Производные пиперазина или пиперидина и фармацевтическая композиция

Производные пиперазина или пиперидина и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к производных пиперазина или пиперидина общей формулы I, в которой G представляет собой атом углерода или азота; А выбирают из (i) фенила, замещенного группой -СООН, CONH₂, -СООСН₃, -CN, NH₂ или -СОСН₃; (ii) нафтила, бензофуранила и хинолинила; или группу формулы (iii) R¹ выбирают из водорода; разветвленного или прямого C₁-C₆ алкила, C₁-С₆ алкенила, - СО (C₁-С₆ алкил); каждый из R⁹, R¹⁰, R¹³, R¹⁴, R¹⁷ и R¹⁸ независимо имеет значения, указанные выше для R¹; В представляет собой замещенный или незамещенный ароматический, необязательно замещенный С₅-С₁₀ гидроароматический остаток. Описана также фармацевтическая композиция на основе заявленных соединений. Соединения обладают анальгезирующей активностью и могут быть использованы в терапии, в частности для снятия боли. 2 с. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл.

Область изобретения Изобретение относится к новым соединениям, к способу их получения, их использованию и фармацевтическим композициям, включающим эти соединения. Новые соединения могут быть использованы в терапии, в частности, для снятия боли.

Предпосылки изобретения и известный уровень техники Было установлено, что -рецептор играет важную роль во многих функциях организма, таких как сердечно-сосудистая и болевая системы. Поэтому лиганды для -рецептора могут быть потенциально использованы в качестве анальгетиков и/или гипотензивных средств. Было также установлено, что лиганды для -рецептора также обладают иммуномодулирующей активностью.

Идентификация, по крайней мере, трех различных популяций опиоидных рецепторов (, и ) в настоящее время легко осуществима, и все три вида рецепторов легко обнаружить как в центральной, так и периферической нервной системе многих видов, включая человека.

Известные в настоящее время селективные опиоидные -лиганды, за небольшим исключением, имеют пептидную природу и не подходят для введения системными способами. Некоторое время использовались непептидные -антагонисты (описание дано Takemori and Portoghese, 1992, Ann.Rev.Pharmacol.Tox., 32: 239-269). Эти соединения, например налтриндол, обладают весьма низкой (например, более чем в 10 раз) селективностью по отношению к -рецептору против связывания -рецептора и не проявляют анальгезирующей активности, что подчеркивает необходимость разработки высокоселективных непептидных -агонистов.

Недавно непептидный -агонист, BW 373U86 был описан Ghang et al., 1993, J. Pharmacol. Exp. Ther. , 267:852-857, как первый -селективный непептидный агонист, обладающий анальгезирующей активностью, однако он имеет существенную аффинность по отношению к -рецептору.

Таким образом, целью настоящего изобретения является обнаружение новых анальгетиков, обладающих хорошим анальгезирующим действием, а также меньшим побочным действием по сравнению с существующими -агонистами и потенциальной пероральной эффективностью.

Идентифицированные известные анальгетики имеют много недостатков: они обладают плохими фармакокинетическими свойствами и не оказывают анальгезирующего действия при введении системными способами. Также было подтверждено документально, что предпочтительные соединения, описанные ранее, при систематическом введении вызывают значительный конвульсивный эффект.

В WO 93/15062 и WO 95/045051 описаны некоторые диарилметилпиперазиновые и диарилметилпиперидиновые соединения, включая BW 373U86, однако эти известные соединения отличаются по структуре от соединений в соответствии с настоящим изобретением.

Вышеупомянутая цель была достигнута путем разработки новых пиперазиновых и пиперидиновых соединений, как описано ниже.

