Производные хиназолина, способы их получения, фармацевтическая композиция, содержащая их, и способ получения антиангиогенного эффекта и/или эффекта снижения сосудистой проницаемости с их применением

Производные хиназолина, способы их получения, фармацевтическая композиция, содержащая их, и способ получения антиангиогенного эффекта и/или эффекта снижения сосудистой проницаемости с их применением

Реферат

 

Изобретение относится к производным хиназолина формулы (I), где Y¹ представляет -О-, -S-, -NR⁵CO-, где R⁵ представляет водород; R¹ представляет водород или C₁-₃алкокси; R² представляет водород; m представляет целое число от 1 до 5; R³ представляет гидрокси, галоген, С_1-3алкил, С_1-3алкокси, С_1-3алканоилокси, трифторметил или циано; R⁴ представляет одну из пяти групп, которая является необязательно замещенной пиридоновой, фенильной или ароматической гетероциклической группой с 1-3 гетероатомами, выбранными из O, N и S, или содержит такую группу; и их солям, к способам их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли ингибируют эффекты VEGF, что полезно для лечения многих заболеваний, включая рак и ревматоидный артрит. Объектом изобретения является также способ получения антиангиогенного эффекта и/или эффекта снижения сосудистой проницаемости у теплокровного животного, включающий введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. 8 с. и 11 з. п. ф-лы.

Изобретение относится к производным хиназолина, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве активного компонента, способам лечения болезненных состояний, связанных с ангиогенезом и/или повышенной проницаемостью кровеносных сосудов, и к их применению в производстве лекарственных средств, используемых для обеспечения антиангиогенных эффектов и/или эффектов снижения проницаемости кровеносных сосудов у теплокровных животных, таких как человек.

Нормальный ангиогенез играет важную роль в самых разных процессах, включая эмбриональное развитие, заживление раны и некоторые составляющие репродуктивной функции женщины. Нежелательный или патологический ангиогенез связывали с заболеваниями, включающими диабетическую ретинопатию, псориаз, рак, ревматоидный артрит, атерому, саркому Капоши и гемангиому (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Полагают, что сосудистая проницаемость играет роль как в нормальных, так и патологических физиологических процессах (Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology, 133: 829-837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Уже идентифицированы некоторые полипептиды с активностью, стимулирующей рост эндотелиальных клеток in vitro, включающие кислотные и основные факторы роста фибропластов (aFGF и bFGF) и сосудистый эндотелиальный ростовой фактор (VEGF). Вследствие ограниченной экспрессии активность VEGF, в противоположность активности ростовых факторов FGF, относительно специфична по отношению к эндотелиальным клеткам. Недавно доказано, что VEGF является важным стимулятором как нормального, так и патологического ангиогенеза (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al. , 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155) и сосудистой проницаемости (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). Антагонизм действия VEGF в результате секвестрации VEGF с антителом может привести к угнетению роста опухоли (Kim et al. 1993, Nature 362: 841-844).

Рецепторные тирозинкиназы (RTKs) важны для передачи биохимических сигналов через плазматическую мембрану клеток. Эти трансмембранные молекулы обычно состоят из связывающего внеклеточный лиганд домена, соединенного через участок в плазматической мембране с внутриклеточным доменом тирозинкиназы. Связывание лиганда с рецептором вызывает стимуляцию активности тирозинкиназы, связанной с рецептором, что ведет к фосфорилированию тирозиновых остатков и на рецепторе, и на других внутриклеточных молекулах. Эти изменения в фосфорилировании тирозина инициируют сигнальный каскад, ведущий к самым разным клеточным реакциям. В настоящее время идентифицировано по крайней мере девятнадцать отдельных подсемейств RTK, характеризуемых гомологией аминокислотных последовательностей. Одно из этих подсемейств на сегодняшний день составляют fms-подобный тирозинкиназный рецептор (Flt или Flt1), рецептор, содержащий домен с киназной вставкой, KDR (называемый также как Flk-1) и другой fms-подобный тирозинкиназный рецептор, Flt4. Две из этих родственных RTK (Flt и KDR), как было установлено, связывают VEGF с высоким аффинитетом (De Vries et al., 1992, Science 255: 989-991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Comm. 1992, 187: 1579-1586). Связывание VEGF с указанными рецепторами, экспрессированными в гетерологичных клетках, было обусловлено изменениями в состоянии фосфорилирования тирозина в клеточных белках и потоках кальция.

