Гуанидинильные гетероциклические соединения, применяемые в качестве агонистов альфа-2 адренорецепторов

Гуанидинильные гетероциклические соединения, применяемые в качестве агонистов альфа-2 адренорецепторов

Реферат

 

Изобретение относится к новым гуанидинильным гетероциклическим соединениям формулы (I), где R₁ обозначает Н, алкил или отсутствует, когда R₁ отсутствует, связь (а) является двойной связью, D обозначает CR₂, R₂ выбран из Н, алкила, галогена, или, когда В представляет собой СR₃, D может быть N, В обозначает NR₉, СR₃=CR₈, СR₃, S, где R₉ обозначает Н, алкил, алкенил или алкинил и где R₃ и R₈ выбраны из Н, алкила, алкенила, алкинила или циано, R₄, R₅, R₆ каждый независимо выбраны из Н, алкила, алкенила, алкинила, циано, галогена или NH-C(= NR₁₀)NHR₁₁ (гуанидинила), R₁₀ и R₁₁ выбраны из Н, метила и этила, и где один только из R₁, R₅ и R₆ представляет собой гуанидинил, R₇ выбран из Н, алкила, алкенила, алкинила и галогена. Эти соединения обладают агонистической активностью в отношении альфа-2 адренорецепторов и поэтому вместе с фармацевтически приемлемым носителем могут образовывать фармацевтическую композицию. Изобретение также охватывает способ активации альфа-2 адренорецепторов для профилактики и лечения заболеваний, при которых агонисты альфа-2 адренорецепторов являются эффективным средством для облегчения заболеваний. 3 с. и 4 з.п.ф-лы, 4 табл.

Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к некоторым замещенным гуанидинильным гетероциклическим соединениям. Обнаружено, что эти соединения являются агонистами альфа-2 адренорецепторов и могут быть использованы при лечении заболеваний, модулируемых с помощью альфа-2 адренорецепторов.

Известный уровень техники В литературе обсуждались терапевтические показания к применению агонистов альфа-2 адренорецепторов: Ruffolo R.R., A.J. Nicols, J.M. Stadel & J.P. Heible, "Pharmacologic and Therapeutic Applications of Alpha-2 Adrenoreceptor Subtypes", Annual Review of Pharmacology & Toxicology, Vol.32 (1993), pp. 243-279.

Информация относительно альфа адренергических рецепторов, агонистов и антагонистов главным образом и относительно соединений, сходных по структуре с описываемыми в настоящем изобретении, описаны в следующих ссылках: Timmermans P.B.M.W.M., А.Т. Chiu & M.J.M.C. Thoolen, "12.1 -Adrenergic Receptors", Comprehensive Medicinal Chemistry, Vol.3, Membranes & Receptors, P.G. Sammes & J.B. Taylor, eds., Pergamon Press (1990), pp.133-185; Timmermans P. B.M.W.M. & P.A. van Zwierten "-Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Drugs of the Future, Vol.9, N 1 (January, 1984), pp.41-55; Megens A.A.H.P., J. E. Leysen, F. H.L. Awouters & C.J.E. Niemegeers, "Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the ₁- and ₂-Selectivity of Test Compounds: (2) -Adrenoceptor Agonists", European Journal of Pharmacology, Vol.129 (1986), pp.57-64; Timmermans P.B.M.W.M., A. de Jonge, M. J. M. C. Thoolen, B. Wilffert, H. Batink & P.A. van Zwieten, "Quantitative Relationships between -Adrenergic Activity and Binding Affinity of -Adrenoceptor Adonists and Antagonists", Journal of Medical Chemistry, Vol.27 (1984), pp.495-503; van Meel J.C.A., A. de Jonge, P.B.M.W.M. Timmermans & P.A. van Zwieten, "Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. Vol.219, N 3 (1981), pp.760-767; Chapleo С.В., J.C. Doxey, P.L. Myers, m. Myers, C.F.C. Smith & M. R. Stillings, "Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenerdic Activity of Some Standard -Adrenoreceptor Agents", European Journal of Medicinal Chemistry, Vol.24 (1989), pp.619-622; Chapleo С.В., R.C.M. Butler, D. C. England, P.L. Myers, A.G. Roach, C.F.C. Smith, M.R. Stillings & I.F. Tulloch, "Heteroaromatic Analogues of the ₂-Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine", Journal of Medicinal Chemistry, Vol.32 (1989), pp.1627-1630; Clare К.А., М.С. Scrutton & N.T. Thompson, "Effects of ₂-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of and on Adenylate Cyclase Activity in. Human Platelets", British Journal of Pharmacology, Vol.82 (1984), pp. 467-476; патент США N 3890319, выданный Danielewicz, Snarey & Thomas 17 июня 1975 года; а также патент США 5091528, выданный Gluchowski 25 февраля 1992 года. Однако многие соединения, сходные по структуре с описываемыми в настоящем изобретении, не обладают желаемыми активностью и специфичностью при лечении заболеваний, модулируемых с помощью альфа-2 адренорецепторов.