Описание изобретения Новые соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют формулу (I) где G представляет собой атом углерода или азота; А выбирают из (i) фенила, замещенного любым из -СООН, -CONH₂, СООСН₃, -CN, NH₂ или -СОСН₃; (ii) нафтила, бензофуранила и хинолинила; и (iii) и где фенильное кольцо каждого заместителя А может быть необязательно и независимо замещено одним или двумя заместителями, выбранными из водорода, СН₃, (СH₂)_oСF₃, галогена, CONR⁷R⁸, CO₂R⁷, COR⁷, (CH₂)_oNR⁷R⁸, (СН₂)_oСН₃(CH₂)_oSOR⁷, (СН₂)_oSO₂R⁷ и (CH₂)_oSO₂NR⁷R⁸, где o=0,1 или 2, a R⁷ и R⁸ имеют нижеуказанные значения; R¹ выбирают из водорода; разветвленного или прямого C₁-С₆ алкила, C₁-C₆ алкенила, -CO(C₁-C₆ алкил); (C₁-C₆ алкил)-В, где В имеет нижеуказанные значения; С₃-С₈ циклоалкила; С₄-С₈ (алкил-циклоалкил), где алкил представляет собой C₁-C₂ алкил, а циклоалкил представляет собой С₃-С₆ циклоалкил; С₆-С₁₀ арила; и гетероарила, имеющего от 5 до 10 атомов, выбранных из любого из С, S, N и О; при этом C₆-С₁₀ арил и гетероарил могут быть необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из водорода, СН₃, (СН₂)_oСF₃, галогена, CONR⁷R⁸, CO₂R⁷, COR⁷, (CH₂)_oNR⁷R⁸, (CH₂)_oСН₃(СН₂)_oSOR⁷, (CH₂)_oSO₂R⁷ и (CH₂)_oSO₂NR⁷R⁸, где о = 0,1 или 2, а R⁷ и R⁶ имеют нижеуказанные значения; каждый из R⁷ и R⁸ независимо имеет значения, указанные выше для R¹; R² выбирают из водорода, СН₃, OR¹, CO₂R¹ и CH₂CO₂R¹, где R¹ имеет вышеуказанные значения; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ независимо имеет значения, указанные выше для R¹; В представляет собой замещенный или незамещенный ароматический, необязательно замещенный C₅-C₁₀ гидроароматический, гетероароматический или гетерогидроароматический остаток, каждый из которых имеет от 5 до 10 атомов, выбранных из любого из С, S, N и О, будучи необязательно и независимо замещенным одним или двумя заместителями, независимо выбранными из водорода, СН₃, СF₃, галогена, (CH₂)_pCONR⁷R⁸, (CH₂)_pHR⁷R⁸, (CH₂)_pCOR⁷, (CH₂)_pCO₂R⁷, OR⁷, (CH₂)_pSOR⁷, (CH₂)_pSO₂R⁷ и (CH₂)_pSO₂-NR⁷R⁸; где p = 0,1, 2 или 3 и где R⁷ и R⁸ имеют вышеуказанные значения; каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбирают из R⁷, (CH₂)_pCONR⁷R⁸, (CH₂)_pNR⁷R⁸, (CH₂)_pCONR⁷R⁸, (CH₂)_pCO₂R⁷, (CH₂)_pPh, (CH₂)_p(p-OHPh), (СН₂)_р-3-индолил, (CH₂)_pSR⁷ (CH₂)_pOR⁷; где р = 0, 1, 2, 3 или 4, a R⁷ и R⁸ имеют вышеуказанные значения; при условии, что когда А представляет собой фенильное кольцо, замещенное группой -CN или группой -NH₂, В не может быть где Z¹ представляет собой гидроксил и его эфиры; гидроксиметил и его эфиры; или амино, а также карбоксамиды и сульфонамиды.

В объем данного изобретения входят фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I), а также их изомеры, гидраты, изоформы и пролекарства.

