1-фенил-бензимидазольные соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения расстройства или заболевания, чувствительного к модуляции гамка-рецепторного комплекса центральной нервной системы

1-фенил-бензимидазольные соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения расстройства или заболевания, чувствительного к модуляции гамка-рецепторного комплекса центральной нервной системы

Реферат

 

Изобретение относится к новым бензимидазольным соединениям, представленным общей формулой I где о обозначает число 0, 1, 2 или 3; R¹ представляет собой алкильную группу, фенильную группу или моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве гетероатома N или О, причем эти группы могут быть замещены один или более чем один раз заместителями, выбранными из алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, алкокси, циано-, амино- и нитрогруппы; или R¹ представляет собой цианогруппу или группу формулы -алкил-CО₂R², алкенил-СО₂R², -CO-R², -CO₂(CH₂)_mR² или -C(R³)=N-OR², где m обозначает число 0, 1, 2 или 3; R² представляет собой водород, алкил, фенил, бензил, 5- или 6-членную гетероциклическую группу, причем эта 5- или 6-членная гетероциклическая группа может быть возможно замещена один или более чем один раз алкилом или алкокси; или R² может представлять собой группу формулы -(CH₂)_q-NR⁴R⁵, -(CH₂)_q-CON(R⁴R⁵), -(CH₂)q-CO₂R⁴ или -алкил-СО₂R⁴, где R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или алкил и q обозначает число 0, 1, 2 или 3; R³ представляет собой водород или алкил; R¹¹ представляет собой группу общей формулы -CO₂-R⁹, где R⁹ представляет собой алкил или R⁹ может представлять собой 6-членную гетероциклическую группу, причем эта 6-членная гетероциклическая группа может быть возможно замещена один или более чем один раз алкилом или алкокси; или R⁹ представляет собой группу общей формулы -алкил-N(R¹⁰R¹²), где R¹⁰ и R¹² независимо представляют собой водород или алкил; или R¹¹ представляет собой группу общей формулы II где n обозначает число 0, 1, 2 или 3; R' и R" вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо с числом членов от 5 до 7, причем это гетероциклическое кольцо может возможно содержать в качестве члена кольца один атом кислорода и/или один дополнительный атом азота; а также в этой формуле гетероциклическое кольцо с числом членов от 5 до 7, образованное R' и R", может быть возможно замещено один или более чем один раз группой формулы -(СH₂)рХ, где р обозначает число 0, 1, 2 или 3; Х представляет собой водород, гидроксил, алкил или алкенил, причем эти алкил и алкенил могут быть возможно замещены один или более чем один раз группой формулы -CO₂R⁶; или Х представляет собой группу формулы -CO-R⁶, -CО₂-R⁶ или -CON-R⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ независимо представляют собой водород или алкил; или R¹¹ может представлять собой группу общей формулы III где n обозначает число 1; R' представляет собой водород или алкил; R'" и R"" вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо с числом членов от 5 до 7, причем это гетероциклическое кольцо может возможно содержать в качестве члена кольца одну цепь -СН=СН-; а также в этой формуле гетероциклическое кольцо с числом членов от 5 до 7, образованное R'" и R"", может быть возможно замещено один или более чем один раз группой формулы -(СН₂)_рХ, где р обозначает число 0, 1, 2 или 3; Х представляет собой водород, алкил; или его фармацевтически приемлемая соль; при условии, что если R¹¹ представляет собой морфолинил, то R¹ не может представлять собой трет-бутил; фармацевтической композиции, обладающей свойствами модулятора ГАМК_А-рецепторов и способу лечения расстройств и заболеваний живого организма, причем это расстройство или заболевание чувствительно к модуляции ГАМК_А-рецепторного комплекса центральной нервной системы. 3 с. и 11 з.п. ф-лы, 7 табл.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ Настоящее изобретение относится к новым бензимидазольным соединением, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, способам лечения с их помощью и способу получения таких бензимидазольных соединений. Эти новые соединения по данному изобретению полезны в лечении заболеваний и расстройств центральной нервной системы, на которые влияет модуляция ГАМК_A-рецепторного комплекса, таких как тревога, расстройства сна, анестезия, расстройства памяти, эпилепсия или другие судорожные синдромы.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ ГАМК_А-рецепторы для -аминомасляной кислоты (ГАМК) являются наиболее обильно представленными рецепторами ингибирования в головном мозге млекопитающих. ГАМК_А-рецепторы структурно представляют собой макромолекулярные гетеропентамерные комплексы (комбинации -, - и / белковых субъединиц). С помощью методик современной молекулярной биологии описано несколько субтипов ГАМК_A-рецепторов.