Соединения, которые обладают хорошей активностью против рецепторной тирозинкиназы эпидермального ростового фактора (EGF), раскрыты в европейском патенте 0566226. Настоящее изобретение основано на открытии соединений, которые неожиданно подавляют эффекты VEGF, что полезно для лечения заболеваний, связанных с ангиогенезом и/или повышенной сосудистой проницаемостью, таких как рак, диабет, псориаз, ревматоидный артрит, саркома Капоши, гемангиома, острая и хроническая нефропатии, атерома, артериальный рестеноз, аутоиммунные заболевания, острое воспаление и глазные болезни с пролиферацией сетчаточных сосудов. Соединения по настоящему изобретению проявляют более высокую эффективность против тирозинкиназы VEGF-рецепторов, чем против тирозинкиназы EGF-рецепторов. Кроме того, соединения по настоящему изобретению проявляют значительно более высокую эффективность против тирозинкиназы VEGF-рецепторов, чем против тирозинкиназы рецепторов EGF или FGF R1. Таким образом, соединения по настоящему изобретению, которые уже были испытаны, обладают активностью против тирозинкиназы VEGF-рецепторов, благодаря чему их можно использовать в количестве, достаточном для ингибирования тирозинкиназы VEGF-рецепторов без проявления при этом существенной активности против тирозинкиназы EGF-рецепторов или тирозинкиназы FGF R1-рецепторов.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предлагаются производное хиназолина формулы I где Y¹ представляет -O-, -S-, -CH₂-, -SO-, -SO₂-,-NR⁵CO-,-CONR⁶-,-SO₂NR⁷-, -NR⁸SO₂- или -NR⁹- (где R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо представляют каждый водород, C_1-3алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил); R¹ представляет водород, гидрокси, галоген, нитро, трифторметил, циано, C_1-3алкил, C_1-3алкокси, C_1-3алкилтио или NR¹⁰R¹¹ (где R¹⁰ и R¹¹, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют каждый водород или C_1-3алкил); R² представляет водород, гидрокси, галоген, C_1-3алкил, C_1-3алкокси, трифторметил, циано, амино или нитро; m представляет целое число от 1 до 5; R³ представляет гидрокси, галогенC_1-3алкил, C_1-3алкокси, C_1-3алканоилокси, трифторметил, циано, амино или нитро; R⁴ выбран из одной из следующих восьми групп: 1) X¹ (где X¹ представляет пиридоновую группу, фенильную группу или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, N и S, причем пиридоновая, фенильная или гетероциклическая группа может нести на себе до 5 заместителей, выбранных из галогена, амино, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4гидроксиалкила, С_1-4аминоалкила, С_1-4алкиламино, С_1-4гидроксиалкокси, карбокси, циано, -CONR¹²R¹³ и -NR¹⁴COR¹⁵ (где R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют каждый водород, С_1-4алкил или C_1-3алкокси-С_2-3алкил); 2) С_1-5алкилХ¹ (где X¹ - такой, как определенный выше); 3) С_2-5алкенилХ¹ (где X¹ - такой, как определенный выше); 4) С_2-5алкинилХ¹ (где X¹ - такой, как определенный выше); 5) С_1-5алкилY²X¹ (где Y² представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -ОСО-, -NR¹⁶CO-, -CONR¹⁷-, -SO₂NR¹⁸-, -NR¹⁹SO₂- или -NR²⁰- (где R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰ независимо представляют каждый водород, C_1-3алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил) и Х¹ - такой, как определенный выше); 6) C_2-5aлкeнилY³X^l (где Y³ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -ОСО-, -NR²¹CO-, -CONR²²-, -SO₂NR²³-, -NR²⁴SO₂- или -NR²⁵- (где R²¹, R²², R²³, R²⁴ и R²⁵ независимо представляют каждый водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил) и X¹ - такой, как определенный выше); 7) C_2-5aлкинилY⁴X¹ (где Y⁴ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -ОСО-, -NR²⁶CO-, -CONR²⁷-, -SO₂NR²⁸-, -NR²⁹SO₂- или -NR³⁰- (где R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹ и R³⁰ независимо представляют каждый водород, C_1-3алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил) и X¹ - такой, как определенный выше); и 8) С_1-3алкилY⁵C_1-3алкилХ¹ (где Y⁵ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR³¹CO-, -CONR³²-, -SO₂NR³³-, -NR³⁴SO₂- или -NR³⁵- (где R³¹, R³², R³³, R³⁴ и R³⁵ независимо представляют каждый водород, C_1-3алкил или C_1-3алкоксиС_2-3алкил) и X¹ - такой, как определенный выше); Z представляет -NH-, -О-, -S- или -СН₂-; при условии, что когда R⁴ выбран из одной из описанных выше групп 1), 2) и 5) и X¹ представляет незамещенный фенил или замещенный фенил с 1-2 заместителями, выбранными из галогена, С_1-4алкила и С_1-4алкокси, то m представляет целое число от 3 до 5 и/или Z представляет -О-, -S- или -СН₂-; и его соли.

