Производные циклоалкано-пиридина, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения

Производные циклоалкано-пиридина, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным циклоалкано-пиридина общей формулы (I), где А-арил с 6-10 атомами углерода, незамещенный или монозамещенный галогеном, D-арил с 6-10 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом, нитро, галогеном, трифторметилом или трифторметокси, или остаток формулы, представленной в формуле изобретения, Е-циклоалкил с 3-8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода или фенил, незамещенный или замещенный галогеном или трифторметилом, R¹ и R² вместе образуют линейную или разветвленную алкиленовую цепь с 1-7 атомами углерода, которая замещена карбонильной группой и/или остатком формулы, представленной в формуле изобретения, смеси их изомеров или отдельным изомерам, их солям и N-окислам, за исключением 5(6Н)-хинолона, 3-бензоил-7,8-дигидро-2,7,7-триметил-4-фенила. Также раскрыты промежуточные соединения для получения указанных производных циклоалкан-пиридина и фармацевтическая композиция на их основе. Изобретение может быть использовано в медицине для лечения и профилактики гиполипопротеинемии, дислипидемии, гипертриглицеридемии, гиперлипидемии или артериосклероза. 4 с. и 2 з.п.ф-лы, 5 табл.

Изобретение относится к новым химическим соединениям, обладающим активностью, тормозящей протеин переноса сложного эфира холестерина и стимулирующей обратный транспорт холестерина, конкретно к производным циклоалканопиридина, фармацевтической композиции на их основе и промежуточным соединениям.

Известны производные циклоалканоиндола и -азаиндола, обладающие антиатериосклеротической активностью (см. заявку DE 4435477, кл. С 07 D 471/04, А 61 К 31/645, опубл. 11.04.1996 г.).

Задачей изобретения является разработка биологически активных соединений, которые могут представлять собой активное вещество фармацевтической композиции, обладающей активностью, тормозящей протеин переноса сложного эфира холестерина и стимулирующей обратный транспорт холестерина.

Поставленная задача решается предлагаемыми циклоалканопиридина общей формулы (I) где А - арил с 6-10 атомами углерода, незамещенный или монозамещенный галогеном; D - арил с 6-10 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом, нитро, галогеном, трифторметилом или трифторметокси, или остаток формулы R³-L- R⁷-T-O-X- , где R³, R⁴ и R⁷ независимо друг от друга означают циклоалкил с 3-6 атомами углерода или арил с 6-10 атомами углерода; R³ и/или R⁴ означают остаток формулы R⁵ - водород или галоген; R⁶ - водород, галоген, азидо, трифторметил, гидроксил или остаток формулы -NR⁸R⁹, где R⁸ и R⁶ одинаковы или различны и означают водород или алкил с 1-6 атомами углерода; или R⁵ и R⁶ вместе образуют остаток формулы =NR¹⁰, где R¹⁰ означает водород или линейные или разветвленные алкил и ацил, каждый с 1-6 атомами углерода; L - линейные или разветвленные алкиленовые и алкениленовые цепи, каждая с 1-8 атомами углерода, незамещенные или замещенные однократно гидроксилом; Т и Х одинаковы или различны и означают линейную или разветвленную алкиленовую цепь с 1-8 атомами углерода; или Т или Х означают связь; Е - циклоалкил с 3-8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода или фенил, незамещенный или замещенный галогеном или трифторметилом; R¹ и R² вместе образуют линейную или разветвленную алкиленовую цепь с 1-7 атомами углерода, которая замещена карбонильной группой и/или остатками формулы -OR¹¹ или где а и b одинаковы или различны и означают число 1, 2 или 3, R¹¹ - водород, линейный или разветвленный силилалкил с 1-8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, линейным или разветвленным алкоксилом с 1-6 атомами углерода или фенилом, незамещенным или замещенным остатком из группы, включающей галоген, нитро, трифторметил, трифторметокси или алкил, незамещенный или замещенный группой формулы -OR¹², где R¹² - линейный или разветвленный ацил с 1-4 атомами углерода или бензил, или R¹¹ - линейный или разветвленный ацил с 1-20 атомами углерода или бензоил, незамещенные или замещенные галогеном, трифторметилом, нитро или трифторметокси, или линейный или разветвленный фторацил с 1-8 атомами углерода и 1-9 атомами фтора; при этом карбоциклы, в случае необходимости также в геминальном положении, могут быть замещены 1-6 одинаковыми или различными остатками из группы, включающей гидроксил, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, алкоксил или алкилтио, каждый с 1-6 атомами углерода, и линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, замещенный одно- или двукратно гидроксилом, и/или фенил, который может быть замещен галогеном или трифторметилом; и/или карбоциклы, также в геминальном положении, могут быть однократно замещены остатком из группы, включающей фенил, бензоил и тиофенил, незамещенные или замещенные галогеном или трифторметилом, или могут быть замещены остатком формулы -SO₂-C₆H₅, -(CO)_d-NR¹³R¹⁴ или =O, где d - число 0 или 1, R¹³ и R¹⁴ одинаковы или различны и означают водород, циклоалкил с 3-6 атомами углерода, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или фенил, незамещенный или однократно замещенный галогеном, трифторметилом или нитрогруппой, и/или образовавшиеся карбоциклы могут быть замещены спиросвязанным остатком формулы где Y и Y¹ вместе образуют 2- до 6-членную линейную или разветвленную алкиленовую цепь; е - число 1, 2, 3, 4, 6 или 7; R¹⁶ и R¹⁶ вместе образуют 3- до 7-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода; смесью их изомеров или отдельными изомерами, их солями и N-окислами, за исключением 5(6Н)-хинолона, 3-бензоил-7,8-дигидро-2,7,7-триметил-4-фенила.