Каждый ГАМК_A-рецепторный комплекс включает в себя канал для хлорид-ионов, который контролирует поток хлорид-ионов через нейронную мембрану, и множество сайтов распознавания небольших модуляторных молекул, таких как бензодиазепины, барбитураты, пикротоксин и определенные стероиды. Когда ГАМК взаимодействует со своим рецептором, этот ионный канал открыт, поступление хлорид-ионов усиливается, мембрана гиперполяризуется, и клетка становится менее восприимчивой к возбуждающим стимулам. Этот индуцированный ГАМК ионный ток можно регулировать различными агентами, включая агенты, которые взаимодействуют с рецептором или сайтом распознавания для бензодиазепинов.

Агенты, которые связываются или взаимодействуют с модуляторными сайтами ГАМК_A-рецепторного комплекса, такими как, например, рецептор бензодиазепинов, могут оказывать либо усиливающее воздействие на действие ГАМК, то есть положительное модулирующее действие рецептора (агонисты, частичные агонисты), либо ослабляющее действие на действие ГАМК, то есть негативная модуляция рецептора (обратные агонисты, частичные обратные агонисты), либо они могут блокировать действие как агонистов, так и обратных агонистов посредством конкурентного блокирования (антагонисты или лиганды, не имеющие собственной активности).

Агонисты обычно релаксируют мышцы и производят снотворное, седативное, анксиолитическое и/или противосудорожное действие, тогда как обратные агонисты производят просудорожное, противоопьяняющее и анксиогенное действие. Соединения с анксиолитическим действием, но со сниженным или отсутствующим релаксирующим мышцы, снотворным и седативным действием характеризуются как частичные агонисты. Частичные обратные агонисты считаются полезными в качестве стимуляторов умственной деятельности.

За последние тридцать лет синтезированы многочисленные принадлежащие к разным химическим рядам соединения, имеющие сродство к бензодиазепиновым рецепторам. Однако, хотя сайты рецепторов для бензодиазепинов по-прежнему считаются привлекательными биологическими сайтами для оказания влияния на ЦНС с целью лечения разных расстройств и заболеваний, все прежде синтезированные соединения, действующие на эти рецепторные сайты, оказались неудачными в клинических разработках из-за неприемлемых побочных эффектов.

Бензимидазольные соединения для применения в лечении расстройств ЦНС известны (ЕР616807); имидазольные соединения как блокаторы кальциевых каналов известны (ЕР 563001).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить новые производные бензимидазола и их фармацевтически приемлемые соли, полученные присоединением кислоты, которые полезны в лечении расстройств, заболеваний или недомоганий центральной нервной системы, чувствительных к модуляции ГАМК_A-рецепторного комплекса, и имеют благоприятные фармакодинамические и фармакокинетические свойства.

В задачу изобретения также входило предложить фармацевтическую композицию, содержащую новые бензимидазольные соединения по изобретению.

В задачу изобретения также входило предложение нового способа лечения с использованием новых бензимидазольных соединений по данному изобретению.

Для решения указанной задачи предложено химическое соединение, представленное общей формулой (I): причем в формуле (I) о обозначает число 0, 1, 2 или 3; R¹ представляет собой алкильную группу, фенильную группу или моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве гетероатома N или О, причем эти группы могут быть замещены один или более чем один раз заместителями, выбранными из алкила, циклоалкила, циклоалкил-алкила, алкокси, циано-, амино- и нитрогруппы; или R¹ представляет собой цианогруппу или группу формулы -алкил-CО₂R², алкенил-СО₂R², -CO-R², -CO₂(CH₂)_mR² или -С(R³)=N-OR², причем в этих формулах m обозначает число 0, 1, 2 или 3, R² представляет собой водород, алкил, фенил, бензил, 5- или 6-членную гетероциклическую группу, причем эта 5- или 6-членная гетероциклическая группа может быть возможно замещена один или более чем один раз алкилом или алкокси; или R² может представлять собой группу формулы -(CН2)_q-NR⁴R⁵, -(CH₂)_q-CON(R⁴R⁵), -(СН₂)_q-СО₂R⁴ или алкил-СO₂R⁴, причем в этих формулах R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или алкил, и q обозначает число 0,1,2 или 3; R³ представляет собой водород или алкил; R¹¹ представляет собой группу общей формулы -CO₂-R⁹, где R⁹ представляет собой алкил; или R⁹ может представлять собой 6-членную гетероциклическую группу, причем эта 6-членная гетероциклическая группа может быть возможно замещена один или более чем один раз алкилом или алкокси; или R⁹ представляет собой группу общей формулы -алкил-N(R¹⁰R¹²), причем в этой формуле R¹⁰ и R¹² независимо представляют собой водород или алкил; или R¹¹ представляет собой группу общей формулы (II): причем в этой формуле (II) n обозначает число 0,1,2 или 3; R' и R" вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо с числом членов от 5 до 7, причем это гетероциклическое кольцо может возможно содержать в качестве члена кольца один атом кислорода и/или один дополнительный атом азота; а также в этой формуле гетероциклическое кольцо с числом членов от 5 до 7, образуемое R' и R", может быть возможно замещено один или более чем один раз группой формулы -(СН₂)_рХ, где р обозначает число 0, 1, 2 или 3; X представляет собой водород, гидроксил, алкил или алкенил, причем этот алкил и алкенил могут быть возможно замещены один или более чем один раз группой формулы -CО₂R⁶; или Х представляет собой группу формулы -CO-R⁶, -CO₂-R⁶ или -CON-R⁶R⁷, причем, в этих формулах R⁶, R⁷ независимо представляют собой водород или алкил; или R¹¹ может представлять собой группу общей формулы (III): причем в этой формуле (III) n обозначает число 1; R' представляет собой водород или алкил; R'" и R"" вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо с числом членов от 5 до 7, причем это гетероциклическое кольцо возможно может содержать в качестве члена кольца одну цепь -СН=СН-; а также в этой формуле гетероциклическое кольцо с числом членов от 5 до 7, образованное R'" и R"", может быть возможно замещено один или более чем один раз группой формулы -(СН₂)_pХ, где р обозначает число 0, 1, 2 или 3; X представляет собой водород, алкил; или его фармацевтически приемлемая соль; при условии, что если R¹¹ представляет собой морфолинил, то R¹ не может представлять собой трет-бутил.

