Производные 1,2,3,4-тетрагидронафталина, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Производные 1,2,3,4-тетрагидронафталина, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным 1,2,3,4-тетрагидронафталина формулы (I) в виде (R)-энантиомеров, (S)-энантиомеров или рацематов в форме свободного основания или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, где Х представляет N или CH; У представляет NR₂-CH₂, NR₂-CO или CO-NR₂; R₂ представляет Н или С₁-С₆-алкил; R₁ представляет Н или С₁-С₆-алкил; R₃ представляет фенил, который может быть моно- или дизамещен ₄; R₄ представляет Н, галоген, CN, CF₃, С₁-С₆-алкокси, необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из N, O, либо COR₈; R₈ представляет гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из N, O; R₉ представляет С₁-С₆-алкил, ОСНF₂, ОН, галоген, С₁-С₆-алкокси, С₁-С₆-алкокси- С₁-С₆-алкил. Соединения формулы (I) обладают антагонистической активностью в отношении рецептора 5-НТ_1В и могут найти применение в медицине. 10 с. и 22 з.п.ф-лы, 2 табл., 1 ил.

Изобретение относится к новым производным пиперидил- или пиперазинил-замещенного 1,2,3,4-тетрагидронафталина, в виде их (R)-энантиомеров, (S)-энантиомеров или рацематов, в форме их свободного основания или фармацевтически приемлемой соли, к способу их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим названные терапевтически активные соединения, и к применению названных активных соединений в терапии.

Целью изобретения является создание соединений для лечебных целей, в особенности соединений, обладающих избирательным воздействием на подгруппу 5-гидрокси-триптаминовых рецепторов, обозначаемых как h5-HT₁рецептор (ранее называвшихся 5-HT_1Dрецептор), у млекопитающих, включая человека.

Также целью изобретения является создание соединений, обладающих терапевтическим эффектом после перорального применения.

Уровень техники Различные классы пиперазинилзамещенных производных бензанилида, таких как антагонисты 5-HT_1D, раскрыты, inter alia в Европейском патенте 533266, ЕП 533267, ЕР 533268, GB 227930 и WO 95/11243.

WO 94/13659 раскрывает очень широкий класс конденсированных бензосоединений, имеющих пара-замещенный пиперидильный или пиперазинильный радикал в ароматическом кольце, причем утверждается, что названный класс соединений связывается с 5-НТ_1А-рецептором.

WO 94/21619 раскрывает полностью ароматическую кольцевую систему нафталина, которая может быть замещена пиперидильной или пиперазинильной группой, причем утверждается, что названные соединения также являются возможными агонистами и антагонистами серогонина (5HT₁) ЕР 402923 раскрывает 2-аминоалкильные или алкиленароматические производные 1,2,3,4-гефагидронафталина, имеющие дополнительный азотный заместитель по 5 положению в тетралиновом кольце, причем названные соединения действуют как антагонисты допамина.

Обоснование изобретения Оказалось, что различные заболевания центральной нервной системы, такие как депрессия, тревога и другие, включают нарушение нейротрансмиттеров норадреналина (NA) и 5-гидрокситриптамина (5-НТ), причем последний также известен как серотонин. Полагают, что лекарственные средства, наиболее часто применявшиеся в лечении депрессии, действуют путем улучшения нейротрансмиссии каждого или обоих из этих физиологических агонистов. Оказалось, что повышение 5-НТ нейротрансмиссии прежде всего влияет на депрессивное настроение и тревогу, тогда как повышение норадреналиновой нейротрансмиссии влияет на симптомы олигофрении (аменцию), возникающие у пациентов в состоянии депрессии. Изобретение касается соединений, которые воздействуют на 5-НТ нейротрансмиссию.

Считается что активность серотонина, или 5-НТ, вовлечена в различные виды психиатрических нарушений. Например, считается, что повышение активности 5-НТ связано с тревогой, в то время как снижение высвобождения 5-НТ связано с депрессией. Кроме того, серотонин вовлечен в такие болезненные состояния, как нарушения питания, желудочно-кишечные заболевания, сердечно-сосудистая регуляция и нарушения сексуального поведения.