Преимущественно Y¹ представляет -О-, -S-, -CH₂-, -NR⁵CO-, -NR⁸SO₂- или -NR⁹- (где R⁵, R⁸ и R⁹ независимо представляют каждый водород, C_1-2алкил или С_1-2алкоксиэтил).

Предпочтительно Y¹ представляет -О-, -S-, -CH₂-, -NR⁵CO-, -NR⁸SO₂- или -NH- (где R⁵ и R⁸ независимо представляют каждый водород, С_1-2алкил или С_1-2алкоксиэтил).

Более предпочтительно Y¹ представляет -О-, -S-, -CH₂- или -NH-, в частности -О-.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения Y¹ представляет -О-, -NR⁵CO- или -NR⁸SO₂-, или -NH- (где R⁵ и R⁸ независимо представляют каждый водород или С_1-2алкил).

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения Y¹ представляет -NHCO-.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения R¹ представляет водород, гидрокси, C_1-3алкил, C_1-3алкокси, C_1-3алкилтио или NR¹⁰R¹¹ (где R¹⁰ и R¹¹ - такие, как определенные выше). Однако удобно, когда R¹ представляет водород, гидрокси, циано, нитро, трифторметил, C_1-3алкил, C_1-3алкокси или амино.

R¹ преимущественно представляет водород, гидрокси, C_1-3алкил, C_1-3алкокси или амино.

R¹ представляет предпочтительно водород, гидрокси, метил, этил, метокси или этокси, более предпочтительно водород, гидрокси, метил или метокси, в частности водород, метил или метокси, но особенно метокси.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения R¹ представляет водород, гидрокси, циано, нитро, трифторметил, метил, этил, метокси или этокси.

R² представляет преимущественно водород, галоген, амино или нитро.

Предпочтительно R² представляет водород, хлор или нитро, но особенно водород.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения R³ представляет гидрокси, галоген, C_1-3алкил, C_1-3алкокси, трифторметил, циано, амино или нитро.

Выгодно, когда в другом варианте осуществления настоящего изобретения один заместитель R³ представляет мета-гидрокси, а другой или другие выбраны каждый из галогена и метила.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения фенильная группа, несущая (R³)_m, представляет собой группу формулы IIа где R^a представляет водород, метил, фтор или хлор; R^b представляет водород, метил, метокси, бром, фтор или хлор; R^c представляет водород или гидрокси; R^d представляет водород, фтор или хлор, особенно водород или фтор.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения фенильная группа, несущая (R³)_m, предпочтительно представляет собой группу формулы IIа, где: R^a представляет водород, фтор или хлор; R^b представляет водород, метил, метокси, бром, фтор или хлор, особенно водород, метил или хлор; R^c представляет водород или гидрокси; и R^d представляет водород; при условии, что каждый из R^a, R^b и R^c не представляет водород.

Фенильная группа, несущая (R³)_m, предпочтительно представляет собой 3-гидрокси-4-метилфенильную, 2-фтор-5-гидрокси-4-метилфенильную, 2-фтор-4-бромфенильную, 2-фтор-4-хлор-5-гидроксифенильную или 4-хлор-2-фторфенильную группу.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения фенильная группа, несущая (R³)_m, представляет собой 3-гидрокси-4-метилфенильную, но особенно 2-фтор-5-гидрокси-4-метилфенильную группу.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения фенильная группа, несущая (R³)_m, представляет собой 4-хлор-2-фторфенильную группу.

Преимущественно Y² представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR¹⁶CO-, -NR¹⁹SO₂- или -NR²⁰- (где R¹⁶, R¹⁹ и R²⁰ независимо представляет каждый водород, С_1-2алкил или С_1-2алкоксиэтил).