В предпочтительном воплощении химическое соединение по данному изобретению характеризуется общей формулой (I): причем в формуле (I) о обозначает число 0, 1, 2 или 3; R¹ представляет собой С_3-7циклоалкил, фенильную группу или моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве гетероатома N или О, причем эти группы могут быть замещенны один или более чем один раз заместителями, выбранными из С_1-8алкила, С_3-7циклоалкила; или R¹ представляет собой цианогруппу или группу формулы C_1-8 алкил-CO₂R²C_2-6 алкенил-СO₂R², -CO-R², -СО₂(СH₂)_mR² или -C(R³)=N-OR², причем в этих формулах m обозначает число 0 или 1; R² представляет собой водород, С_1-8алкил, С_3-7циклоалкил, бензил, 5- или 6-членную гетероциклическую группу, причем эта 5- или 6-членная гетероциклическая группа может быть возможно замещена один или более чем один раз С_1-8алкилом; или R² может независимо представлять собой группу формулы -(CH₂)_q-NR⁴R⁵, -(CH₂)_q-CON(R⁴R⁵), -(CH₂)_q-CO₂R⁴ или алкил-СО₂R⁴, причем в этих формулах R⁴ и R⁵ независимо представляют собой С_1-8алкил; и q обозначает число 0, 1, 2 или 3; R³ представляет собой водород или алкил; R¹¹ представляет собой группу общей формулы -СО₂-R⁹, где R⁹ представляет собой С_1-8алкил; или R⁹ может представлять собой 6-членную гетероциклическую группу, причем эта 6-членная гетероциклическая группа может быть возможно замещена один или более чем один раз С_1-8алкила; или R⁹ представляет собой группу общей формулы -алкил-N(R¹⁰R¹²), причем в этой формуле R¹⁰ и R¹² независимо представляют собой С_1-8алкил или С_3-7циклоалкил; или R¹¹ представляет собой группу общей формулы (II): причем в этой формуле (II) n обозначает число 0, 1 или 2; R' и R" вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо с числом членов от 5 до 7, причем это гетероциклическое кольцо может возможно содержать в качестве члена кольца один атом кислорода и/или один дополнительный атом азота; а также в этой формуле гетероциклическое кольцо с числом членов от 5 до 7, образуемое R' и R", может быть возможно замещено один или более чем один раз группой формулы -(СН₂)_рХ, где р обозначает число 0, 1, или 2; Х представляет собой водород гидрокси, С_1-8 алкил или С_2-6 алкенил, причем эти С_1-8 алкил, С_3-7 циклоалкил и С_2-6 алкенил могут быть возможно замещены один или более чем один раз группой формулы -CO₂R⁶; или Х представляет собой группу формулы -CO₂-R⁶ или -CON-R⁶R⁷, причем в этих формулах R⁶, R⁷ независимо представляют собой водород или С_1-8алкил, С_3-7циклоалкил; или R¹¹ может представлять собой группу общей формулы (III): причем в этой формуле (III) n обозначает число 1; R' представляет собой С_1-8алкил; R'" и R"" вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо с числом членов от 5 до 7, причем это гетероциклическое кольцо может возможно содержать в качестве члена кольца одну цепь -СН=СН-; а также в этой формуле гетероциклическое кольцо с числом членов от 5 до 7, образованное R'" и R"", может быть возможно замещено один или более чем один раз группой формулы -(СН₂)_рХ, где р обозначает число 0 или 1; Х представляет собой водород или С_1-8алкил; или его фармацевтически приемлемая соль.