5-НТ рецепторы Различные эффекты 5-НТ могут быть связаны с тем фактом, что серотонергические нейроны стимулируют секрецию нескольких гормонов, например кортизола, пролактина, -эндорфина, вазопрессина и других. Оказывается, секреция каждого из этих гормонов регулируется специфически несколькими различными 5-НТ (серотониновыми) подтипами рецепторов. Благодаря методикам молекулярной биологии к настоящему времени эти рецепторы классифицированы, как 5-HT₁, 5-НТ₂, 5-НТ₃, 5-НТ₄, 5-HT₅, 5-НТ₆ и 5-НТ₇, причем рецептор 5-HT₁ в свою очередь подразделяется на 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-НТ_1D, 5-НТ_1E и 5-HT_1F подтипы. Каждый подтип рецептора включается в различные серотониновые функции и обладает различными свойствами.

Регуляция 5-НТ трансмиссии Высвобождение 5-НТ в нервных окончаниях регулируется по принципу обратной связи двумя различными подтипами 5-НТ рецепторов. Ингибиторные 5-HT_1A ауторецепторы расположены на клеточных телах в ядрах шва (головного мозга), которые при стимуляции 5-НТ снижают импульс распространения в 5-НТ нейронах, снижая таким образом высвобождение 5-НТ в нервных окончаниях. Другим подтипом ингибиторного 5-НТ рецептора, расположенного в 5-НТ нервных окончаниях, являются h5-HP_1B рецепторы (у грызунов r5-HT_1B рецепторы), которые регулируют синаптическую концентрацию 5-НТ, путем контролирования количества высвобождающегося 5-НТ. Антагонист этого терминального ауторецептора, таким образом, увеличивает количество 5-НТ, высвобожденного при нервном импульсе, что показано как в экспериментах in vitro, так и in vivo.

Использование антагониста терминального h5-HT_1B рецептора будет соответственно повышать синаптическую концентрацию 5-НТ и повышать трансмиссию в 5-НТ системе. Таким образом осуществляется антидепрессивный эффект, что делает его пригодным для лечения депрессии.

Также существует другая локализация рецепторов подтипа h5-HT_1B Оказалось, что большая часть этих постсинаптических рецепторов расположена в нервных окончаниях другой системы нейронов (так называемых гетерорецепторов). Так как h5-HT_1B рецептор опосредует ингибиторные ответы, антагонист этого рецепторного подтипа, может также повышать высвобождение других нейротрансмиттеров, отличных от 5-НТ.

Соединения, имеющие h5-HT_1B активность могут в соответствии с хорошо известными и признанными фармакологическими тестами быть разделены на полные агонисты, частичные агонисты и антагонисты.

Раскрытие изобретения Целью настоящего изобретения является создание соединений, обладающих выборочным воздействием на h5-HT_1B рецепторы, предпочтительно обладающих антагонистическими свойствами, а также имеющими хорошую биодоступность. Исследовано воздействие и на другие рецепторы, выбранные из 5-HT_1A, 5-HT_2A, D₁, D_2A, D₃, ₁ и ₂ рецептора.