Предпочтительно Y² представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR²⁰- (где R²⁰ представляет водород, С_1-2алкил или C_1-2алкоксиэтил).

Более предпочтительно Y² представляет -S-, -О- или -NR²⁰- (где R²⁰ представляют водород или С_1-.2алкил), а наиболее предпочтительно он представляет -О- или -NR²⁰- (где R²⁰ - такой, как определенный выше).

Преимущественно Y³ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR²¹CO-, -NR²⁴SO₂- или -NR²⁵- (где R²¹, R²⁴ и R²⁵ независимо представляют каждый водород, C_1-2алкил или С_1-2алкоксиэтил).

Предпочтительно Y³ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR²⁵- (где R²⁵ представляет водород, С_1-2алкил или С_1-2алкоксиэтил).

Более предпочтительно Y³ представляет -О- или -NR²⁵- (где R²⁵ представляет водород или С_1-2алкил).

Преимущественно Y⁴ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR²⁶CO-, -NR²⁹SO₂- или -NR³⁰- (где R²⁶, R²⁹ и R³⁰ независимо представляют каждый водород, C_1-2алкил или С_1-2алкоксиэтил).

Предпочтительно Y⁴ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR³⁰- (где R³⁰ представляет водород, С_1-2алкил или С_1-2алкоксиэтил).

Более предпочтительно Y⁴ представляет -О- или -NR³⁰- (где R³⁰ представляет водород или С_1-2алкил).

Преимущественно Y⁵ представляет -О-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR³⁵- (где R³⁵ представляет водород, С_1-2алкил или C_1-2алкоксиэтил).

Предпочтительно Y⁵ представляет -S-, -О- или -NR³⁵- (где R³⁵ представляет водород, C_1-2алкил или C_1-2алкоксиэтил).

Предпочтительно m представляет 2 или 3.

Z может, например, представлять -NH- или -О-, но предпочтительно Z представляет -NH-.

X¹ предпочтительно представляет пиридоновую группу или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, N и S, причем пиридоновая или гетероциклическая группа может быть замещенной так, как описано выше.

Когда Х¹ представляет 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, она предпочтительно имеет 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N и S, из которых более предпочтительным является N, и может быть замещенной, как описано выше.

X¹ представляет, в частности, пиридоновую, пиридильную, имидазолильную, тиазолильную, тиенильную, триазолильную или пиридазинильную группу, которая может быть замещенной, как описано выше, а более конкретно пиридоновую, пиридильную, имидазолильную, тиазолильную или триазолильную группу, особенно пиридоновую, пиридильную, имидазолильную или триазолильную группу, которая может быть замещенной, как описано выше.

Когда R⁴ представляет С_1-5алкилХ¹, С_2-5алкенилХ¹, С_2-5алкинилХ¹ или С_1-3алкилY⁵C_1-3алкилХ¹ и X¹ представляет азотсодержащую 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, эта группа преимущественно связана с алкильным, алкенильным или алкинильным фрагментом через углеродный атом группы X¹, причем указанная группа такова, что атом азота находится в пара-положении по отношению к углеродному атому, связанному с алкильным, алкенильным или алкинильным фрагментом. С_1-5алкильный фрагмент может, если требуется, представлять собой -(СН₂)_n-.

Когда R⁴-Y¹ представляет X¹- (CH₂)_n-Y¹- и n представляет целое число от 0 до 5, Y¹ представляет -О-, -NH-, -S- или -СН₂- и X¹ представляет азотсодержащую 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая преимущественно связана с -(CH₂)_n-Y¹- через углеродный атом группы X¹, причем указанная группа такова, что атом азота находится в пара-положении по отношению к углеродному атому, связанному с -(CH₂)_n-Y¹-.

В другом представляющем интерес примере X¹ представляет пиримидин, который может быть замещенным, как описано выше.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения Х¹ представляет пиридоновую, фенильную или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, N и S, причем эта группа может нести на себе предпочтительно до 2 заместителей (более предпочтительно до одного заместителя), выбранных из группы заместителей, описанной выше.

В определении Х¹ подходящие заместители выбирают из галогена, С_1-4алкила, С_1-4алкокси и циано, а более подходящие заместители выбирают из хлора, фтора, метила и этила.