Предпочтительным является химическое соединение по изобретению, как оно определено выше, по данному изобретению, где о означает 0, и R¹ представляет собой цианогруппу, фенильную группу, фуранильную группу, тетрагидрофуранильную группу, изоксазолильную группу или оксадиазолильную группу; или R¹ представляет собой С_1-4алкенильную группу, замещенную CO₂-C_1-4алкилом; или R¹ представляет собой группу формулы -CO₂R², причем в этой формуле R² представляет собой С_1-4алкильную группу или -С_3-5-цикло-С_1-4алкильную группу, бензильную группу, пиколильную группу, причем эти группы могут быть замещены С_1-3алкильной группой; или R² может представлять собой группу формулы -(СН₂)_q-NR⁴R⁵ или -(CH₂)_q-CO-NR⁴R⁵, причем в этих формулах q означает число 0, 1 или 2; R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет собой водород или C_1-4алкильную группу; или R¹ может представлять собой группу формулы -C(R³)=N-OR² причем в этой формуле R³ и R² каждый независимо представляет собой водород или С_1-4алкильную группу; или R¹ представляет собой группу формулы -C(R³)=N-OR^4а, причем в этой формуле R³ представляет собой водород или С_1-4алкильную группу; и R^4а представляет собой водород, С_1-4алкильную группу или С_1-4алкил-СО₂-С_1-4алкильную группу.

Также предпочтительным является соединением формулы (I), как оно определено выше, где о означает число 1, и R¹ представляет собой группу формулы -CO₂R⁴, причем в этой формуле R⁴ представляет собой С_1-4алкильную группу.

В более предпочтительном воплощении химическое соединение по данному изобретению характеризуется общей формулой (I), где о означает 0, и R¹ представляет собой 3-фуранил, 3-тетрагидро-фуранил, 5-изоксазолил, 3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, -CHNOH, -С(СН₃)NОН, -С(СН₃)NО-СН₃, -С(СН₃)NO-С₂Н₅, -С(СН₃)NО-изопропил, -С(СН₃)NО-трет-бутил, -С(СН₃)NО-СН₂СО₂СН₃, -С(СН₃)NО-СН₂СO₂С₂Н₅, -СНNО-С(СH₃)₂СО₂СН₃, -С(СН₃)NО-С(СН₃)₂СО₂СН₃, -С(СН₃)NО-С(СН₃)₂СО₂С₂Н₅, -СО₂СН₃, -СО₂С₂Н₅, -СО₂СН(СН₃)₂, -CО₂(CH₂)₂N(CH₃)₂, -CО₂-СН₂-циклопропил или (N,N-диэтилкарбоксамидо)-метил-оксикарбонил.

Также предпочтительным является химическое соединение по изобретению формулы (I), как оно определено выше, где о означает число 1, и R¹ представляет собой -CО₂СH₃, -CO₂C₂H₅.

Особенно предпочтительным является химическое соединение формулы (I), как оно определено выше, где R¹¹ представляет собой С_1-8алкил-оксикарбонильную группу, N,N-ди-(С_1-4алкил)-амино-С_1-4алкил-оксикарбонильную группу; или пиперидинильную группу, пиперидинил-оксикарбонильную группу, пирролидинильную группу, пирролидинил-С_1-3алкильную группу, пиперазинильную группу, морфилинильную группу, гомопиперазинильную группу, тетрагидропиридильную группу, пиколил-оксикарбонильную группу, причем эти группы могут быть возможно замещены один или более чем один раз заместителями, выбранными из С_1-4алкила, С_1-4алкил-оксикарбонила, С_1-4алкил-оксикарбонил-С_1-4алкила, ацетила или N,N-ди-С_1-4алкил-карбоксамидо-С_1-4алкила.

Также предпочтительным воплощением настоящего изобретения является химическое соединение формулы (I), как оно определено непосредственно выше, где R¹¹ представляет собой 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, 4-метил-1-пиперазинил, 1 -метил-3-пиперидинил, (1 -метил-4-пиперидинил)оксикарбонил, (1 -метил-3-пиперидинил)-оксикарбонил, 2-пиколил-оксикарбонил, 3-пиколил-оксикарбонил, 4-морфолинил, 1-ацетил-4-пиперазинил, 4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил, (1-пирролидинил)метил, 4-метилгомопиперазин-1-ил, 1-метил-1,2,3,6-тетрагидропирид-5-ил, 4-(N,N-диэтил-карбоксамидометил)-пиперазин-1-ил, 4-(метоксикарбонилметил)-1-пиперазанил, 4-(этоксикарбонилметил)-1-пиперазинил, 4-(диэтилкарбоксамидометил)пиперазин-1-ил, 4-(2,2-бис(этоксикарбонил)этенил)пиперазин-1-ил, 4-(2-метоксикарбонил-этенил)-пиперазин-1-ил, метоксикарбонил, этоксикарбонил или 2-(N, N-диметиламино)этоксикарбонил.