Соответственно, настоящим изобретением предлагаются соединения формулы I, где Х представляет собой N или СН; Y представляет собой NR₂CH₂, CH₂-NR₂, NR₂-CO, CO-NR₂, или NR₂SO₂, где R₂ представляет собой Н, C₁-C₆-алкил; R₁ представляет собой Н, C₁-C₆-алкил, С₃-C₆-циклоалкил; R₃ представляет собой C₁-C₆-алкил, С₃-C₆-циклоалкил или (СН₂)_n-арил, где арил представляет собой фенил или гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из N или О и S, и которые могут быть одно- или двузамещенными R₄ и/или R₅; где R₄ представляет собой Н, C₁-C₆-алкил, С₃-C₆-циклоалкил, галоген, CN, СF₃, ОН, C₁-C₆-алкокси, NR₆R₇, ОСF₃, SО₃СН₃, SО₃СF₃, SO₂NR₆R₇, фенил, фенил-C₁-C₆-алкил, фенокси, C₁-C₆-алкилфенил, необязательно замещенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из N, О, S, SO и SО₂, где заместитель(и) выбран(ы) из C₁-C₆-алкила, С₃-C₆-циклоалкила и фенил-С₁-C₆-алкила, необязательно замещенного гетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома, выбранных из N или О и S, где заместитель(ли) выбран(ы) из C₁-C₆-алкила, С₃-C₆-циклоалкила и фенил-С₁-C₆-алкила или COR₈; где R₆ представляет собой C₁-C₆-алкил или С₃-C₆-циклоалкил; R₇ представляет собой Н, C₁-C₆-алкил или С₃-C₆-циклоалкил; и R₈ представляет собой C₁-C₆-алкил, С₃-C₆-циклоалкил, СF₃, NR₆R₇, фенил, гетероароматическое кольцо, содержащее один или большее количество гетероатомов, выбранных из N, О и S, или гетероциклическое кольцо, содержащее один или большее количество гетероатомов, выбранных из N, О, S, SO и SO₂; где R₅ представляет собой Н, ОН, СF₃, ОСF₃, галоген, C₁-C₆-алкил или C₁-C₆-алкокси; n представляет собой 0-4; R₉ представляет собой C₁-C₆-алкил, С₃-C₆-циклоалкил, ОСF₃, OCHF₃, OCH₂F, галоген, CN, СF₃, ОН, С₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-алкокси-С₁-C₆-алкил, NR₆R₇, SО₃СН₃, SО₃СF₃, SО₂NR₆R₇, незамещенное или замещенное гетероциклическое или гетероароматическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из N, О и S, где заместитель(ли) представляет(ют) собой C₁-C₆-алкил; или COR₈; где R₆, R₇ и R₈ такие, как определено выше, в виде (R)-энантиомеров, (S)-энантиомеров или рацематов в форме свободного основания или их фармацевтически приемлемой соли или сольвата, которые обладают высоким избирательным воздействием на h5-НТ_1В рецепторы, и также проявляют достаточную биодоступность при пероральном применении.

В контексте настоящего изобретения C₁-C₆-алкил может быть с прямой или разветвленной цепью. C₁-C₆-алкил может представлять собой метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изо-пентил, трет-пентил, нео-пентил, н-гексил или изо-гексил.

В контексте настоящего изобретения C₁-C₆-алкокси может быть с прямой или разветвленной цепью. C₁-C₆-алкил может представлять собой метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изо-пентилокси, трет-пентилокси, нео-пентилокси, н-гексилокси или изо-гексилокси.

В контексте настоящего изобретения С₃-C₆-циклоалкил может представлять собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

В контексте настоящего изобретения галоген может представлять собой фтор, хлор, бром или йод.

В контексте настоящего изобретения гетероароматическое кольцо; содержащее один или два гетероатома, выбранных из N, О и S, предпочтительно представляет собой 5-или 6-членное гетероароматическое кольцо, и может представлять собой фурил, имидазол, изоксазол, изотиазол, оксазолил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидил, пирролил, тиазолил или тиенил. Гетероароматическое кольцо может быть как замещенным, так и незамещенным.

В контексте настоящего изобретения гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из N, О, S, SO и SО₂, необязательно содержит карбонильную функциональную группу и предпочтительно представляет собой 5- 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, и может представлять-, имидазолидинил, имидазолинил, морфолинил, пиперазинил, пиперидил, пиперидонил, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидинил, пирролинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, предпочтительно пиперидино, 1-пиперазинил, морфолино, тио-морфолино и 4-пиперидон-1-ил.

Предпочтительное воплощение изобретения относится к соединениям формулы I, где Y представляет собой NHCO или CONH, то есть амиды. Из этих соединений предпочтительными являются такие соединения, в которых R₉ представляет собой C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкокси, OCHF₂ или OCH₂F, и R₃ представляет собой незамещенный фенил или моно- или ди-замещенный фенил, и в частности орто-, мета- или пара-замещенный фенил, и в частности те, в которых R₄ представляет собой фенил, фенил-C₁-C₆-алкил, циклогексил, пиперидино, 1-пиперазино, морфолино, СF₃, 4-пиперидон-1-ил, н-бутокси или COR₈, где R₈ представляет собой фенил, циклогексил, 4-пиперидон-1-ил, 1-пиперазинил, морфолино, СF₃, пиперидино или NR₆R₇.