Предпочитаются производные циклоалкано-пиридина вышеприведенной формулы (I), где А - нафтил или фенил, незамещенные или монозамещенные фтором, хлором, бромом; D - фенил, незамещенный или замещенный нитро, фтором, хлором, бромом, фенилом, трифторметилом или трифторметокси, или остаток формулы R³-L- R⁷-T-O-X- , где R³, R⁴ и R⁷ независимо друг от друга означают циклопропил, циклопентил или циклогексил, фенил, нафтил; R³ и/или R⁴ означают остаток формулы где R⁵ - водород, фтор, хлор или бром; R⁶ - водород, фтор, хлор, бром, азидо, трифторметил, гидроксил или остаток формулы -NR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ одинаковы или различны и означают водород или алкил с 1-4 атомами углерода; или R⁵ и R⁶ вместе образуют остаток формулы =NR¹⁰, где R¹⁰ означает водород или линейные или разветвленные алкил и ацил, каждый с 1-4 атомами углерода; L - линейные или разветвленные алкиленовая и алкениленовая цепи, каждая с 1-6 атомами углерода, незамещенные или замещенные однократно гидроксилом; Т и Х одинаковы или различны и означают линейную или разветвленную алкиленовую цепь с 1-6 атомами углерода; или Т или Х означают связь; Е - циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или фенил, незамещенный или замещенный фтором, хлором или трифторметилом; R¹ и R² вместе образуют линейную или разветвленную алкиленовую цепь с 1-6 атомами углерода, которая замещена карбонильной группой и/или остатком формулы -OR¹¹ или где а и b одинаковы или различны и означают число 1, 2 или 3, R¹¹ - линейный или разветвленный силиалкил с 1-7 атомами углерода, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, линейным или разветвленным алкоксилом с 1-4 атомами углерода или фенилом, незамещенным или замещенным остатком из группы, включающей фтор, хлор, бром, нитро, трифторметил, трифторметокси, или алкил, незамещенный или замещенный группой формулы -OR¹², где R¹² - линейный или разветвленный ацил с 1-3 атомами углерода или бензил, или R¹¹ - линейный или разветвленный ацил с 1-18 атомами углерода или бензоил, незамещенные или замещенные фтором, хлором, бромом, трифторметилом, нитро или трифторметоксилом, линейный или разветвленный фторацил с 1-6 атомами углерода; при этом карбоциклы в случае необходимости также в геминальном положении, могут быть замещены одно- до пятикратно одинаковыми или различными остатками из группы, включающей гидроксил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, алкоксил и алкилтио, каждый с 1-5 атомами углерода, или линейный или разветвленный алкил с 1-5 с атомами углерода, замещенный одно- или двукратно гидроксилом, и/или фенил, который может быть замещен фтором, хлором, бромом или трифторметилом; и/или карбоциклы, также в геминальном положении, могут быть однократно замещены остатком из группы, включающей фенил, бензоил и тиофенил, незамещенные или замещенные фтором, хлором, бромом или трифторметилом, или могут быть замещены остатком формулы -SO₂-C₆H₅, -(CO)_d-NR¹³R¹⁴ или =O.