В наиболее предпочтительном воплощении химическое соединение по данному изобретению представляет собой 5-циано-1-(3-(1-пиперидил)фенил)бензимидазол (соединение 3а); 5-циано-1-(3-(1-пирролидинил)фенил)бензимидазол (соединение 3а₂); 5-циано-1-(3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил)бензимидазол (соединение 3а₃); 5-циано-1-(3-(1-метил-3-пиперидинил)фенил)бензимидазол (соединение 3а₄); 5-циано-1-(3-(4-морфолинил)фенилбензимидазол (соединение 3a₅); оксим 5-формил-1-(3-(1-пиперидинил)фенил)бензимидазола (соединение 3б₁); оксим 5-формил-1-(3-(1-пирролидинил)фенил)бензимидазола (соединение 3б₂); оксим 5-формил-1-(3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил)бензимидазола (соединение 3б₃); оксим 5-формил-1-(3-(1 -метил-3-пиперидинил)фенил)-бензимидазола (соединение 3б₄); О-изопропилоксим 5-формил-1-(3-(1-пиперидинил)фенил)-бензимидазола (соединение 3в); О-метилоксим 5-формил-1-(3-(1-пиперидинил)фенил)бензимидазола (соединение 3г); оксим 5-ацетил-1-(3-(1-ацетилпиперазин-4-ил)фенил)бензимидазола (соединение 3д₁); оксим 5-ацетил-1-(3-(4-(2-тидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-фенилбензимидазола (соединение 3д₂); О-этилоксим 5-ацетил-1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-фенилбензимидазола (соединение 3e₁); О-этилоксим 5-ацетил-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-бензимидазола (соединение 3е₂); О-этилоксим 5-ацетил-1-(3-(1-пирролидинилметил)фенил)-бензимидазола (соединение 3е₃); О-этилоксим 5-ацетил-1-(3-(4-метилгомопиперазин-1-ил)бензимидазола (соединение 3е₄); О-этилоксим 5-ацетил-1-(3-(1-пирролидинил)фенил)бензимидазола (соединение 3e₅); О-этилоксим 5-ацетил-1-(3-(1-пиперидинил)фенил)бензимидазола (соединение 3е₆); О-этилоксим 5-ацетил-1-(3-(1-метил-3-пиперидинил)фенил)-бензимидазола (соединение 3е₇); О-этилоксим 5-ацетил-1-(3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропирид-5-ил)-фенил)бензимидазола (соединение 3е₈); О-изопропилоксим 5-ацетил-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)фенил)-бензимидазола (соединение 3ж₁); О-изопропилоксим 5-ацетил-1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-фенил)бензимидазола (соединение 3ж₂); О-изопропилоксим 5-ацетил-1-(3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил)-бензимидазола (соединение 3ж₃); О-трет-бутилоксим 5-ацетил-1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)-фенил)бензимидазола (соединение 3₃); 5-(3-фуранил)-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)бензимидазол (соединение 3и₁); 5-(3-фуранил)-1-(3-(1 -метилпиперидин-3-ил)фенил)бензимидазол (соединение 3и₂); 5-(3-фуранил)-1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фенил)-бензимидазол (соединение 3и₃); 5-(3-фуранил)-1-(3-(4-(диэтилкарбоксамидометил)пиперазин-1-ил)-фенил)бензимидазол (соединение 3и₄); 5-фенил-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)бензимидазол (соединение 3к₁); 5-фенил-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)фенил)бензимидазол (соединение 3к₂); 5-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)-фенил)бензимидазол (соединение 3л); 5-трет-бутил-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)-фенил)бензимидазол (соединение 3м); 5-(этоксикарбонил)-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)фенил) бензимидазол (соединение 4a₁); 5-(этоксикарбонил)-1-(3-(4-метилпиперазин-3-ил)фенил)бензимидазол (соединение 4a₂); 5-(этоксикарбонил)-1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фенил)-бензимидазол (соединение 4а₃); 5-(этоксикарбонил)-1-(3-(1-ацетилпиперазин-4-ил)фенил)бензимидазол (соединение 4а₄); 5-(этоксикарбонил)-1-(3-(4-(метоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил)-фенил)бензимидазол (соединение 4а₅); 5-(этоксикарбонил)-1-(3-(4-(этоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил)-фенил)бензимидазол (соединение 4а₆); 5-(2-(этоксикарбонил)этенил)-1-(3-(1-пиперидил)фенил)бензимидазол (соединение 4б₁); 5-(2-(этоксикарбонил)этенил)-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-бензимидазол (соединение 4б₂); 5-(2-(зтоксикарбонил)этенил)-1-(3-(4-морфолинил)фенил)бензимидазол (соединение 4б₃); 5-(2-(метоксикарбонил)этенил)-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-бензимидазол (соединение 4в₁); 5-(2-(метоксикарбонил)этенил)-1-(3-(4-морфолинил)фенил)-бензимидазол (соединение 4в₂); 5-(метоксикарбонил)-1-(3-(1 -ацетилпиперазин-3-ил)фенил)-бензимидазол (соединение 4г₁); 5-(метоксикарбонил)-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)бензимидазол (соединение 4г₂), 4-(метоксикарбонил)-1-(3-(4-метоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил)-бензимидазол (соединение 4г₃); 5-(метоксикарбонил)-1-(3-(4-(диэтилкарбоксамидметил)пиперазин-1-ил)-фенил)бензимидазол (соединение 4г₄); 5-(метоксикарбонил)-1-(3-(4-морфолинил)фенил)бензимидазол (соединение 4г₅); 5-(изо-пропилоксикарбонил)-1-(3-(1-пиперидинил)фенил)бензимидазол (соединение 4д₁); 5-(изо-пропилоксикарбонил)-1-(3-(1-пирролидинил)фенил)бензимидазол (соединение 4д₂); 5-(изо-пропилоксикарбонил)-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-бензимидазол (соединение 4д₃); 5-(изо-пропилоксикарбонил)-1-(3-(4-морфолинил)фенил)бензимидазол (соединение 4д₄); 5-(циклопропилметилоксикарбонил)-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)-фенил)бензимидазол (соединение 4е); 5-(бензилоксикарбонил)-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)фенил)-бензимидазол (соединение 4ж); 5-(3-пиколилоксикарбонил)-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)фенил)-бензимидазол (соединение 4з); 5-(2-((диметиламино)этил)оксикарбонил)-1-(3-(1-ацетилпиперазин-4-ил)- фенил)бензимидазол (соединение 4и); 5-((2-(диметиламино)этил)оксикарбонил)-1-(3-(4-(этоксикарбонилметил)-пиперазин-1-ил)фенил)бензимидазол (соединение 4к); 5-((N, N-диэтилкарбоксамидо)метилоксикарбонил)-1-(3-(4-этоксикарбонилметил)-пиперазин-1-ил)фенил)бензимидазол (соединение 4л₁); 5-((N, N-диэтилкарбоксамидо)-метилоксикарбонил)-1-(3-(1-ацетилпиперазин-4-ил)фенил)бензимидазол (соединение 4л₂); 5-(метоксикарбонилметил)-1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-бензимидазол (соединение 4м₁); 5-(этоксикарбонилметил)-1 -(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-бензимидазол (соединение 4м₂); 5-(метоксикарбонил)-1-(3-(4-морфолинил)фенил)бензимидазол (соединение 4м₃); 5-(этоксикарбонил)-1-(3-(4-морфолинил)фенил)бензимидазол (соединение 4м₄); 5-((1-метилпирролидин-2-ил)метоксикарбонил)-1-(3-(4-(этоксикарбонилметил)-пиперазин-1-ил)фенил)бензимидазол (соединение 4н); О-изопропилоксим 5-ацетил-1-(3-(1 -метил-4-пиперидилоксикарбонил)-фенил)бензимидазола (соединение 5a₁); О-изо-пропилоксим 5-ацетил-1-(3-(1-метил-3-пиперидилоксикарбонил)-фенил)бензимидазола (соединение 5а₂); О-изо-пропилоксим 5-ацетил-1-(3-(2-пиколилоксикарбонил)фенил)-бензимидазола (соединение 5а₃); О-(этоксикарбонил-метил)оксим 5-ацетил-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)-фенил)бензимидазола (соединение 5б₁); О-(метоксикарбонилметил)оксим 5-ацетил-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)-фенил)бензимидазола (соединение 5б₂); О-(метоксикарбонил-(диметил)метил)оксим 5-ацетил-1-(3-(1-метилпиперидин-3-ил)фенил)бензимидазола (соединение 5б₃); О-(метокси-карбонилметил)оксим 5-ацетил-1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил)фенил)бензимидазола (соединение 5в₁); О-(этокси-карбонилметил)оксим 5-ацетил-1-(3-(4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил)фенил)бензимидазола (соединение 5в₂); О-(этокси-карбонил(диметил)метил)оксим 5-ацетил-1 -(3-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)фенил)бензимидазола (соединение 5в₃); оксим 5-ацетил-1-(3-(4-(этоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил)фенил)-бензимидазола (соединение 5г₁); О-этилоксим 5-ацетил-1 -(3-(4-(этоксикарбонилметил)-пиперазин-1-ил)-фенил)бензимидазола (соединение 5г₂); О-(метоксикарбонил-(диметил)метил)оксим 5-ацетил-1-(3-(1-ацетилпиперазин-4-ил)фенил)бензимидазола (соединение 5д₁); О-(метоксикарбонил-метил)оксим 5-ацетил-1-(3-(1-ацетилпиперазин-4-ил)фенил)бензимидазола (соединение 5д₂); О-(метоксикарбонилметил)оксим 5-ацетил-1-(3-(4-морфолинил)фенил)-бензимидазола (соединение 5д₃); О-изо-пропилоксим 5-ацетил-1-(3-(4-(метоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил)фенил)бензимидазола (соединение 5e₁); O-изо-пропилоксим 5-ацетил-1-(3-(4-(2,2-бис(этоксикарбонил)этенил)-пиперазин-1-ил)фенил)бензимидазола (соединение 5е₂); О-(метоксикарбонил-(диметил)метил)оксим 5-формил-1 -(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)бензимидазола (соединение 5ж₁); О-(метоксикарбонил)диметил)-метил)оксим 5-формил-1 -(3-(4-морфолинил)фенил)бензимидазола (соединение 5ж₂); 5-(5-изоксазолил)-1-(3-(метоксикарбонил)фенил)бензимидазол (соединение 6a₁); 5-(5-изоксазолил)-1-(3-(этоксикарбонил) фенил) бензимидазол (соединение 6а₃); 1-(3-этоксикарбонил)фенил-5-фенилбензимидазол (соединение 6б₁); 5-фенил-1-(3-(4-этоксикарбонилметил)пиперазин-1 -ил)фенил)-бензимидазол (соединение 6б₂); 5-фенил-1-(3-(2-пиколилоксикарбонил)фенил)бензимидазол (соединение 6б₃); 5-фенил-1-(3-(3-пиколилоксикарбонил)фенил)бензимидазол (соединение 6б₄); 5-фенил-1-(3-(1-метилпиперид-3-илоксикарбонил) фенил)бензимидазол (соединение 6б₅); 5-фенил-1-(3-((1-метилпиперид-4-ил)оксикарбонил)фенил) бензимидазол (соединение 6б₆); 5-(3-фуранил)-1-(3-(этоксикарбонил)фенил)бензимидазол (соединение 6в₁); 5-(3-тетрагидрофуранил)-1-(3-(этоксикарбонил)фенил)бензимидазол (соединение 6в₂); 5-(3-фуранил)-1-(3-(4-(этоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил)фенил)-бензимидазол (соединение 6в₃); 5-(3-фуранил)-1-(3-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)фенил)-бензимидазол (соединение 6в₄); 5-(3-фуранил)-1-(3-(4-(метоксикарбонилметил)пиперазин-1-ил)фенил)-бензимидазол (соединение 6в₅); 5-(3-фуранил)-1-(3-(4-(2,2-бис(этоксикарбонил)этенил)пиперазин-1-ил)-фенил)бензимидазол (соединение 6в₆); 5-(3-фуранил)-1-(3-(4-(2-(метоксикарбонил)этенил)пиперазин-1-ил)-фенил)бензимидазол (соединение 6в₇); 5-(3-фуранил)-1-(3-(2-(диметиламино)этилоксикарбонил)фенил)-бензимидазол (соединение 6в₈); 5-ацетил-1-[3-(1-метил-1,2,3,6-тетрагидропирид-5-ил)фенил] -бензимидазол (соединение 7) или 5-ацетил-1-[3-(1-метилпипериридин-3-ил)фенил] -бензимидазол (соединение 9) или его фармацевтически приемлемую соль.

