С₄ алкил или хлорметил.

Соединения формулы (I) обычно могут быть получены известными способами, выбор способа зависит от определения различных заместителей в конечном желаемом продукте.

По одному общему применяемому способу получения соединений формулы (I), где Z представляет -гидроксиметилен и Х представляет кислород, в качестве исходного продукта используются стероидные соединения формулы где R₄, R₅ и пунктирная линия в кольце А определены для формулы (I), и R'₃ представляет водород, -метил, -метил, -ОН, -ОН или =СН₂; (и которые могут быть легко получены обработкой соответствующих 21-гидроксипрегненолонов формулы где R₄, R₅ и R'₃ и пунктирная линия в кольце А указаны выше, с NaIO₄ в подходящем органическом растворителе при комнатной или повышенной температуре). В соответствии с этим способом по изобретению, исходный продукт формулы (II) подвергают взаимодействию с дихлорацетилхлоридом (Cl₂CHCOCl) в безводных условиях в подходящем инертном органическом растворителе, таком как метиленхлорид, хлороформ или тетрагидрофуран, предпочтительно в присутствии подходящего акцептора кислоты (например, триэтиламин, пиридин, карбонат кальция, бикарбонат натрия или другое подходящее основание). Время и температура не являются определяющими факторами; однако реакцию удобно проводить при температуре между 0^oС и комнатной температурой в течение от 1 до 6 часов. Полученный новый 17-дихлорацетат 17-карбоновой кислоты имеет формулу где R₄, R₅ и пунктирная линия в А кольце указаны выше, и R"₃ представляет Н, -СН₃, -СН₃, -OCOCHCl₂, -OCOCHCl₂ или =СН₂.

Когда R'₃ в исходном продукте формулы (II) представляет -OH или -ОН, подходящий дихлорацетилхлорид обычно применяется для образования дихлорацетатной группы как в положении 16, так и в положении 17 [т.е. когда R'₃ в формуле (II) представляет ОН, R"₃ в полученном промежуточном продукте формулы (III) представляет - или -OCOCHCl₂] . При желании группа 16- или 16-OCOCHCl₂ может быть последовательно удалена путем избирательного гидролиза с регенерацией 16-гидроксигруппы, например путем гидролиза водным раствором бикарбоната натрия или обработкой раствором хлороводородной кислоты в метаноле. Альтернативно, когда 16- или 16-гидроксигруппа имеется в исходном продукте, она может быть защищена путем образования триметилсилилового простого эфира или сложного эфира трифторуксусной кислоты, и промежуточный продукт, защищенный в положении 16, затем может быть подвергнут вышеописанному ацилированию, и полученный 16-защищенный 17-дихлорацетат 17-карбоновой кислоты может затем быть обработан хорошо известным образом для удаления защитных групп и получения соответствующего 17-дихлорацетата 16-гидрокси-17-карбоновой кислоты.

Обнаружено, что когда 17-заместитель вводится так, как описано в предыдущем абзаце, очистка промежуточных продуктов может потребовать много времени, так как значения R_f для примесей и для желаемых промежуточных продуктов формулы (III) могут быть очень близки. Однако, когда исходный продукт формулы (II) подвергают взаимодействию с дихлорацетилхлоридом в гексаметилфосфорамиде (ГМФА) в присутствии цианида серебра при нагревании, желаемые промежуточные продукты могут быть получены с высоким выходом (в некоторых случаях, почти количественно) и с таким небольшим количеством примесей, что они могут быть легко очищены или могут быть использованы на следующей стадии без дополнительной очистки. Реакция может быть удобно проведена при около 80^oС за короткий период времени, например от 10 до 15 минут.

После вышеописанного введения 17-заместителя, полученное новое промежуточное соединение формулы (III) легко преобразуется в соответствующее соединение формулы (I) путем обработки алкилгалогенидом R₁-Hal [например, СН₃I, С₂Н₅I, (СН₃)₂СНI] , или, когда R₁ представляет галогеналкил, с галогеналкилгалогенидом [например, ClCH₂I] или галогеналкилхлорсульфатом Hal-SO₂R₁ [например, ClSO₃CH₂Cl] . Когда R₁ представляет алкоксизамещенный алкил или алкилтиоалкил в конечном продукте, алкоксиалкилгалогенид или алкилтиоалкилгалогенид могут быть подвергнуты взаимодействию с промежуточными продуктами формулы (III). Эту стадию в реакционной последовательности можно удобно проводить при комнатной температуре в течение от около 1 до 24 часов в соответствующем растворителе, таком как метиленхлорид.