где d - число 0 или 1, R¹³ и R¹⁴ одинаковы или различны и означают водород, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, линейный или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода или фенил, незамещенный или однократно замещенный фтором, хлором, бромом или трифторметилом; и/или образовавшиеся карбоциклы могут быть замещены спиросвязанным остатком формулы где Y и Y¹ вместе образуют 2- до 5-членную линейную или разветвленную алкиленовую цепь, е - число 1, 2, 3, 4, 5 или 6; смесь их изомеров или отдельные изомеры, их соли и N-окислы, за исключением 5(6Н)-квинолона, 3-бензоил-7,8-дигидро-2,7,7-триметил-4-фенила.

В частности предпочитаются производные циклоалкано-пиридина вышеприведенной формулы (I), где А - фенил, незамещенный или монозамещенный фтором, хлором, бромом, D - фенил, незамещенный или замещенный нитро, трифторметилом, фенилом, фтором, хлором или бромом, или остаток формулы R³-L- R⁷-T-O-X- , где R³, R⁴ и R⁷ независимо друг от друга означают циклопропил, циклопентил или циклогексил, фенил, нафтил, R³ и/или R⁴ означают остаток формулы где R⁵ - водород или фтор, R⁶ - водород, фтор, хлор, бром, азидо, трифторметил, гидроксил, или остаток формулы -NR⁸R⁹, где R⁸ и R⁹ одинаковы или различны и означают водород или алкил с 1 - 3 атомами углерода, или R⁵ и R⁶ вместе образуют остаток формулы =NR¹⁰, где R¹⁰ означает водород или линейные или разветвленные алкил и ацил, каждый с 1-4 атомами углерода; L - линейные или разветвленные алкиленовая и алкениленовая цепи, каждая с 1-5 атомами углерода, незамещенные или замещенные однократно гидроксилом; Т и Х одинаковы или различны и означают линейную или разветвленную алкиленовую цепь с 1-3 атомами углерода; или Т или Х означают связь; Е - циклопропил, циклопентил, циклогексил или фенил, незамещенный или замещенный фтором или трифторметилом, или линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода; R¹ и R² вместе образуют линейную или разветвленную алкиленовую цепь с 1-5 атомами углерода, которая замещена карбонильной группой и/или остатком формулы -OR¹¹ или где а и b одинаковы или различны и означают число 1, 2 или 3, R¹¹ - линейный или разветвленный силилалкил с 1-6 атомами углерода, линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, линейным или разветвленным алкоксилом с 1-3 атомами углерода или фенилом, незамещенным или замещенным остатком из группы, включающей фтор, хлор, бром, нитро, трифторметил, трифторметокси, или алкил, незамещенный или замещенный группой формулы -OR¹², где R¹² - линейный или разветвленный ацил с 1-3 атомами углерода или бензил, или R¹¹ - линейный или разветвленный ацил с 1-15 атомами углерода и бензоил, незамещенные или замещенные фтором, хлором, бромом, трифторметилом, нитро или трифторметоксилом, или линейный или разветвленный фторацил с 1-4 атомами углерода, при этом карбоциклы, в случае необходимости также в геминальном положении, могут быть замещены одно- до четырехкратно одинаковыми или различными остатками из группы, включающей гидроксил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, алкоксил или алкилтио, каждый с 1-5 атомами углерода, и линейный или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода, замещенный одно- или двукратно гидроксилом, и фенил, который может быть замещен фтором, хлором, бромом или трифторметилом; и/или карбоциклы, также в геминальном положении, могут быть однократно замещены остатком из группы, включающей фенил, бензоил и тиофенил, или могут быть замещены остатком формулы -SO₂-C₆H₅, -(CО)_d-NR¹³R¹⁴ или =O, где d - число 0 или 1, R¹³ и R¹⁴ одинаковы или различны и означают водород, циклопропил, циклопентил, линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода или фенил, незамещенный или однократно замещенный фтором, хлором или бромом; и/или образовавшиеся карбоциклы могут быть замещены спиросвязанным остатком формулы где Y и Y¹ вместе образуют 2- до 6-членную линейную или разветвленную алкиленовую цепь, е - число 1, 2, 3, 4, 5 или 6; смесь их изомеров или отдельные изомеры, их соли и N-окислы, за исключением 5(6Н)-квинолона, 3-бензоил-7,8-дигидро-2,7,7-триметил-4-фенила.