Например, обнаружено, что многие соединения, которые, как показано, эффективны в качестве противоотечных средств для носоглотки, часто имеют нежелательные побочные эффекты, такие как индукция гипертензии и бессонница, при применении в дозах, эффективных при системном введении. Существует необходимость в новых лекарствах, которые приносят облегчение при отеке носоглотки, не вызывая нежелательных побочных эффектов.

Цели изобретения Целью изобретения являются соединения и композиции, пригодные для лечения заболеваний, модулируемых с помощью альфа-2 адренорецепторов.

Целью изобретения являются новые соединения, обладающие значительной активностью в отношении предотвращения или лечения отека носоглотки, воспаления среднего уха и синусита без нежелательных побочных эффектов.

Целью изобретения являются также новые соединения для лечения кашля, хронических обструктивных легочных заболеваний (COPD) и/или астмы.

Целью изобретения являются также новые соединения для лечения болезней и нарушений, связанных с активностью симпатической нервной системы, включая доброкачественную гипертрофию простаты, сердечно-сосудистые нарушения, включая ишемию миокарда, нарушения кровоснабжения сердца, стенокардию, сердечную аритмию, сердечную недостаточность и гипертензию.

Целью изобретения являются также новые соединения для лечения расстройств зрения, таких как повышенное глазное давление, глаукома, гиперемия, конъюнктивиты и увеит.

Целью изобретения являются также новые соединения для лечения желудочно-кишечных расстройств, таких как диарея, синдром болезненной чувствительности кишечника, гиперхлоргидрия (повышенная кислотность) и пептическая язва (язва).

Целью изобретения являются также новые соединения для лечения мигрени.

Целью изобретения являются также новые соединения для лечения боли, токсикомании и/или синдрома отмены.

Еще одной дополнительной целью изобретения являются такие соединения, которые высокоактивны при пероральном, парентеральном, интраназальном и/или местном введении.

Сущность изобретения Изобретение относится к соединениям, имеющим следующую формулу: где R₁ представляет собой водород или алкил или отсутствует; когда R₁ отсутствует, связь (а) является двойной связью; D представляет собой CR₂ и R₂ выбран из водорода, незамещенного C₁-С₃алканила, амино, гидрокси, меркапто, C₁-С₃алкилтио или алкокси, C₁-С₃алкиламино или C₁-С₃диалкиламино и галогена или, когда В представляет собой СR₃, D может обозначать N; В представляет собой NR₉, СR₃=СR₈, СR₃=Н, СR₃, S, О, SO или SO₂, где R₉ выбран из водорода, незамещенного C₁-С₃ алканила, алкенила или алкинила, циклоалканила, циклоалкенила и где R₃ и R₈ каждый независимо выбраны из водорода, незамещенного C₁-С₃алканила, алкенила или алкинила, циклоалканила, циклоалкенила, незамещенного C₁-С₃алкилтио или алкокси, гидрокси, тио, нитро, циано, амино, C₁-С₃алкиламино или C₁-С₃диалкиламино и галогена; R₄, R₅ и R₆ каждый независимо выбраны из водорода, незамещенного C₁-С₃алканила, алкенила или алкинила, циклоалканила, циклоалкенила, незамещенного C₁-С₃алкилтио или алкокси, гидрокси, тио, нитро, циано, амино, C₁-С₃алкиламино или C₁-С₃ диалкиламино, галогена и NH-C(= NR₁₀)NHR₁₁ (гуанидинил), где R₁₀ и R₁₁ независимо выбраны из водорода, метила и этила, и один и только один из R₄, R₅ и R₆ представляет собой гуанидинил; R₇ выбран из водорода, незамещенного C₁-С₃алканила, алкенила или алкинила, циклоалканила, циклоалкенила, незамещенного C₁-С₃алкилтио или алкокси, гидрокси, тио, нитро, циано, амино, C₁-С₃алкиламино или C₁-С₃диалкиламино и галогена; и к энантиомерам, оптическим изомерам, стереоизомерам, диастереомерам, таутомерам, аддитивным солям, биогидролизуемым амидам и эфирам и фармацевтическим композициям, содержащим такие новые соединения, а также к применению таких соединений для профилактики или лечения заболеваний, связанных с вовлечением альфа-2 адренорецепторов.