Примеры сочетаний заместителей следующие: Х представляет собой N, Y представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой СН₂-фенил, R₉ представляет собой СН₃, C₂H₅ или С₃Н₇; Х представляет собой СН, Y представляет собой CONR₂, R представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой фенил, R₄ представляет собой фенил, фенилметил или фенилэтил, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой СН, Y представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой СН₂-фенил, R₄ представляет собой пиперидино, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇; Х представляет собой N, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, C₂H₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой (СН₂)₂-фенил, R₄ представляет собой пиперидино, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой СН, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, C₂H₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой (СН₂)-фенил, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой N, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой (СН₂)₂-фенил, R₄ представляет собой морфолино, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой СН₃, C₂H₅ или С₃Н₇; Х представляет собой СН, Y представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой фенил, R₄ представляет собой морфолино, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой СН, Y представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой (СН₂)₂-фенил, R₄ представляет собой пиперидино, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇; Х представляет собой СН, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой СН₂-фенил, R₄ представляет собой фенил, фенилметил или фенилэтил, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой N, Y представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой фенил, R₉ представляет собой СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇; Х представляет собой N, Y представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой (CH₂)₂-фенил, R₄ представляет собой пиперидино, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой СН, Y представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой фенил, R₄ представляет собой пиперидино, R₅ представляет собой Н, R₈ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой N, Y представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, C₂H₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой фенил, R₄ представляет собой COR₈, R₈ представляет собой циклогексил, R₉ представляет собой, СН₃, C₂H₅ или С₃Н₇; Х представляет собой N, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, C₂H₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой СН₂-фенил, R₄ представляет собой морфолино, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой ОСН₃; X представляет собой N, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₂, C₂H₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой СН₂-фенил, R₉ представляет собой СН₂, С₂Н₅ или С₃Н₇; Х представляет собой СН, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой (СН₂)2-фенил, R₄ представляет собой пиперидино, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой N, Y представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой фенил, R₄ представляет собой пиперидино, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой СН, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, C₂H₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой фенил, R₄ представляет собой фенил, фенилметил или фенилэтил, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой N, Y представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, C₂H₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой СН₂-фенил, R₄ представляет собой морфолино, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой N, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, C₂H₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₂ представляет собой (СН₂)₂-фенил, R₄ представляет собой фенил, фенилметил или фенилэтил, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой N, Y представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, C₂H₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой (СН₂)₂-фенил, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой N, Y представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой фенил, R₄ представляет собой морфолино, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой N, Y представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой СН₂-фенил, R₄ представляет собой пиперидино, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой N, Y представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, C₂H₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой фенил, R₄ представляет собой фенил, фенилметил или фенилэтил, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой СН, Y представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой фенил, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой N, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой фенил, R₄ представляет собой морфолино, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой N, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой фенил, R₄ представляет собой пиперидино, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой N, Y представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой СН₂-фенил, R₄ представляет собой морфолино, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇; Х представляет собой СН, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₉ представляет собой (СН₂)₂-фенил, R₄ представляет собой морфолино, R₅ представляет собой Н, R₃ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой N, Y представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой (СН₂)₂-фенил, R₄ представляет собой пиперидино, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇; Х представляет собой N, Y представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой СН₂-фенил, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой N, Y представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой (СН₂)₂-фенил, R₄ представляет собой фенил, фенилметил или фенилэтил, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой N, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой (СН₂)₂-фенил, R₄ представляет собой фенил, фенилметил или фенилэтил, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇; Х представляет собой N, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой фенил, R₄ представляет собой фенил, фенилметил или фенилэтил, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой N, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой (СН₂)₂-фенил, R₉ представляет собой СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇; Х представляет собой СН, Y представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой СН₂-фенил, R₄ представляет собой пиперидино, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой СН, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой СН₂-фенил, R₄ представляет собой пиперидино, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой N, Y представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой фенил, R₄ представляет собой COR₈, R₈ представляет собой морфолино, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой СН, Y представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой (CH₂)₂-фенил, R₄ представляет собой морфолино, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой N, Y представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой (СН₂)₂-фенил, R₄ представляет собой морфолино, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой СН, Y представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой СН₂-фенил, R₄ представляет собой фенил, фенилметил или фенилэтил, R₅ представляет собой H, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой N, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой фенил, R₄ представляет собой COR₈, R₈ представляет собой морфолино, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой СН, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой фенил, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой N, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой фенил, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой СН, Y представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой фенил, R₉ представляет собой СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇; Х представляет собой СН, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой (СН₂)₂-фенил, R₄ представляет собой фенил, фенилметил или фенилэтил, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой N, Y представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой СН₂-фенил, R₄ представляет собой фенил, фенилметил или фенилэтил, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой СН, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой фенил, R₄ представляет собой пиперидино, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой СН, представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой (СН₂)₂-фенил, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой N, Y представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой фенил, R₄ представляет собой COR₈, R₈ представляет собой циклогексил, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой N, Y представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой фенил, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой СН, представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой СН₂-фенил, R₄ представляет собой COR₈, R₈ представляет собой NR₆R₇, R₆R₇СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой N, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой СН₂-фенил, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой СН, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой (СН₂)₂-фенил, R₉ представляет собой СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇; Х представляет собой СН, Y представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой СН₂-фенил, R₄ представляет собой морфолино, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой СН, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой (СН₂)₂-фенил, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой N, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой фенил, R₄ представляет собой пиперидино, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇; Х представляет собой СН, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой фенил, R₄ представляет собой пиперидино, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇; Х представляет собой СН, Y представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой (CH₂)₂-фенил, R₉ представляет собой СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇; Х представляет собой N, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ иди С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой (СН₂)₂-фенил, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой N, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой (СН₂)₂-фенил, R₄ представляет собой пиперидино, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇; Х представляет собой СН, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой СН₂-фенил, R₄ представляет собой морфолино, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой СН, Y представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой СН₂-фенил, R₄ представляет собой фенил, фенилметил или фенилэтил, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇; Х представляет собой СН, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой СН₂-фенил, R₄ представляет собой COR₈, R₈ представляет собой NR₆R₇, R₆R₇СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₉ представляет собой СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇; Х представляет собой N, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой СН₂-фенил, R₄ представляет собой фенил, фенилметил или фенилэтил, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇; Х представляет собой N, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой СН₂-фенил, R₄ представляет собой морфолино, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇; Х представляет собой N, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой СН₂-фенил, R₄ представляет собой пиперидине, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой СН, Y представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой фенил, R₄ представляет собой морфолино, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇; Х представляет собой N, Y представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой фенил, R₄ представляет собой морфолино, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇; Х представляет собой СН, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой фенил, R₄ представляет собой морфолино, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇; Х представляет собой СН, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой СН₂-фенил, R₄ представляет собой пиперидино, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇; Х представляет собой СН, Y представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой (СН₂)₂-фенил, R₄ представляет собой фенил, фенилметил или фенилэтил, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой СН, Y представляет собой CONR₂, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой (СН₂)₂-фенил, R₉ представляет собой ОСН₃; Х представляет собой N, Y представляет собой NR₂CO, R₁, представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой СН₂-фенил, R₄ представляет пиперидино, R₅ представляет собой Н, R₉ представляет собой СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇; Х представляет собой N, Y представляет собой NR₂CO, R₁ представляет собой Н, СН₃, С₂Н₅ или С₃Н₇, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой фенил, R