Предлагаемые соединения общей формулы (I) можно получать за счет того, что (А) в случае, если D арил, соединение общей формулы (II) где А, Е, R¹ и R имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с металлоорганическим реагентом в среде инертного растворителя, направленному на введение заместителя D, или в случае, если D означает остаток формулы R⁷-T-O-X, (Б) соединение общей формулы (III) где А, Е, X, R¹ и R² имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (IV) R⁷-T-Z (IV) где R⁷ и Т имеют вышеуказанное значение и Z означает галоген, предпочтительно хлор или бром, в среде инертного растворителя, при необходимости в присутствии основания и/или вспомогательного вещества; или (В) соединение общей формулы (III) путем взаимодействия с соединением общей формулы (V) где R¹⁷ - линейный алкил с 1-4 атомами углерода, переводят в соединение общей формулы (VI) где А, Е, X, R¹, R² и R¹⁷ имеют вышеуказанное значение, а затем подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (VII) R⁷-T-O-H (VII), где R⁷ и Т имеют вышеуказанное значение, с последующим, в случае необходимости, снятием защитной группы, или (Г) для получения соединений общей формулы (Iа) где А и R⁴ имеют вышеуказанное значение, R¹⁸ и R¹⁶ одинаковы или различны и означают циклоалкил с 3-7 атомами углерода, алкоксил или алкилтио, каждый с 1-6 атомами углерода, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, или фенил, бензоил, тиофенил, незамещенные или замещенные галогеном или трифторметилом, или R¹⁸ и R¹⁹ означают спиросвязанные остатки формулы где W, Y, Y', R¹⁵ и R¹⁶ имеют вышеуказанное значение, соединение общей формулы (VIII) где R⁴, R¹⁸, R¹⁹, А и Е имеют вышеуказанное значение, окисляют до соединения общей формулы (IX) где R⁴, R¹⁸, R¹⁹, А и Е имеют вышеуказанное значение, которое путем асимметрического восстановления превращают до соединения общей формулы (X) где R⁴, R¹⁸, R¹⁹, А и Е имеют вышеуказанное значение, которое путем введения защитной группы для гидроксила переводят в соединение общей формулы (XI) где R⁴, R¹⁸, R¹⁹, А и Е имеют вышеуказанное значение, и R²⁰ - защитная группа для гидроксила, предпочтительно радикал формулы -SiR²¹-R²²R²³, где R²¹, R²² и R²³ одинаковы или различны и означают алкил с 1-4 атомами углерода, из которого путем диастереомерного восстановления получают соединение общей формулы (XII), где R⁴, R¹⁸, R¹⁸, R²⁰, А и Е имеют вышеуказанное значение, которое подвергают взаимодействию с агентом фторирования, таким как, например, диэтиламинотрифторид серы и производные тиотетрафторида, с получением соединения общей формулы (XIII) где R⁴, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, А и Е имеют вышеуказанное значение, в котором снимают защитную группу по обычным методам и при необходимости значения радикалов D, Е и/или R¹ и R² изменяют в рамках вышеприведенного определения по обычным методам.

Вышеприведенные способы поясняются схемами (А), (Б), (В), (Г), где используются нижеследующие условные сокращения: DAST - трифторид диэтиламиносеры THF - тетрагидрофуран Me - метил tBu - трет.бутил МеОН - метанол Ms - мелизат.