Подробное описание изобретения Употребляемый здесь термин "алканил" обозначает насыщенный углеводородный заместитель с прямой или разветвленной цепью, незамещенный или замещенный.

Употребляемый здесь термин "алкенил" обозначает углеводородный заместитель с одной двойной связью, с прямой или разветвленной цепью, незамещенный или замещенный.

Употребляемый здесь термин "алкилтио" обозначает заместитель, имеющий структуру Q-S-, где Q представляет собой алканил или алкенил.

Употребляемый здесь термин "алкокси" обозначает заместитель, имеющий структуру Q-O-, где Q представляет собой алканил или алкенил.

Употребляемый здесь термин "алкиламино" обозначает заместитель, имеющий структуру Q-NH-, где Q представляет собой алканил или алкенил.

Употребляемый здесь термин "диалкиламино" обозначает заместитель, имеющий структуру Q₁-N(Q₂)-, где каждый Q независимо представляет собой алканил или алкенил.

"Гуанидинил" определяется как радикал, имеющий структуру При применении в примерах этот радикал, где бы он ни появлялся в схеме, обозначается для краткости как GNDNL.

"Гало", "галоген" или "галид" представляют собой хлор, бром, фтор или йод.

"Фармацевтически приемлемая соль" представляет собой катионную соль, образованную с какой-либо кислотной (например, карбоксильной) группой, или анионную соль, образованную с какой-либо основной (например, амино) группой. Многие из таких солей известны науке, как описано в World Patent Publication 87/05297, Johnston et al. , публикация от 11 сентября 1987 г. Предпочтительные катионные соли включают соли щелочных металлов (таких как натрий и калий), соли щелочно-земельных металлов (таких как магний и кальций) и соли органических оснований. Предпочтительные анионные соли включают галогениды, сульфонаты, карбоксилаты, фосфаты и тому подобное. Такие соли являются аддитивными солями, которые могут иметь оптически активный центр в тех случаях, когда он отсутствовал. Например, из соединений по изобретению может быть получена хиральная соль винной кислоты, и в определение солей включают такие хиральные соли.

Соединения по изобретению являются достаточно основными для образования аддитивных солей с кислотами. Соединения могут использоваться как в виде свободного основания, так и в виде аддитивных солей с кислотами, и обе формы входят в объем настоящего изобретения. Аддитивные соли с кислотами в некоторых случаях являются более удобной формой применения. На практике применение в виде соли в принципе равнозначно применению основной формы активного соединения. Кислоты, применяемые для получения аддитивных солей с кислотами, предпочтительно включают те из них, которые при сочетании со свободным основанием дают приемлемые для медицины соли. Эти соли содержат анионы, которые при применении этих солей в медицинских дозах относительно безопасны для животного организма, такого как млекопитающее, так что полезные свойства, присущие свободному основанию, не перекрываются какими-либо побочными эффектами, которые могли бы быть приписаны кислотным анионам.

Примеры аддитивных солей с кислотами включают, не ограничиваются этим, гидрохлорид, гиробромид, гидроиодид, сульфат, бисульфат, ацетат, трифтороацетат, нитрат, малеат, цитрат, фуморат, формиат, стеарат, сукцинат, малат, малонат, адипат, глутарат, лактат, пропионат, бутират, тартрат, метансульфонат, трифторометансульфонат, п-толуолсульфонат, додецилсульфонат, циклогексансульфамат и тому подобное. Однако в пределах объема изобретения другими подходящими, пригодными с медицинской точки зрения солями являются такие соли, которые получают с применением других неорганических и органических кислот. Аддитивные соли основных соединений с кислотами получают несколькими методами. Например, свободное основание можно растворить в водном растворе спирта, содержащем подходящую кислоту, и соль выделить выпариванием раствора. В другом варианте их можно получить путем реакции свободного основания с кислотой в органическом растворителе, в результате чего непосредственно отделяется соль. В том случае, когда выделение соли затруднено, она может быть осаждена вторым органическим растворителем или может быть получена путем концентрирования раствора.