Подходящий R⁴ выбирают из следующих восьми групп: 1) X¹ (где X¹ - такой, как определенный выше); 2) С_1-5алкилХ¹ (где Х¹ - такой, как определенный выше); 3) С_3-5алкенилХ¹ (где Х¹ - такой, как определенный выше); 4) С_3-5алкинилХ¹ (где X¹ - такой, как определенный выше); 5) С_1-5алкилY²X¹ (где Y² и Х¹ - такие, как определенные выше); 6) С_3-5алкенилY³X¹ (где Y³ и Х¹ - такие, как определенные выше); 7) С_3-5алкинилY⁴X¹ (где Y⁴ и X¹ - такие, как определенные выше); 8) C_2-3aлкилY⁵C_1-2aлкилX^l (где Y⁵ и Х¹ - такие, как определенные выше).

Преимущественный R⁴ выбирают из следующих восьми групп: 1) X¹ (где Х¹ - такой, как определенный выше); 2) С_1-5алкилХ¹ (где X¹ - такой, как определенный выше); 3) 1-Х¹проп-1-ен-3-ил, 1-X¹бут-2-eн-4-ил, 1-Х¹бут-1-ен-3-ил, 1-X¹пент-2-ен-4-ил или 2-X^lпeнт-3-eн-5-ил (где X¹ - такой, как определенный выше, при условии, что когда R⁴ представляет 1-Х¹проп-1-ен-3-ил, то X¹ присоединен к алкенильной группе через углеродный атом); 4) 1-Х¹проп-1-ин-3-ил, l-X¹бут-2-ин-4-ил, 1-Х¹бут-1-ин-3-ил, 1-Х¹пент-2-ин-4-ил или 2-X^lпeнт-3-ин-5-ил (где X¹ - такой, как определенный выше, при условии, что когда R⁴ представляет 1-Х¹проп-1-ин-3-ил, то X¹ присоединен к алкинильной группе через углеродный атом); 5) C_1-5алкилY²X¹ (где Y² и X¹ - такие, как определенные выше); 6) 1-(X¹Y³)проп-1-ен-3-ил, 1-(X¹Y³)бут-2-ен-4-ил, 1-(X¹Y³)-бут-1-ен-3-ил, 1-(X¹Y³)пeнт-2-eн-4-ил или 2-(Х¹Y³)пент-3-ен-5-ил (где Y³ и X¹ - такие, как определенные выше); 7) 1-(Х¹Y⁴)проп-1-ин-3-ил, 1-(X¹Y⁴)бyт-2-ин-4-ил, 1-(X¹Y⁴)бут-1-ин-3-ил, 1-(X^lY⁴)пeнт-2-ин-4-ил или 2-(Х¹Y⁴)пент-3-ин-5-ил (где Y⁴ и X¹ - такие, как определенные выше); и 8) C_2-3aлкилY⁵C_1-2aлкилX^l (где Y⁵ и X¹ - такие, как определенные выше).

Предпочтительный R⁴ выбирают из следующих восьми групп: 1) X¹ (где Х¹ - такой, как определенный выше); 2) С_1-5алкилХ¹ (где Х¹ - такой, как определенный выше); 3) 1-X¹бут-2-ен-4-ил (где X¹ - такой, как определенный выше); 4) 1-X¹бут-2-ин-4-ил (где X¹ - такой, как определенный выше); 5) С_1-5алкилY²X¹ (где Y² и X¹ - такие, как определенные выше); 6) 1-(Х¹Y³)бут-2-ен-4-ил (где Y³ и X¹ - такие, как определенные выше); 7) 1-(Х¹Y⁴)бут-2-ин-4-ил (где Y⁴ и X¹ - такие, как определенные выше); и 8) этилY⁵метилХ¹ (где Y⁵ и Х¹ - такие, как определенные выше).

Более предпочтительно соединения формулы I представляют собой соединения формулы Iа: (где R¹, R², R³, m, X¹, Y¹ и Z - такие, как определенные выше, n представляет целое число от 0 до 5 и Y⁶ представляет непосредственную связь, -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR³⁶CO-, -CONR³⁷-, -SO₂NR³⁸-, -NR³⁹SO₂- или -NR⁴⁰- (где R³⁶, R³⁷, R³⁸, R³⁹ и R⁴⁰ независимо представляют каждый водород, C_1-3алкил или С_1-3алкоксиС_2-3алкил)).

Преимущественно Y⁶ представляет непосредственную связь, -О-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR⁴⁰- (где R⁴⁰ представляет водород, C_1-.2алкил или C_1-.2алкоксиэтил).

Предпочтительно Y⁶ представляет непосредственную связь, -О-, -S- или -NH-.