Предпочтительными соединениями в соответствии с данным изобретением являются соединения формулы (I), где G представляет собой атом углерода или азота; А выбирают из (i) фенила, замещенного любым из -СООН, -СОNН₂, СООСН₃, -CN, NH₂ или -СОСН₃; (ii) нафтила, бензофуранила и хинолинила; и (iii) и где фенильное кольцо каждого заместителя А может быть необязательно и независимо замещено одним или двумя заместителями, выбранными из водорода, СН₃, (СН₂)_oСF₃, галогена, CONR⁷R⁸, CO₂R⁷, COR⁷, (CH₂)_oNR⁷R⁸, (СН₂)_oСН₃(CH₂)_oSOR⁷, (CH₂)_oSO₂R⁷ и (CH₂)_oSO₂NR⁷R⁸, где о = 0,1 или 2, a R⁷ и R⁸ имеют нижеуказанные значения; каждый из R¹, R⁷ и R⁸ независимо выбирают из водорода; разветвленного или прямого C₁-C₄ алкила, аллила, -СО-(C₁-C₆ алкил); (C₁-C₆ алкил)-В, где В имеет нижеуказанные значения; С₃-С₅ циклоалкила, С₄-С₈ (алкил-циклоалкил), где алкил представляет собой C₁-C₂ алкил, а циклоалкил С₃-С₆ циклоалкил; и фенила; R² представляет собой водород, метил или OR¹, где R¹ имеет вышеуказанные значения; каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ независимо имеет значения, указанные выше для R¹; В выбирают из фенила, нафтила, индолила, бензофуранила, дигидробензофуранила, бензотиофенила, пиррила, фуранила, хинолинила, изохинолинила, циклогексила, циклогексенила, циклопентила, циклопентенила, инданила, инденила, тетрагидронафтила, тетрагидрохинила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, индазолинила и при этом каждая В-группа необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из водорода, СН₃, СF₃, галогена, (CH₂)_pCONR⁷R⁸, (CH₂)_pNR⁷R⁸, (CH₂)_pCOR⁷, (CH₂)_pCO₂R⁷ и OR⁷; где р= 0 или 1, и где R⁷ и R⁸ имеют вышеуказанные значения; и каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбирают из водорода, СН₃, СН(Ме)₂, СН₂СН(Ме)₂, СН(Me)СH₂СН₃(СН₂)_pCONR⁷R⁸, (СН₂)_рNR⁷R⁸, (CH₂)_pCONR⁷R⁸, (CH₂)_pCO₂R⁷, (CH₂)_pPh, (CH₂)_p(p-OHPh), (СН₂)_р-3-индолила, (CH₂)_pSR⁷ и (CH₂)_pOR⁷, где р = 0, 1, 2 или 3, и где R⁷ и R⁸ имеют вышеуказанные значения; при условии, что когда A представляет собой фенильное кольцо, замещенное группой -CN или группой -NH₂, В не может быть где Z¹ представляет собой гидроксил и его эфиры; гидроксиметил и его эфиры; или амино, а также карбоксамиды и сульфонамиды.

Особенно предпочтительными соединениями в соответствии с данным изобретением являются соединения формулы (I), где G представляет собой атом азота; А выбирают из и где каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ представляет собой этиловую группу; R¹ выбирают из водорода, метила, этила, аллила или СН₂-циклопропила; R² представляет собой Н, метил или OR¹, где R¹ имеет вышеуказанные значения; В выбирают из фенила, нафтила, индолила, бензофуранила, дигидробензофуранила, бензотиофенила, фуранила, хинолинила, изохинолинила, циклогексила, циклогексенила, циклопентила, циклопентенила, инданила, инденила, тетрагидронафтила, тетрагидрохинила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрофуранила, индазолинила и при этом каждая В-группа необязательно замещена 1-2 заместителями, независимо выбранными из водорода, метила, СF₃, галогена, (CH₂)_pCONR⁷R⁸, (СН₂)_pNR⁷R⁸, (CH₂)_pCOR⁷, (CH₂)_pCO₂R⁷ и OR⁷, где р = 0, 1 или 2, и где R⁷ и R⁸ имеют значения, указанные выше для R¹; каждый из R³, R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбирают из Н, СН₃, СН(Мe)₂, СН₂СН(Мe)₂, CH(Me)CH₂CH₃(CH₂)_pCONR⁷R⁸, (CH₂)_pNR⁷R⁸, (СН₂)_pCONR⁷R⁸, (CH₂)_pCO₂R⁷, (СН₂)_рРh, (CH₂)_p(p-OHPh), (СН₂)_р-3-индолил, (CH₂)_pSR⁷ и (CH₂)_pOR⁷, где p = 0, 1 или 2, и где R⁷ и R⁸ имеют вышеуказанные значения Заместители А и В, соответственно, могут быть необязательно замещены в любой позиции кольца.