Хотя приемлемые в медицине соли основных соединений являются предпочтительными, в объем настоящего изобретения включаются все аддитивные соли с кислотами. Все аддитивные соли с кислотами могут использоваться в качестве источников формы свободного основания, даже если конкретная соль сама по себе требуется лишь в качестве промежуточного продукта. Например, когда соль получают лишь для целей очистки или идентификации или когда она применяется в качестве промежуточного продукта при получении приемлемой в медицине соли с помощью ионообменных процедур, то вполне очевидно, что эти соли являются частью настоящего изобретения.

"Биогидролизируемый амид" относится к амиду соединения по изобретению, который легко трансформируется in vivo в организме млекопитающего, образуя активное соединение изобретения.

"Гидролизируемый в биологических системах эфир" относится к эфиру соединения изобретения, который легко преобразуется в организме млекопитающего в активное соединение по изобретению.

Указанные здесь "оптический изомер", "стереоизомер", "энантиомер", "диастереомер" имеют обычные значения, известные специалистам (сравните Hawleys Condensed Chemical Dictionary, 11^th Ed.). Конечно, аддитивная соль может иметь оптически активный центр в том случае, когда его не было. Например, хиральная соль винной кислоты может быть получена из соединений изобретения, и в обозначение последних включены такие хиральные соли. Для специалистов очевидно, что одно только указание на рацемическую смесь указывает на любой из энантиомеров, входящих в ее состав. Таким образом, с помощью одного указания указывается больше, чем на одно соединение.

Применяемый здесь термин "животное" включает "млекопитающих", включая "человека".

Специалисту понятно, что для некоторых соединений по изобретению имеются таутомерные формы. Например, когда R₂ является гидроксилом, а связь (а) представляет собой двойную связь, понятно, что сюда включается кетоформа этой молекулы, где R₂ является оксогруппой, а связь (а) представляет собой простую связь, хотя это специально не оговаривается. Таким образом, в этом описании указание на одну таутомерную форму указывает на каждый в отдельности и все вместе таутомеры. Сходным образом, когда показан таутомер А молекулы, следует понимать, что сюда включаются и таутомеры В и С этой молекулы, хотя это специально не описывается (см. схему 1 в конце описания).

Иллюстрации конкретных защищенных форм и других производных формулы (I) не предназначены для ограничения. Применение других возможных защитных групп, солевых форм и т.д. доступны специалистам в данной области.

Как было указано выше и как применяется здесь, группы заместителей сами могут быть замещены. Такое замещение может быть одним или несколькими заместителями. Такие заместители включают те, которые перечислены в С. Hansch and A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979). Предпочтительные заместители включают (например) алкил, алкенил, алкокси, гидрокси, оксо, нитро, амино, аминоалкил (например, аминометил и т. п.), циано, галоген, карбокси, алкоксиацетил (например, карбоксиэтокси и т. п. ), тиол, арил, циклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкил (например, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил и т.п.), амино, тиоксо, гидроксиалкил, арилокси, арилалкил и их комбинации. Как показано в следующем примере, в плане номенклатуры положение гуанидинильного радикала таково Ясно, что, когда В представляет собой CR₃=CR₈ и тому подобное, эта нумерация не находится в полном соответствии с номенклатурой IUPAC. Она применяется только для иллюстрации методов синтеза; примеры соединений имеют названия, которые более близки к номенклатуре IUPAC.

Соединения Изобретение включает соединения, имеющие следующую структуру: как описано в разделе "Сущность изобретения".

В указанной выше структуре, когда гуанидинил находится в 6-ом положении, R₇ предпочтительно выбран из водорода; незамещенного алканила или алкенила, имеющих от 1 до около 3 атомов углерода; незамещенного алкилтио или алкокси, имеющего от 1 до приблизительно 3 атомов углерода; гидрокси; тиола; циано или галогена. R₄ предпочтительно представляет собой водород, циано, галоген или метил. R₇ также предпочтительно представляет собой алканил, более предпочтительно метил или этил, наиболее предпочтительно метил. R₇, который представляет собой алкилтио или алкокси, предпочтительно насыщен, также предпочтительно представлен ₁ или С₂, наиболее предпочтительно - метилтио или метокси. R₇, который является галогеном, предпочтительно представляет собой хлор или бром.

В указанной выше структуре, когда гуанидинил находится в 5-ом положении, R₄ предпочтительно выбран из водорода; незамещенного алканила или алкенила, имеющего от 1 до около 3 атомов углерода; незамещенного алкилтио или алкокси, имеющих от 1 до около 3 атомов углерода; гидрокси; тиола; циано или галогена. R₇ предпочтительно представляет собой алканил или галоген. R₄ и R₇ наиболее предпочтительно представляют собой метил.