Реакцию, описанную в предыдущем абзаце, осуществляют с использованием алкилгалогенида в бикарбонате натрия в присутствии гидросульфата тетрабутиламмония (ТБА) в качестве катализатора межфазового переноса, но получая конечный продукт с низким общим выходом. Более того, разделение примесей и желаемых продуктов длительно по времени. Однако, когда промежуточный продукт формулы (III) получают способом с применением цианида серебра в ГМФА и промежуточный продукт подвергают взаимодействию с алкилиодидом в присутствии карбоната калия в ГМФА при комнатной температуре, общий выход может быть существенно повышен, до около 90%. Действительно, почти количественный выход может быть достигнут на второй стадии, когда промежуточный продукт формулы (III) используют в очищенном виде. Реакции дают протекать до завершения (обычно около 1,5-2 часов).

Соединения формулы (I), где R₁ представляет сульфинил или сульфонилсодержащую группу, могут быть получены путем окисления соответствующих тиостероидов. Таким образом, например, соединение формулы (I), где R₁ обозначает алкилтиоалкил, может быть подвергнуто взаимодействию с 1 эквивалентом м-хлорпероксибензойной кислоты при 0-25^oС в течение 1-24 часов, в подходящем растворителе, таком как хлороформ, с получением соответствущего соединения формулы (I), где R₁ представляет алкилсульфинилалкил, или с 2 эквивалентами м-хлорпероксибензойной кислоты с получением соответствующего соединения формулы (I), где R₁ представляет алкилсульфонилалкил.

Когда желаемыми являются соединения формулы (I), где R₃ представляет - или -гидрокси, некоторые из них могут быть получены путем частичного кислотного гидролиза соответствующих соединений формулы (I), где R₃ представляет - или -OCOCHCl₂, в среде подходящего растворителя. Желательно использование мягкого реагента, например водного раствора бикарбоната натрия или щавелевой кислоты в метаноле. С другой стороны, как уже здесь отмечалось выше, гидролиз 16-дихлорацетата до 16-гидроксипроизводного может быть проведен на ранней стадии схемы синтеза после введения 16,17-бис(дихлорацетатных)групп, например селективный гидролиз промежуточного продукта формулы (III), имеющего 16 и 17- дихлорацетатные группы, в соответствующий 16-гидрокси-17-дихлорацетат с последующим преобразованием соответствующего соединения формулы (I), как описано выше.

В другом возможном способе получения соединений по настоящему изобретению, который может быть использован для получения соединений формулы (I), где Z представляет -гидроксиметилен и Х представляет кислород или серу, используют промежуточные 17-дихлорацетаты 17-карбоновой кислоты формулы (III), указанной выше. В соответствии с этим способом, промежуточные продукты формулы (III) последовательно обрабатывают сначала слабым ацилхлорид-образующим агентом, например таким, как диэтилхлорфосфат или оксалилхлорид, с образованием соответствующего нового хлорангидрида кислоты формулы где R"₃, R₄, R₅ и пунктирная линия в А кольце указаны выше, и затем обрабатывают R₁XM', где R₁ и Х указаны выше, и М' представляет водород или М, где М представляет подходящий металл, например щелочной металл (такой как натрий или калий), щелочноземельный металл/2 или таллий, или NH₄, в инертном растворителе (например СНС1₃, ТГФ, ацетонитрил или ДМФ) при температуре между около 0^oС и точкой кипения растворителя, в течение 1-6 часов, с получением соответствующего соединения формулы (I). Если использовать соединение формулы R₁XM', где М' представляет водород, в реакционной системе предпочтительно присутствует акцептор кислоты, такой как триэтиламин. Две стадии этого способа могут удобно протекать в одном и том же растворителе без выделения хлорангидрида кислоты формулы (IV), образующегося на первой стадии. Этот способ имеет особое значение, когда желательно получить соединение формулы (I), где Х представляет S.

Реакция обмена галогенов, основанная на относительной растворимости, может быть использована для преобразования хлоралкил 17-карбоксилата формулы (I) в соответствующее фторалкильное производное. Фторид серебра может быть использован в этой реакции, которая проводится в соответствующем органическом растворителе (например, ацетонитрил) и которая особенно пригодна при получении соединений, в которых R₁ представляет фторметил или фторэтил.

21-Гидроксипрегненолоны, из которых получают стероидные исходные продукты формулы (II), могут быть коммерчески доступными или получены известными способами. Таким же образом, нестероидные исходные продукты, используемые в различных рассмотренных выше способах, коммерчески доступны или могут быть получены с помощью известных химических методов.