В качестве растворителей при осуществлении вышепредставленных способов пригодны простые эфиры, как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир, или углеводороды, как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или галогенсодержащие углеводороды, как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтилен, трихлорэтилен или хлорбензол, или сложные эфиры уксусной кислоты, или триэтиламин, пиридин, диметилсульфоксид, диметилформамид, триамид гексаметилфосфорной кислоты, ацетонитрил, ацетон или нитрометан. Возможно также применение смесей указанных растворителей. Предпочитают дихлорметан.

В качестве оснований при осуществлении отдельных стадий пригодны стандартные сильные основные соединения. К ним относятся предпочтительно органические соединения лития, такие как, например, н.-бутиллитий, втор.бутиллитий или фениллитий, или амиды, такие как, например, диизопропиламид лития, амид натрия или амид калия, или гексаметилсилиламид лития, или гидриды щелочных металлов как гидрид натрия или гидрид калия. Особенно предпочитают н.-бутиллитий, гидрид натрия или диизопропиламид лития.

При осуществлении способов [Б] и [В], кроме того, пригодны стандартные неорганические основания. Предпочтительными являются гидроокиси щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, как, например, гидроокись натрия или калия, или гидроокись бария, карбонаты щелочных металлов, как, например, карбонат натрия или калия, или бикарбонат натрия. Особенно предпочитают гидрид натрия или гидроокись калия.

В качестве металлоорганических реагентов пригодны системы, как, например, смесь магния и бромбензотрифторида, и н.-трифторметилфениллитий.

Как правило, реакции восстановления происходят предпочтительно с применением восстановителей, являющихся пригодными для восстановления кетонов до гидроксильных соединений. Особенно пригодным при этом является восстановление с применением гидридов металла или комплексных гидридов металла в среде инертных растворителей, при необходимости в присутствии триалкилборана. Реакции восстановления осуществляются предпочтительно с применением комплексных гидридов металла, таких как, например, боранат лития, боранат натрия, боранат калия, боранат олова, триалкилгидридобора-нат лития, диизобутилалюмогидрид или алюмогидрид лития. В частности, предпочитают в качестве восстановителя диизобутилалюмогидрид или боргидрид натрия.

Как правило, восстановитель используют в количестве 1-6 моль, предпочтительно 1-4 моль в пересчете на моль подвергаемых восстановлению соединений.

Реакция восстановления происходит, как правило, при температуре от -78^oС до + 50^oС, предпочтительно от -78^oС до 0^oС при применении в качестве восстановителя диизобутилалюмогидрида, от 0^oС до комнатной температуры при применении в качестве восстановителя боргидрида натрия, в частности предпочтительно при -78^oС, в зависимости от восстановителя и растворителя.

Как правило, реакцию восстановления осуществляют при атмосферном давлении, можно, однако, также работать при повышенном или сниженном давлении.

Гидрирование осуществляется по стандартным методам с применением водорода в присутствии катализатора на основе благородных металлов, такого как, например, палладий на угле, платина на угле или никель Ренея, в среде одного из вышеуказанных растворителей, предпочтительно в среде спирта, такого как, например, метанол, этанол или пропанол, при температуре от -20^oС до +100^oС, предпочтительно от 0^oС до +50^oС, при атмосферном или повышенном давлении.

Предпочтительно используют при осуществлении способа [А] сначала соединения общей формулы (II), где карбоцикл радикалов R¹/R² сперва замещен лишь группой -OSiR²⁴R²⁵R²⁶, где R²⁴, R²⁵ и R²⁶ одинаковы или различны и означают фенил или линейный или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода, а после снятия защитной группы вводят по стандартному методу указанный выше остаток, например R¹¹.

Как правило, отщепление защитной группы осуществляется в одном из вышеуказанных спиртов и тетрагидрофуране, предпочтительно в смеси метанола и тетрагидрофурана в присутствии соляной кислоты при температуре от 0^oС до 50^oС, предпочтительно при комнатной температуре, и атмосферном давлении. В необычных случаях отщепление защитной группы происходит предпочтительно с использованием фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране.