В указанной выше структуре, когда гуанидинил находится в 4-ом положении, R₇ предпочтительно выбран из водорода; незамещенного алканила или алкенила, имеющих от 1 до около 3 атомов углерода; гидрокси; тиола; циано и галогена. R₇, который является алканилом, предпочтительно представляет собой метил или этил, более предпочтительно - метил. R₇, который является галогеном, предпочтительно представляет собой хлор или бром. R₆ предпочтительно представляет собой водород, алканил, циано и галоген. R₆, который представляет собой алканил, предпочтительно является метилом или этилом, наиболее предпочтительно - метилом. R₅ предпочтительно является водородом, алканилом и галогеном. ₅, который является алканилом, предпочтительно представляет собой метил или этил, наиболее предпочтительно - метил.

Предпочтительные соединения по изобретению имеют следующую структуру: где R₁ отсутствует, (а) представляет собой двойную связь и D, В, R₄, R₅, R₇ и R₁₀ такие, как указано в табл.1.

Способы получения по изобретению Соединения по изобретению синтезируют следующими способами. С целью конкретного описания показаны 6-гуанидинильные соединения, но специалисту в данной области понятно, что сходным образом получают и 4- и 5-гуанидинильные соединения. R₁-R₇ радикалы пропущены для ясности, если их не получают в соответствии с данной схемой. Специалисту в данной области понятно, что пропущенные радикалы могут быть введены путем известных в науке методов. Специалисту в данной области понятно, что описанные способы могут быть осуществлены с участием защитных групп и тому подобное, если это целесообразно.

Гуанидинильные группы удобно получать из нитро- и аминосоединений в соответствии с последовательностями синтеза, представленными на схеме 2 (см. в конце описания).

Эти соединения предпочтительно получают из нитро- и аминосоединений. (Нитро- и аминосоединения получают известными способами.) Соединения могут быть подвергнуты обработке для получения замещенного подходящим образом аминогетероцикла. Этот аминогетероцикл затем обрабатывают известными методами для получения гуанидинильного производного. Например, аминосоединение может взаимодействовать с цианамидом (H₂NCN) в кислоте, давая гуанидинильное соединение. Альтернативно аминосоединение может взаимодействовать с предшественником гуанидина, таким как алкилпсевдотиомочевина или защищенная алкилпсевдотиомочевина, в присутствии соли ртути или тому подобного.

Указанные выше исходные нитро- и аминосоединения получают с помощью одной или нескольких стадий, включая алкилирование, галогенирование (обычно бромирование) и реакции замещения галогенов. Эти типы реакций суммированы на схеме 3 (см. в конце описания).

Хлорирование предпочтительно осуществляют с помощью Cl₂, а иодирование - с помощью ICl с применением тех же самых реакций (см. схему 4, представленную в конце описания).

Специалисту в данной области понятно, что проиллюстрированные выше реакции являются известными реакциями. Более того, в компетенции специалиста варьировать эти реакции для получения соединений, входящих в объем формулы настоящего изобретения.

В приведенных выше схемах, где R представляет собой алкокси или алкилтио, соответствующие гидроксильные или тиоловые соединения получают из конечных соединений с помощью стандартного метода диалкилирования (Bhatt et al., "Cleavage of Esters", Synthesis, 1983, pp. 249-281).

Исходные продукты, используемые для получения соединений по изобретению, известны, их получают известными методами или они коммерчески доступны в качестве исходного продукта.

Понятно, что специалист в области органической химии может легко осуществить эти способы без дополнительного указания, то есть проведение этих операций полностью входит в пределы задач и практических возможностей специалиста в данной области. Они включают восстановление карбонильных соединений до соответствующих спиртов, окисление, ацилирование, ароматические замещения, как электрофильные так и нуклеофильные, этерификацию, сложноэфирную этерификацию и омыление и тому подобное. Эти методы обсуждаются в обычных руководствах, таких как March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry (2 vol.) and Trost and Fleming, Comprehensive Organic Synthesis (6 vol.). Специалисту понятно, что некоторые реакции лучше проводить, когда другая функциональная группа в молекуле экранирована или защищена, что позволяет избегать любых нежелательных побочных реакций и/или позволяет увеличить выход реакции. Часто специалист использует защитные группы для достижения повышенного выхода или для того, чтобы избежать нежелательных реакций. Эти реакции описаны в литературе и также известны специалисту. Примеры многих из таких методов представлены, например, в Т. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis.