Также, исходный продукт формулы (II) выше может быть подвергнут взаимодействию с дихлорацетилхлоридом с получением промежуточного продукта формулы где R"₃, R₄, R₅ и пунктирная линия в кольце А указаны выше, которые могут быть преобразованы в соответствующий промежуточный продукт формулы (III) выше путем частичного гидролиза с выделением или без выделения соединения формулы (V). Это взаимодействие исходного продукта формулы (II) с дихлорацетилхлоридом может быть проведена в тех же условиях, что и взаимодействие соединения формулы (II) с дихлорацетилхлоридом, как описано здесь выше, за исключением того, что дихлорацетилхлорид используется в количестве 2 молей или больше на один моль соединения формулы (II). Частичный гидролиз полученного соединения формулы (V) может проводиться в инертном растворителе в присутствии катализатора. Примеры подходящих катализаторов включают третичные алкиламины, такие как триэтиламин, триметиламин или тому подобное; ароматические амины, такие как пиридин, 4,4-диметиламинопиридин, хинолин или тому подобное; вторичные алкиламины, такие как диэтиламин, диметиламин или тому подобное; и неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат калия или тому подобное. Предпочтительно применение пиридина и бикарбоната калия. Примеры подходящих инертных растворителей для использования в гидролизе включают воду; низшие спирты, такие как этанол, метанол или тому подобное; эфиры, такие как диметиловый эфир, диэтиловый эфир, диметоксиэтан, диоксан, тетрагидрофуран или тому подобное; галогенированные углеводороды, такие как метилен-хлорид, хлороформ или тому подобное; третичные амины, такие как пиридин, триэтиламин или тому подобное; или смеси двух или нескольких вышеуказанных растворителей. Реакция обычно проводится при температуре от около 0 до 100^oС, предпочтительно при от комнатной температуры до 50^oС в течение 1-48 часов, предпочтительно от 2 до 5 часов.

Еще одним аспектом настоящего изобретения являются новые соединения формулы где R₁, R₃, R₄, R₅, X и пунктирная линия в кольце А такие же, как определены для формулы (I) выше.

11-Кето производные формулы (Iс) могут быть получены способами, описанными выше для получения соответствующих 11-гидрокси соединений формулы (I). Таким образом, исходный продукт, соответствующий формуле (II), но имеющий 11-кетогруппу, подвергают взаимодействию с дихлорацетилхлоридом с получением соответствующего нового промежуточного продукта, соответствующего формуле (III) или (V), но имеющего 11-кетогруппу, которая может взаимодействовать, как описано выше для 11-гидрокси соединений, с получением в итоге соединения формулы (I), в котором Z представляет карбонил [т.е. соединение формулы (Iс)]. Все реакционные условия уже описаны ранее для соответствующих способов получения соответствующих 11-гидрокси соединений формулы (I). Также, получение соединений формулы (Iс), где R₁ представляет сульфинил- или сульфонилсодержащие группы, или где R₃ представляет гидрокси, обычно осуществляют как последнюю стадию в схеме синтеза методом, аналогичным тому, который используют для соответствующих 11-гидрокси соединений формулы (I).

Таким же образом, соединения формулы (I), в которых Z представляет -хлорметилен, могут быть легко получены способами, аналогичными тем, которые используются для получения соединений, в которых Z представляет -гидроксиметилен или карбонил.

Кроме того, 11-кето соединения формулы (Iс) можно получить путем взаимодействия соответствующих 11-гидрокси соединений формулы (I) с окислителем. Окисление 11-гидрокси соединения формулы (I) с целью его преобразования в соответствующее соединение формулы (Iс) обычно проводят с использованием окислителя в подходящем растворителе. Растворителем может быть любой общепринятый растворитель, например вода, органическая кислота (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота), спирт (например, метанол, этанол), галогенированный углеводород (например, хлороформ, метиленхлорид) или тому подобное. Окислителем также может быть любой общепринятый агент, эффективный при окислении гидроксигруппы до карбонильной группы, например хлорхромат пиридиния, триоксид хрома в пиридине, пероксид водорода, дихромовая кислота, дихроматы (например, дихромат натрия, дихромат калия), марганцовая кислота, перманганаты (например, перманганат натрия, перманганат калия) или тому подобное. Окислитель обычно используют в количестве 1 моль или больше, предпочтительно от 1 до 3 молей, на моль 11-гидрокси соединения формулы (I). Реакцию обычно проводят при температуре от 0 до 40^oС, предпочтител