В рамках вышеуказанних значений защитная группа для гидроксила, как правило, означает защитную группу из группы: триметилсилил, триизопропилсилил, трет.-бутил-диметилсилил, бензил, бензилоксикарбонил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, трет. бутилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 4-метоксибензил, 4-метоксибензилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 4-метоксибензил, 4-метоксибензилоксикарбонил, тетрогидропиранил, формил, ацетил, трихлорацетил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, метоксиэтоксикарбонил, [2-(триметилсилил)этокси]метил, бензоил, 4-метилбензоил, 4-нитробензоил, 4-фторбензоил, 4-хлорбензоил или 4-метоксибензоил. Предпочитают тетрогидропиранил, трет. бутилдиметилсилил и триизопропилсилил. Особенно предпочтительным является трет.бутилдиметилсилил.

В качестве растворителей при осуществлении отдельных стадий пригодны простые эфиры, как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир, или углеводороды, как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или галогенированные углеводороды, как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтилен, трихлорэтилен или хлорбензол. Возможно также применение смесей указанных растворителей.

В качестве окислителя для получения соединений общей формулы (IX) пригодны, например, азотная кислота, аммонийнитрат церия(IV), 2,3-дихлор-5,6-дицианбензохинон, хлорхромат пиридиния, хлорхромат пиридиния на основной окиси алюминия, четырехокись осмия и двуокись марганца. Предпочитают двуокись марганца и азотную кислоту.

Окисление осуществляется в одном из вышеприведенных галогенированных углеводородов и воде. Предпочитаются дихлорметан и вода.

Окислитель используют в количестве 1-10 моль, предпочтительно 2-5 моль на моль соединений общих формул (VIII).

Окисление обычно осуществляют при температуре от -50^oС до +100^oС, предпочтительно от 0^oС до комнатной температуры.

Как правило, окисление происходит при атмосферном давлении. Его можно, однако, также осуществлять при повышенном или сниженном давлении.

Реакция асимметрического восстановления до соединений общей формулы (X) обычно осуществляется в одном из вышеуказанных простых эфиров или толуоле, предпочтительно в тетрагидрофуране и толуоле.

Как правило, реакция восстановления осуществляется с использованием чистых энантиомерных 1R, 2S-аминоинданола и комплексов боранов, таких как, например, ВH₃ х тетрагидрофуран, ВН₃ х диметилсульфоксид и ВН₃ х (С₂Н₅)NС₆Н₅. Предпочитается система диэтиланилин борана/1R,2S-аминоинданол.

Как правило, восстановитель используют в количестве 1-6 моль, предпочтительно 1-4 моль в пересчете на моль подвергаемых восстановлению соединений.

Реакция восстановления происходит, как правило, при температуре от -78^oС до +50^oС, предпочтительно от -0^oС до 30^oС.

Как правило, реакцию восстановления осуществляют при атмосферном давлении, можно, однако, также работать при повышенном или сниженном давлении.

Как правило, введение защитной группы для гидроксила осуществляется в одном из вышеуказанных углеводоров, диметилформамиде или тетрагидрофуране, предпочтительно в толуоле в присутствии лутидина при температуре от -20^oС до +50^oС, предпочтительно от -5^oС до комнатной температуры, и при атмосферном давлении.

Реагентами для введения защитной группы для силила обычно являются трет. бутилдиметилсилилхлорид или трет. бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат. Предпочитают трет.бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат.

Реакция восстановления до соединений общей формулы (XI) происходит в одном из вышеназванных углеводоров, предпочтительно в толуоле.

Как правило, реакция восстановления до соединения общей формулы (XII) происходит с использованием стандартных восстановителей. Предпочтительными являются восстановители, пригодные для восстановления кетонов до гидроксильных соединений. Особенно пригодным при этом является восстановление с использованием гидридов металла или комплексных гидридов металла в среде инертных растворителей, при необходимости в присутствии триалкилборана. Реакцию восстановления осуществляют предпочтительно с использованием комплексных гидридов металла, таких как, например, боранат лития, боранат натрия, боранат калия, боранат олова, триалкилгидридоборанат лития, диизобутилалюмогидрид, бис-(2-метоксиэтокси)-дигидроалюминат натрия или алюмогидрид лития. В частности, предпочитают в качестве восстановителя бис-(2-метоксиэтокси)-дигидроалюминат натрия.

Как правило, восстановитель используют в количестве 1-6 моль, предпочтительно 1-3 моль в пересчете на моль подвергаемых восстановлению соединений.