Примеры соединений Следующие не ограничивающие изобретение примеры относятся к подробному описанию синтеза гуанидинильных гетероциклов: Пример 1 (4-Метилбензимидазол-5-ил)гуанидин А. 2,3-Диамино-6-нитротолуол. К раствору 30 г 3-метил-2,4-динитроанилина в 750 мл кипящего этанола по каплям добавляют в течение 90 мин раствор 109,6 г наногидрата сульфида натрия в 750 мл воды. По окончании добавления смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут и затем выливают на лед (2000 г) и оставляют стоять до окончания таяния льда. Смесь затем экстрагируют метиленхлоридом и органический слой сушат над сульфатом магния и упаривают на роторном испарителе. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя метиленхлоридом с получением 2,3-диамино-6-нитротолуола в виде оранжевого твердого продукта.

В. 4-Метил-5-нитробензимидазол. Смесь 11,8 г 2,3-диамино-6-нитротолуола, 390 мл 88% муравьиной кислоты и 38 мл 12 н. соляной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и выпаривают на роторном испарителе. Остаток разбавляют 200 мл воды, затем подщелачивают гидроксидом аммония (28-30%). Суспензию экстрагируют этилацетатом (3х200 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и выпаривают на роторном испарителе с получением 4-метил-5-нитробензимидазола в виде оранжевого твердого продукта.

С. 1-трет-Бутоксикарбонил-4-метил-5-нитробензимидазол. Суспензию 11,2 г 4-метил-5-нитробензимидазола, 21,58 г ди-трет-бутилкарбоната, 11,7 мл триэтиламина и 100 мг 4-диметиламинопиридина в метаноле (800 мл) и этилацетате (400 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упаривают на роторном испарителе и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 10% этилацетатом в гексанах. Фракции, содержащие продукт, объединяют и упаривают на роторном испарителе с получением белого твердого вещества, загрязненного желтым маслом. Твердое вещество растворяют в метиленхлориде и добавляют достаточное для того, чтобы вызвать образование осадка, количество гексана. Твердое вещество фильтруют и промывают 50% метиленхлоридом/гексаном. Фильтрат упаривают на роторном испарителе и процедуру повторяют до прекращения выпадения в осадок прозрачного твердого продукта. Объединенные фракции твердого продукта высушивают в вакууме с получением 1-трет-бутоксикарбонил-4-метил-5-нитробензимидазола в виде белого твердого продукта.

D. 5-Амино-1-трет-Бутоксикарбонил-4-метилбензимидазол. К раствору 8 г 1-трет-бутоксикарбонил-4-метил-5-нитробензимидазола в 40 мл метанола и 400 мл этилацетата добавляют 500 мг палладия-на-угле (10%) и 7,27 г формиата аммония. Смесь перемешивают при 50^oС в течение 2 часов, затем фильтруют на целите с промывкой твердых продуктов метанолом. Фильтрат упаривают на роторном испарителе и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным хлоридом аммония, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают на роторном испарителе с получением чистого 5-амино-1-трет-бутоксикарбонил-4-метилбензимидазола в виде не совсем белого твердого продукта.

Е. 1-(трет-Бутилоксикарбонил)-5-[N²,N³-бис (бензилоксикарбонил)гуанидино] -4-метилбензимидазол. К раствору 500 мг 5-амино-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-метилбензимидазола в 20 мл тетрагидрофурана добавляют 753 мг этил-N,N-бис(бензилоксикарбонил)псевдотиомочевины и 645 мг ацетата ртути и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную суспензию разбавляют этилацетатом и промывают водой с последующей промывкой насыщенным солевым раствором. Водные слои экстрагируют этилацетатом; объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают на роторном испарителе. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 50% этилацетатом/гексаном с последующей перекристаллизацией из гексана/метиленхлорида с получением 927 мг 1-(трет-бутилоксикарбонил)-5-[N², N³-биc(бензилоксикарбонил) гуанидино] -4-метилбензимидазола в виде твердого белого продукта.

F. 5-[N², N³-биc(бензилоксикарбонил)гуанидино] -4-метилбензимидазол. К холодному (0^oС) раствору 874 мг 1-(трет-бутилоксикарбонил)-5-[N², N³-бис(бензилоксикарбонил)гуанидино]-4-метилбензимидазола в 20 мл метиленхлорида добавляют 2 мл трифторуксусной кислоты. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, затем упаривают на роторном испарителе. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 20% метанолом/хлороформом с последующей перекристаллизацией из гексана/метиленхлорида с получением 573 мг 5-[N², N³-бис(бензилоксикарбонил)гуанидино] -4-метилбензимидазола в виде твердого белого продукта.