В соответствии с еще одним аспектом данного изобретения предложена фармацевтическая композиция, обладающая свойством модулятора ГАМК_А-рецепторов, содержащая эффективное количество химического соединения по изобретению, как оно определено выше, и фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавитель.

Кроме того, в соответствии с изобретением предложено химическое соединение по изобретению, как оно определено выше, используемое для приготовления лекарства для лечения расстройства или заболевания живого организма животного, включая человека, причем это расстройство или заболевание чувствительно к модуляции ГАМК_А-рецепторного комплекса центральной нервной системы.

Согласно еще одному аспекту предложено химическое соединение, как оно определено непосредственно выше, где расстройство или заболевание чувствительно к позитивной модуляции ГАМК_А-рецепторного комплекса центральной нервной системы.

Предпочтительным является такое химическое соединение по изобретению, как оно определено выше, где расстройство или заболевание представляет собой тревогу, расстройства сна, анестезию, расстройства памяти, эпилепсию или любой другой судорожный синдром.

В соответствии с еще одним аспектом данного изобретения предложен способ лечения расстройства или заболевания живого организма животного, включая человека, причем это расстройство или заболевание чувствительно к модуляции ГАМК_А-рецепторного комплекса центральной нервной системы, при котором вводят терапевтически эффективное количество химического соединения по изобретению, как оно определено выше.