Реакция восстановления происходит, как правило, при температуре от -20^oС до +110^oС, предпочтительно от 0^oС до комнатной температуры.

Как правило, реакцию восстановления осуществляют при атмосферном давлении, можно, однако, также работать при повышенном или сниженном давлении.

При осуществлении реакции восстановления до соединений общей формулы (XII) в маточном растворе остаются небольшие остатки ненужного диастереомера. Для получения защищенного соединения (XI) эти остатки можно подвергать повторному окислению с использованием стандартных окислителей, таких как, например, хлорхромат пиридиния или активированный пиролюзит, в частности, с использованием активированного пиролюзита. Таким образом, их можно рециркулировать в процесс без уменьшения выхода.

Как правило, введение являющегося заместителем фтора осуществляется в одном из вышеприведенных углеводородов или метиленхлориде, предпочтительно в толуоле и в атмосфере аргона.

Среди производных тиотетрафторидов обычно применяют диэтиламинотрифторид серы или замещенные 2,2'-бисфтором амины, как, например, диэтил-1,2,3,3,3-гексафторпропиламин.

Реакция происходит, как правило, при температуре от -78^oС до 100^oС, предпочтительно от -78^oС до комнатной температуры в случае применения диэтиламинотрифторида серы, и от комнатной температуры до 80^oС при получении диэтил-1,2,3,3,3-гексафторпропиламина.

Как правило, отщепление защитной группы осуществляется в одном из вышеуказанных спиртов и тетрагидрофуране, предпочтительно в смеси метанола и тетрагидрофурана в присутствии соляной кислоты при температуре от 0^oС до 50^oС, предпочтительно при комнатной температуре, и атмосферном давлении. В необычных случаях отщепление защитной группы происходит предпочтительно с использованием фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране при комнатной температуре.

В качестве реакций по варьированию значений радикалов можно назвать, например, следующие типы реакции: окисление, восстановление, гидрирование, галогенирование, реакция Виттига/Гриньяра и амидирование/сульфоамидирование.

В качестве оснований при осуществлении отдельных стадий пригодны стандартные сильные основные соединения. К ним относятся предпочтительно органические соединения лития, такие как, например, н.-бутиллитий, втор.бутиллитий или фениллитий, или амиды, такие как, например, диизопропиламид лития, амид натрия или амид калия, или гексаметилсилиламид лития, или гидриды щелочных металлов, как гидрид натрия или гидрид калия. Особенно предпочитают н.-бутиллитий, гидрид натрия или диизопропиламид лития.

Кроме того, в качестве оснований пригодны стандартные неорганические основания. Предпочтительными являются гидроокиси щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, как, например, гидроокись натрия или калия, или гидроокись бария, карбонаты щелочных металлов, как, например, карбонат натрия или калия, или бикарбонат натрия. Особенно предпочитают гидроокись натрия или гидроокись калия.

В качестве растворителя для отдельных стадий реакции пригодны также спирты, как метанол, этанол, пропанол, бутанол или трет.бутанол. Предпочитается трет.бутанол.

В случае необходимости требуется осуществлять реакционные стадии в атмосфере аргона.

Галогенирование обычно осуществляется в среде одного из вышеназванных хлорированных углеводородов. Предпочитается метиленхлорид.

В качестве агента галогенирования пригодны, например, трифторид диэтиламиносеры, морфолинотрифторид серы или сульфонилхлорид.

Галогенирование обычно осуществляют при температуре от -78^oС до 0^oС в зависимости от конкретного агента галогенирования и растворителя.

Как правило, галогенирование происходит при атмосферном давлении. Его можно, однако, также осуществлять при повышенном или сниженном давлении.

Соединения общих формул (II) и (III) новы, их можно получать путем взаимодействия соединения общей формулы (XIV) где Е имеет вышеуказанное значение, и R²⁷-алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода или арил (D = арил) с альдегидом общей формулы (XV) А-СНО (XV) , где А имеет вышеуказанное значение, и соединением общей формулы (XVI) где R²⁸ и R²⁹ вместе с карбонильной группой имеют указанное выше для радикалов R¹ и R² значение, и получаемое соединение общей формулы (XVII) где A, E, R²⁷, R²⁸ и R²⁹ имеют вышеуказанное значение, подвергают восстановлению описанным выше образом до гидроксиметиловой функции (в случае получения соединения общей формулы (III)), и затем алкоксикарбонильную группу (R²⁷) можно переводить в альдегидную группу путем восстановительно-окислительной реакции.