G. (4-Метилбензимидазол-5-ил)гуанидин, дигидрохлоридная кислотная соль. К раствору 740 мг 5-[N²,N³-бис(бензилоксикарбонил)гуанидино]-4-метилбензимидазола в 20 мл этанола добавляют 240 мг формиата аммония и палладий-на-угле в каталитическом количестве. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают на роторном испарителе. Остаток растворяют в 25 мл метанола и обрабатывают слабой струей газообразного хлористого водорода в течение около 5 минут. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и упаривают на роторном испарителе с получением бледно-желтого твердого продукта. Твердый продукт очищают перекристаллизацией из метанола/этилацетата с получением 361 мг (4-метилбензимидазол-5-ил)гуанидина, дигидрохлоридной соли в виде твердого желтого продукта.

Пример 2 (4,7-Диметилбензимидазол-5-ил)гуанидин А. 4,7-Диметилбензимидазол. Смесь 5,1 г 2,3-диамино-п-ксилола, 200 мл 88% муравьиной кислоты и 20 мл 12 н. соляной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и упаривают на роторном испарителе. Остаток разбавляют в 100 мл воды, затем подщелачивают гидроксидом аммония (28-30%). Суспензию экстрагируют этилацетатом (3х100 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния и упаривают на роторном испарителе с получением 4,7-диметилбензимидазола в виде желтого твердого продукта.

В. 4,7-Диметил-5-нитробензимидазол. К холодному (на ледяной бане) раствору 1 г 4,7-диметилбензимидазола в 8 мл концентрированной серной кислоты по каплям добавляют концентрированную азотную кислоту (0,37 мл) в течение 50 минут. Смесь перемешивают еще в течение 30 минут в ледяной бане, затем выливают на смесь размолотого льда (30 мл) и гидроксида аммония (30 мл). Полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над сульфатом магния и упаривают на роторном испарителе с получением 4,7-диметил-5-нитробензимидазола в виде темного рыжевато-коричневого твердого продукта.

С. 5-Амино-4,7-диметилбензимидазол. К раствору 1,17 г 4,7-диметил-5-нитробензимидазола в 150 мл метанола добавляют 160 мг палладия-на-угле (10%) и 1,31 г формиата аммония. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем фильтруют на целите с промывкой твердых продуктов метанолом. Фильтрат упаривают на роторном испарителе и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным хлоридом аммония, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают на роторном испарителе с получением 5-амино-4,7-диметилбензимидазола в виде пенистого красноватого твердого продукта.

D. 5-[N²,N³-бис(бензилоксикарбонил)гуанидино]-4,7-диметилбензимидазол. К раствору 430 мг 5-амино-4,7-диметилбензимидазола в 100 мл этилацетата и 10 мл метанола добавляют 1 г этил-N,N-бис(бензилоксикарбонил)псевдотиомочевины и 855 мг ацетата ртути и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Смесь упаривают на роторном испарителе и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 5% метанолом/этилацетатом с получением 1,01 г 5-[N², N³-бис(бензилоксикарбонил)гуанидино]-4,7-диметилбензимидазола в виде стекловидного твердого продукта.

Е. (4,7-Диметилбензимидазол-5-ил)гуанидин, дигидробромидная соль. К раствору 1 г 5-[N²,N³-биc(бензилоксикарбонил)гуанидино]-4,7-диметилбензимидазола в 100 мл 1/1 этилацетата/метанола добавляют палладий-на-угле в каталитическом количестве. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода при атмосферном давлении в течение 15 часов. Реакционную смесь фильтруют на целите с промывкой твердых веществ метанолом и фильтрат упаривают на роторном испарителе. Остаток растворяют в 50 мл метанола и обрабатывают 0,85 мл 30% бромистоводородной кислоты/уксусной кислоты в течение 5 минут. Полученный раствор упаривают на роторном испарителе и остаток очищают перекристаллизацией из этанола/эфира с получением 490 мг (4,7-диметилбензимидазол-5-ил)гуанидина, дибромгидратной соли в виде белого твердого продукта.