Более предпочтительно Y⁶ представляет непосредственную связь.

Преимущественно n представляет целое число от 0 до 3, а предпочтительно от 1 до 3.

Таким образом, например, в конкретном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы I представляют собой соединения формулы Iа, где: [Y¹ представляет -О-, -NH-, -S- или -СН₂-; n представляет целое число от 0 до 5; Х¹ представляет фенильную группу или 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, N и S, причем фенильная или гетероциклическая группа может нести на себе до 5 заместителей, выбранных из галогена, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, С_1-4гидр-оксиалкила, С_1-4гидроксиалкокси, карбокси, циано, -CONR⁴¹R⁴² и -NR⁴³COR⁴⁴ (где R⁴¹, R⁴², R⁴³ и R⁴⁴, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют каждый водород или С_1-4алкил); R¹ представляет водород, гидрокси, C_1-3алкил, C_1-3алкокси, C_1-3алкилтио или NR⁴⁵R⁴⁶ (где R⁴⁵ и R⁴⁶, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют каждый водород или C_1-3алкил); R² представляет водород, гидрокси, галоген, C_1-3алкил, C_1-3алкокси, трифторметил, циано, амино или нитро; m представляет целое число от 1 до 5; R³ представляет водород, галоген, C_1-3алкил, C_1-3алкокси, C_1-3алканоилокси, трифторметил, циано, амино или нитро; Z представляет -NH- или -О-; и Y⁶ представляет непосредственную связь; при условии, что когда Х¹ представляет незамещенный фенил или замещенный фенил с 1-2 заместителями, выбранными из галогена, С_1-4алкила и С_1-4алкокси, то m представляет целое число от 3 до 5 или Z представляет -О-]; или их соли.

Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются: 4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(3-пиридилметокси)хиназолин 4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(3-тиенилметокси)хиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(2-пиридилокси)этокси)хиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-[N-метил-N-(4-пиридил)] аминоэтокси)хиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-[2-(2-оксо-1,2-дигидро-1-пиридил)этокси]хиназолин 7-(4-цианбензилокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(2-метилимидазол-1-ил)пропокси)хиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-((2-метил-4-пиридил)метокси)хиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(2-оксо-1,2-дигидро-1-пиридил)пропокси)хиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(1-метилимидазол-2-илтио)пропокси)хиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(4-пиридилокси)пропокси)хиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(4-пиридилтио)этокси)хиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(3-пиридилокси)этокси)хиназолин 7-бензилокси-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)хиназолин 7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)хиназолин 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-((2-метилтиазол-4-ил)метокси)хиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-((3-тиенил)метокси)хиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(N-метил-N-(пиридазин-4-ил)амино)этокси)хиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(N-метил-N-(6-метилпиримидин-4-ил)амино)этокси)хиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2-(3,5-диметил-[1,2,4]-триазол-4-ил)этокси)-6-метоксихиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2-(2,4-диметилимидазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2-(2,5-диметилимидазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолин 4-(3-гидроксианилино)-7-(2-(имидазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(1,2,4-триазол-4-ил)этокси)хиназолин 4-(4-бром-2-фторанилино)-7-(2-([1,2,4] -триазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолин и их соли, в частности гидрохлориды.