В качестве растворителей при осуществлении окисления пригодны простые эфиры, как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, гликольдиметиловый эфир, или углеводороды, как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или галогенсодержащие углеводороды, как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтилен, трихлорэтилен или хлорбензол, или этиловый эфир уксусной кислоты, или триэтиламин, пиридин, диметилсульфоксид, диметилформамид, триамид гексаметилфосфорной кислоты, ацетонитрил, ацетон или нитрометан. Возможно также применение смесей указанных растворителей. Предпочтительным является метиленхлорид.

В качеств окислителя пригодны, например, азотная кислота, аммонийнитрат церия(IV), 2,3-дихлор-5,6-дициан-бензохинон, хлорхромат пиридиния, хлорхромат пиридиния на основной окиси алюминия, четырехокись осмия и двуокись марганца. Предпочитают комплекс трехокиси серы и пиридина в смеси диметилсульфоксида и метиленхлорида и хлорхромат пиридиния на основной окиси алюминия.

Окисление осуществляется в одном из вышеприведенных хлорированных углеводородов и воде. Предпочитаются дихлорметан и вода.

Окислитель используют в количестве 1-10 моль, предпочтительно 2-5 моль на моль соединений общей формулы (XVII).

Окисление обычно осуществляют при температуре от -50^oС до +100^oС, предпочтительно от 0^oС до комнатной температуры.

Как правило, окисление происходит при атмосферном давлении. Его можно, однако, также осуществлять при повышенном или сниженном давлении.

Соединения общих формул (VI), (V), (VII), (XIV), (XV) и (XVI) сами по себе известны, или их можно получать по стандартным способам.

Соединения общих формул (VI) и (XV) отчасти известны и могут получаться по вышеуказанным способам.

Соединения общих формул (VI) и (XV) новы и могут получаться по вышеуказанным способам.

Соединения общей формулы (VIII) и (XV) новы и могут получаться за счет того, что соединения общих формул (XVa), (XVIII) и (XIX) A-CHO (XVa) и где А, Е, R⁴, R¹⁸ R¹⁹ имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с кислотой.

В качестве растворителя для получения соединений общей формулы (VIII) пригодны вышеуказанные простые эфиры или спирты. Предпочитается простой диизопропиловый эфир.

Как правило, в качестве кислот для получения соединений общей формулы (VIII) пригодны органические карбоновые кислоты и неорганические кислоты, такие как, например, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фосфорная кислота, фумаровая кислота и трифторуксусная кислота. Предпочитается трифторуксусная кислота.

Как правило, кислоту используют в количестве 0,1-5 моль, предпочтительно 1 моль на моль соединений общей формулы (XIX).

Реакция обычно происходит при атмосферном давлении. Ее можно, однако, также осуществлять при повышенном или сниженном давлении.

Как правило, реакция осуществляется при температуре флегмы используемого растворителя.

Соединения общих формул (XV) и (XIX) сами по себе известны или могут получаться по известным способам.

Соединения общей формулы (XVIII) новы и могут получаться за счет того, что сначала путем взаимодействия соединений общей формулы (XX) Е-СО₂-R³⁰ (XX) где Е имеет вышеуказанное значение, и R³⁰ - алкил с 1-4 атомами углерода, с соединениями общей формулы (XXI) где R⁴ имеет вышеуказанное значение, в среде растворителя и в присутствии простого краунового эфира получают соединения общей формулы (XXII) где R⁴ и Е имеют вышеуказанное значение, которые затем подвергают взаимодействию с ацетатом аммония в среде инертных растворителей.

В качестве растворителя для осуществления первой стадии предыдущего способа пригодны вышеуказанные простые эфиры и углеводороды, причем предпочитают тетрагидрофуран.

В качестве растворителя для осуществления второй стадии предыдущего способа пригодны спирты, такие как, например, метанол, этанол, пропанол или изопропанол. Предпочтительным является этанол.

Обе стадии осуществляют при имеющейся в данном случае т