Пример 3 (2,4-Диметилбензимидазол-5-ил)гуанидин А. 2,4-Диметил-5-нитробензимидазол. Смесь 668 мг 2,3-диамино-6-нитротолуола, 20 мл ледяной уксусной кислоты и 2 мл 12 н. соляной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и упаривают на роторном испарителе. Остаток разбавляют 20 мл воды и подщелачивают гидроксидом аммония (28-30%). Полученную суспензию экстрагируют этилацетатом и экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают на роторном испарителе с получением 720 мг 2,4-диметил-5-нитробензимидазола в виде рыжевато-коричневого твердого продукта.

В. 5-Амино-2,4-диметилбензимидазол. К раствору 700 мг 2,4-диметил-5-нитробензимидазола в 50 мл метанола добавляют палладий-на-угле в каталитическом количестве. Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода при атмосферном давлении в течение 15 часов. Реакционную смесь фильтруют на целите с промывкой твердых веществ метанолом и фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 5% метанолом/этилацетатом с получением 565 мг 5-амино-2,4-диметилбензимидазола в виде рыжевато-коричневого твердого продукта.

С. (2,4-Диметилбензимидазол-5-ил)гуанидин, дигидрохлоридная соль. К 565 мг 5-амино-2,4-диметилбензимидазола добавляют 0,75 мл концентрированной соляной кислоты и 0,38 мл воды. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, что дает гомогенную массу. К этой смеси добавляют 589 мг цианамида и смесь перемешивают при 70^oС в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до 0^oС и добавляют 1 мл воды и 0,5 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь перемешивают при 0^oС в течение 30 минут и упаривают на роторном испарителе. Остаток растворяют в 10 мл метанола и осаждают эфиром, что дает 594 мг (2,4-диметилбензимидазол-5-ил)гуанидина, дигидрохлоридной соли в виде белого твердого продукта.

Пример 4 (1,4-Диметилбензимидазол-5-ил)гуанидин А. 2,4-Динитро-3-метил-форманилид. К раствору 2 г 2,4-динитро-3-метиланилина в 10 мл 99% муравьиной кислоты, нагретой до 55^oС, добавляют по каплям 2,5 мл ангидрида уксусной кислоты в течение 15 минут. Смесь перемешивают в течение 1 часа при 55^oС, затем охлаждают до комнатной температуры и упаривают на роторном испарителе. Остаток разбавляют в 100 мл этилацетата, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и упаривают на роторном испарителе. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя хлороформом, с получением 2,4-динитро-3-метил-форманилида в виде белого твердого продукта.

С. N, 3-Диметил-2,4-динитроанилин. К раствору 1,15 г 2,4-динитро-3-метил-форманилида в 40 мл безводного тетра-гидрофурана добавляют 1,21 мл комплекса борандиметилсульфида. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов, затем охлаждают на ледяной бане, добавляют 30 мл метанола и перемешивают в течение 1 часа при 0^oС. Смесь подкисляют до рН 2 концентрированной соляной кислотой и нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа, разбавляют 70 мл метанола и упаривают на роторном испарителе. Твердый остаток суспендируют в 150 мл воды и подщелачивают до рН 12 концентрированным гидроксидом натрия. Смесь экстрагируют хлороформом и органический слой сушат над карбонатом калия и упаривают на роторном испарителе. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 25% этилацетатом/гексаном с получением N,3-диметил-2,4-динитроанилина в виде оранжевого твердого продукта.

D. N, 3-Диметил-2,4-динитроформанилид. К раствору 450 мг N,3-диметил-2,4-динитроанилина в 10 мл 99% муравьиной кислоты и 4 мл хлороформа, нагретого до 55^oС, по каплям добавляют 1 мл уксусного ангидрида двумя порциями с интервалом 1 час. Смесь перемешивают в течение 5 часов при 55^oС, затем охлаждают до комнатной температуры, приливают к 50 мл 1 н. гидроксида натрия и подщелачивают до рН 12 концентрированным гидроксидом натрия. Смесь экстрагируют метиленхлоридом и органический слой сушат над сульфатом магния и упаривают на роторном испарителе. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя хлороформом с получением N,3-диметил-2,4-динитроформанилида в виде белого твердого продукта.

Е. 2,4-Диамино-N, 3-диметилформанилид. К раствору 440 мг N,3-диметил-2,4-динитроформанилида в 40 мл 3/1 метанола/этилацетата добавляют 95 мг палладия-на-угле (10%) и 930 мг формиата аммония и смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь фильтруют на целите с промывкой твердых продуктов метанолом и фильтрат упаривают на роторном испарителе. Остаток распределяют между метиленхлоридом и водой. Водный слой экстагируют 4 раза метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и упаривают на роторном испа