Следующие соединения по настоящему изобретению являются особенно предпочтительными: 4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(4-пиридилметокси)хиназолин 4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-пиридилметокси)хиназолин 4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(1-метилимидазол-2-илметокси)хиназолин 4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метилтиазол-4-илметокси)хиназолин 7-(2-ацетамидотиазол-4-илметокси)-4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин 4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(4-пиридилпропокси)хиназолин 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(4-пиридилпропокси)хиназолин 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(4-пиридилметокси)хиназолин 7-бензилокси-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(4-пиридилокси)этокси)хиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-[2-(4-оксо-1,4-дигидро-1-пиридил)этокси]хиназолин 7-бензилокси-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метилфенокси)-6-метоксихиназолин 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-((2-метилтиазол-4-ил)метокси)хиназолин 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(4-пиридилметокси)хиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2-(имидазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолин 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-((1-метилимидазол-2-ил)метокси)хиназолин 7-((2-ацетамидотиазол-4-ил)метокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин 7-бензилокси-4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метоксихиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(4-пиридил)пропокси)хиназолин 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(3-(4-пиридил)пропокси)хиназолин 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-имидазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолин 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-7-(2-имидазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолин 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-(4-пиридил)этокси)хиназолин 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(3-тиенилметокси)хиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(4-пиридил)этокси)хиназолин 4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-((1-метилбензимидазол-2-ил)метокси)хиназолин 7-((2-хлор-6-метил-4-пиридил)метокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин 4-(4-хлор-2-фторфенокси)-6-метокси-7-((4-пиридил)метокси)хиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-((4-пиридил)метокси)хиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(2-метилимидазол-1-ил)этокси)хиназолин 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-((4-пиридил)метокси)хиназолин 4-((2-хлор-4-пиридил)метокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(1-метилимидазол-2-илтио)этокси)хиназолин 7-(3,4-дифторбензилокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-((1-метилимидазол-2-ил)метокси)хиназолин 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-((1-метилимидазол-2-ил)метокси)хиназолин 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-(1,2,4-триазол-1-ил)этокси)хиназолин 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-((2-тиенил)метокси)хиназолин 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(4-пиридил)этокси)хиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(1,2,4-триазол-1-ил)этокси)хиназолин 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-((4-пиридил)карбоксиамидо)хиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(N-(4-пиридил)амино)этокси)хиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(1-метилимидазол-2-ил)этокси)хиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-((2-циано-4-пиридил)метокси)-6-метоксихиназолин и их соли, в частности гидрохлориды, из которых особенно предпочтительными являются следующие: 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(4-пиридилокси)этокси)хиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-[2-(4-оксо-1,4-дигидро-1-пиридил)этокси]хиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-(2-(имидазол-1-ил)этокси)-6-метоксихиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(3-(4-пиридил)пропокси)хиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(4-пиридил)этокси)хиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-((4-пиридил)метокси)хиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(2-метилимидазол-1-ил)этокси)хиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(1-метилимидазол-2-илтио)этокси)хиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(1,2,4-триазол-1-ил)этокси)хиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(N-(4-пиридил)амино)этокси)хиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-6-метокси-7-(2-(1-метилимидазол-2-ил)этокси)хиназолин 4-(4-хлор-2-фторанилино)-7-((2-циано-4-пиридил)метокси)-6-метоксихиназолин и их соли, в частности гидрохлориды.

Другим представляющим интерес соединением является 4-(3-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(4-пиримидинилметокси)хиназолин и его соли, в частности гидрохлориды.

Во избежание неясности следует понимать, что когда в данном описании группу называют как "определенная выше", то это охватывает первое, самое широкое определение и каждое и все из предпочтительных определений для этой группы.

В данном описании термин "алкил" включает как неразветвленные, так и разветвленные алкильные группы, но ссылки на индивидуальные алкильные группы, такие как "пропил", относятся конкретно к неразветвленной цепи. Аналогичное правило относится и к другим родовым терминам. Если не указано иное, то термин "алкил" относится преимущественно к цепям с 1-6 углеродными атомами, предпочтительно с 1-4 углеродными атомами. Используемый в данном описании термин "алкокси" включает, если не указано иное, "алкил"-O-группы, в которых "алкил" - такой, как определенный выше. Термин "арил" при использовании в данном описании относится, если не указано иное, к С_6-10арильной группе, которая может при необходимости нести на себе один или несколько заместителей, выбранных из галогена, алкила, алкокси, нитро, трифторметила и циано (где алкил и алкокси - такие, как определенные выше). Термин "арилокси" при использовании в данном описании включает, если не указано иное, "арил"-O-группы, в которых "арил" - такой, как определенный выше. Термин "сульфонилокси" при использовании в данном описании относится к алкилсульфонилокси- и арилсульфонилоксигруппам, в которых "алкил" и "арил" - такие, как определенные выше. Термин "алканоил" при использовании в данном описании включает, если не указано иное, группы алкилС=О, в которых "алкил" - такой, как определенный выше, например этаноил относится к СН₃С=О. В данном описании термин "алкенил" включает, если не указано иное, алкенильные группы как с неразветвленными, так и с разветвленными цепями, но ссылки на индивидуальные алкенильные группы, такие как 2-бутенил, конкретно относятся только к группам с неразветвленной цепью. Если не указано иное, то термин "алкенил" относится преимущественно к цепи с 2-6 углеродными атомами, предпочтительно с 4-5 углеродными атомами. В данном описании термин "алкинил" включает, если не указано иное, алкинильные группы как с неразветвленными, так и с разветвленными цепями, но ссылки на индивидуальные алкинильные группы, такие как 2-бутинил, конкретно относятся только к группам с неразветвленной цепью. Если не указано иное, то термин "алкинил" относится преимущественно к цепям с 2-6 углеродными атомами, предпочтительно с 4-5 углеродными атомами.