Определение заместителей В контексте этого изобретения галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод.

В контексте этого изобретения алкил означает прямую цепь или разветвленную цепь, содержащую от одного до восьми атомов углерода (С_1-8алкил), включая метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил и гексил, но не ограничиваясь ими, или циклический алкил, содержащий от трех до семи атомов углерода (С₃-С₇циклоалкил), включая циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, но не ограничиваясь ими. В предпочтительном воплощении этого изобретения алкил представляет собой С₁-С₄алкил, предпочтительно С₁-С₃алкил, наиболее предпочтительны метил, этил, пропил, изопропил или трет-бутил.

В контексте этого изобретения алкенил означает группу, содержащую от двух до шести атомов углерода (С₂-С₆алкенил) и включающую по меньшей мере одну двойную связь. Эта цепь может быть прямой или разветвленной. В предпочтительном воплощении алкенильной группой является этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил или 3-бутенил.

В контексте этого изобретения алкинил означает группу, содержащую от двух до шести атомов углерода (С₂-С₆алкинил) и включающую по меньшей мере одну тройную связь. Эта цепь может быть прямой или разветвленной. В предпочтительном воплощении алкинильной группой является этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил или 3-бутинил.

В контексте этого изобретения амино представляет собой NН₂, NH-алкил или N-(алкил)₂, где алкил определен выше.

В контексте этого изобретения циклоалкил-алкил означает циклоалкил, как он определен выше, который присоединен к алкилу, как он определен выше, например циклопропилметил.

Алифатические циклические кольца, которые образованы из R' и R" или R" и R'", включают пиперидинил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиримидинил, гексагидропиримидинил, пирролидинил, гомопиперазинил, морфолинил, изоксазолидинил, оксазолиндинил, пиперазинил, пергидроазепинил и пергидрооксазепинил, но не ограничиваются ими.

В контексте этого изобретения арил означает ароматический углеводород, такой как фенил или нафтил.

В контексте этого изобретения моноциклический гетероарил означает 5- или 6-членную гетероциклическую моноциклическую группу. Предпочтительные моноциклические гетероарильные группы включают оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, 1,2,5-оксадиазол-3-ил, 1,2,5-оксадиазол-4-ил, 1,2,5-тиадиазол- 3-ил, 1,2,5-тиадиазол-4-ил, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-пиримидил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиразинил, 1-пиразолил, 3-пиразолил и 4-пиразолил.

В контексте этого изобретения 5- или 6-членное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, включает фуранил, тетрагидрофуранил, пирролил, пирролидил, имидазолил, оксадиазолил, пиридил, триенил, изооксазолил, пиримидил, пиразол, но не ограничивается ими.

В контексте этого изобретения алкил-окси (алкокси) означает алкил-О-, где алкил определен выше.

В контексте этого изобретения алкил-оксикарбонил (алкоксикарбонил) означает алкил-O-СО-, где алкил определен выше.

Стерические изомеры Некоторые химические соединения по данному изобретению существуют в (+)- и (-)-формах, а также в рацемических формах.

Рацемические формы можно расщепить на оптические антиподы известными способами, например разделением их диастереомерных солей с оптически-активной кислотой и выделением оптически-активного аминного соединения посредством обработки основанием. Другой способ разделения рацематов на оптические антиподы основан на хроматографии на оптически-активной матрице. Таким образом, рацемические соединения по настоящему изобретению можно разделить на их оптические антиподы, например фракционной кристаллизацией d- или I-солей (тартратов, манделатов или камфоросульфонатов).

Химические соединения по настоящему изобретению также можно разделить образованием диастереомерных амидов путем взаимодействия химических соединений по настоящему изобретению с оптически-активной активированной карбоновой кислотой, такой как кислота, полученная из (+)- или (-)- фенилаланина, (+)- или (-)- фенилглицина, (+)- или (-)-камфорной кислоты, или образованием диастереомерных карбаматов путем взаимодействия химического соединения по настоящему изобретению с оптически-активным хлорформиатом или тому подобными.

Известны дополнительные способы разделения оптических изомеров {Jaques J, Collet А, & Wilen S in."Enantiomers, Racemates and Resolutions". John Wiley and Sons, New York (1981)).

Более того, будучи оксимами, химические соединения по данному изобретению могут существовать в двух формах, син- и антиформе (Z- и Е-форме), в зависимости от расположения заместителей относительно двойной связи -С=N-. Таким образом, химическое соединение по настоящему изобретению может быть син- или антиформой (Z- или Е-формой), или оно может быть их смесью.

Фармацевтически приемлемые соли Новые бензимидазольные производные по данному изобретению могут поставляться в любой форме, подходящей к способам введения, для которых они предназначены. Подходящие формы включают в себя фармацевтически (то есть физиологич