В определенной выше формуле I водород находится в положениях 2 и 8 хиназолиновой группы.

Следует понимать, что в пределах настоящего изобретения хиназолин формулы I или его соль могут проявлять таутомеризм и что рисунки формул в данном описании могут представлять только одну из возможных таутомерных форм. Понятно, что изобретение охватывает любую таутомерную форму, которая ингибирует активность тирозинкиназы VEGF-рецепторов, а не ограничивается лишь какой-либо одной таутомерной формой, показанной на рисунках формул.

Следует также понимать, что некоторые хиназолины формулы I и их соли могут существовать в сольватированной и несольватированной формах, таких как гидратные формы. Понятно, что настоящее изобретение охватывает все такие сольватированные формы, которые ингибируют активность тирозинкиназы VEGF-рецепторов.

Во избежание какой-либо неясности нужно понимать, что когда Y¹ представляет, например, группу формулы -NR⁵CO-, то несущая атом азота группа R⁵ присоединена к хиназолиновому кольцу и карбонильная (СО) группа присоединена к R⁴, а когда Y¹ представляет, например, группу формулы -CONR⁶-, то к хиназолиновому кольцу присоединена карбонильная группа, а группа R⁶, несущая атом азота, присоединена к R⁴. Аналогичное правило относится к другим группам Y¹, связывающим два атома, таким как -NR⁸SO₂- и -SO₂NR⁷-. Когда Y¹ представляет -NR⁹-, группа R⁹, несущая атом азота, связана с хиназолиновым кольцом и с R⁴. Аналогичное правило применимо и к другим группам. Следует также понимать, что когда Y¹ представляет -NR⁹- и группа R⁹ представляет С_1-3алкокси С_2-3алкил, то С_2-3алкильный фрагмент связан с атомом азота группы Y¹, и аналогичное правило применимо к другим группам.

Чтобы избежать какого-либо сомнения, следует понимать, что когда в соединении формулы I R⁴ представляет, например, группу формулы С_1-5алкилY⁵C_1-5алкилХ¹, то с Y¹ связан концевой С_1-5алкильный фрагмент, а когда R⁴ представляет, напротив, группу формулы С_2-5алкенилХ¹, то с Y¹ связан С_2-5алкенильный фрагмент, причем аналогичное правило применимо и к другим группам. Когда R⁴ представляет группу 1-Х¹проп-1-ен-3-ил, то к первому атому углерода присоединена группа Х¹ и третий атом углерода связан с Y¹, а когда R⁴ представляет группу 2-X^lпeнт-3-eн-5-ил, то группа X¹ присоединена к второму атому углерода, а пятый атом углерода связан с Y¹, и такое же правило применимо к другим группам.

Во избежание всякого сомнения нужно понимать, что когда X¹ несет С_1-4аминоалкильный заместитель, то к Х¹ присоединен С_1-4алкильный фрагмент, а когда Х¹ несет в качестве заместителя С_1-4алкиламино, то к Х¹ присоединен аминофрагмент, и такое же правило применимо к другим группам.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, описанным выше, а также к их солям. Соли для применения в фармацевтических композициях должны быть фармацевтически приемлемыми солями, а другие соли могут быть полезными для получения соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут, например, включать кислотно-аддитивные соли описанных выше соединений формулы I, которые являются достаточно основными для образования таких солей. Такие кислотно-аддитивные соли включают, например, соли с неорганическими кислотами, такими как галоидводородные кислоты (в частности, хлороводородная или бромоводородная кислота, из которых особенно предпочтительной является хлороводородная кислота) и серная или фосфорная кислота, а также соли с органическими кислотами, дающими фармацевтически приемлемые анаоны, такими как, например, трифторуксусная, лимонная или малеиновая кислота. Кроме того, когда соединения формулы I достаточно кислы, фармацевтически приемлемые соли могут быть образованы с неорганическим веществом или органическим основанием, дающим фармацевтически приемлемый катион. Такие соли включают, например, соль щелочного металла, такую как соль натрия или калия, соль щелочноземельного металла, такую как соль кальция или магния, соль аммония или, например, соль с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином, мор