Под "галогеном" подразумевают хлор, фтор, бром и иод.

Под "арилом" мы подразумеваем ароматическое кольцо, имеющее 6-10 атомов углерода, такое как фенил и нафтил.

Под "гетероарилом" мы подразумеваем ароматическое кольцо, в котором один или более из 5-10 атомов в кольце представляют собой не углерод, а другие элементы, такие как Н, S и О.

Под "гидроароматическим соединением" подразумевают частично или полностью насыщенную структуру ароматического кольца, имеющую в кольце 5-10 атомов углерода.

Под "гетерогидроароматическим соединением" подразумевают частично или полностью насыщенную структуру ароматического кольца, в котором один или более из 5-10 атомов в кольце представляют собой не углерод, а другие элементы, такие как N, S и О.

Под "изомерами" подразумевают соединения формулы (I), различающиеся по позиции своей функциональной группы и/или ориентацией. Под "ориентацией" мы подразумеваем стереоизомеры, диастереоизомеры, региоизомеры и энантиомеры.

Под "изоформами" подразумевают соединения формулы (I), различающиеся по своей кристаллической решетке, такие как кристаллическое соединение и аморфные соединения.

Под "пролекарством" подразумевают фармакологически приемлемые производные, например эфиры и амиды, в которых продуктом биотрансформации производного является активное лекарственное средство. Приводится ссылка на Goodman and Gilmans, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p.13-15, описывающая пролекарства в общем.

Новые соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы в терапии, особенно для снятия боли.

Данные соединения также могут быть использованы для модуляции анальгезирующего эффекта, действующего на уровне подтипа рецептора -опиоида, при этом модуляция побочного действия происходит при использовании агентов, действующих на уровне подтипа рецептора -опиоида, таких как морфин, в особенности угнетение дыхания, перистальтика кишечника и склонность к злоупотреблению лекарственными средствами.

Соединения по данному изобретению также могут быть использованы в качестве иммуномодуляторов, особенно для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как артрит, для пересадки кожи, органов и тому подобных хирургических операций, для лечения коллагеновых заболеваний, различных аллергий, в качестве противоопухолевых и противовирусных средств.

Соединения по данному изобретению могут быть использованы для лечения дегенерации или дисфункции опиоидных рецепторов, а также для их предотвращения. При этом в диагностическом оборудовании и визуализирующих приборах, таких как позитронный эмиссионный томограф, могут быть использованы помеченные изотопами варианты соединения по данному изобретению.

Соединения по данному изобретению могут быть использованы для лечения диареи, депрессии, недержания мочи, различных психических заболеваний, кашля, отека легких, различных желудочно-кишечных нарушений, повреждений позвоночника и наркомании, включая злоупотребление алкоголем, никотином, опиоидом и другими лекарственными средствами, а также для лечения нарушений симпатической нервной системы, например гипертонии.

Лучшим способом осуществления настоящего изобретения, известным в настоящее время, является использование соединений в соответствии с Примером 21 (соединение 33), Примером 22 (соединение 34), Примером 23 (соединение 37), Примером 24 (соединение 38), Примером 25 (соединение 41), Примером 26 (соединение 42), Примером 27 (соединение 45), Примером 29 (соединение 51), Примером 30 (соединение 54), Примером 35 (соединение 64), Примером 36 (соединение 65), Примером 50 и Примером 51. Нумерация соединений соответствует приводимым ниже Примерам, а также приводимым ниже Схемам.

СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ Обобщенный способ А Альдегид или кетон нагревают с нуклеофилом, таким как реактив Гриньяра или органолитий, для получения соответствующего спирта. Затем этот спирт может быть превращен в подходящую отщепляемую группу (X), такую как эфир, сульфонат или галогенид, которая в свою очередь может быть замещена нуклеофильным соединением, таким как замещенный или незамещенный пиперазин. Производные N-(4)-незамещенного пиперазина могут быть затем соответствующим образом замещены различными группами через свои органогалидные или эквивалентные соединения либо ацилированы различными ацилирующими соединениями. Такая процедура приводит к получению соединений в соответствии с общей формулой I.

Обобщенный способ В N-защищенная аминокислота, в виде ее активированного эфира, может быть подвергнута реакции со вторым аминокислотным эфиром. После обработки кислотой эти соединения могут быть подвергнуты циклизации для получения пиперазиндиона. Этот дион может быть восстановлен с помощью многих стандартных методов до соответствующего пиперазина (например, восстанавливающим агентом, таким как литий-алюминий гидрид, конверсией в тиоамид и последующей десульфуризацией, гидрогенизацией в присутствии РОСl₃ и т.д.). Затем этот пиперазин может быть алкилирован или ацилирован на одном или более азотах и/или может быть использован в дальнейшем в обобщенном методе А.

В этом случае может потребоваться депротекция функциональных групп или дальнейшие модификации; каждый из таких отдельных случаев описан. Конкретные примеры, иллюстрирующие вышеуказанные превращения, приведены в экспериментальном виде.

Все реагенты, предназначенные для превращений (включая соли), растворители, известные в химии и биопревращениях, осуществляемых в подходящей биологической среде для проведения этих превращений, включают все агенты, усиливающие реакцию (например, НМРА), а также хиральные разрешения с использованием хирального солеобразования и хиральные биологические разрешения.

Подробное описание изобретения Далее данное изобретение описано более подробно с помощью примеров, не предполагающих его ограничение.

В примерах используются следующие сокращения: s - синглет; d - дуплет; dd - двойной дуплет; t - триплет; m - мультиплет; brs - шир. синглет.

ПРИМЕРЫ Соединения в соответствии с Примерами 1-3 синтезируют, как показано на Схеме 1 см. в конце описания).

А I. Получение 3-метокси--(1-нафтил)бенаилового спирта (соединение 1) К раствору 3-бромоанизола (5,61 г, 30,0 ммол.) в сухом тетрагидрофуране (80 мл) по каплям добавляют раствор н-бутил лития-гексана (1,6М, 37,5 мл, 60 ммол. ) в атмосфере азота при -78^oС. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение 2 часов и перед добавлением 1-нафтальдегида (4,69 г, 30,0 ммол. в 10 мл тетрагидрофурана) вновь охлаждают до -78^oС. Смесь нагревают до комнатной температуры в течение 3 часов, затем резко охлаждают раствором водного NH₄Cl и экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным солевым раствором и высушивают над MgSO₄. Удаляя растворители в вакууме, получают 3-метокси--(1-нафтил)бензиловый спирт (4,25 г, 54%). Газовая хроматография масс-спектроскопия (GC-MS) (R_t = 10,41 мин.) 264 (М⁺), 245, 231, 215, 202, 155, 135, 128, 109.

II. Получение 3-метокси--(1-нафтил)бензил хлорида (соединение 2) К раствору 3-метокси--(1-нафтил)бензилового спирта (2,5 г, 9,5 ммол.) в диэтиловом эфире (5 мл) при 0^oС добавляют 35% соляную кислоту (10 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 1 часа, а затем экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывают раствором водного NH₄Cl и насыщенным солевым раствором, а затем высушивают над MgSO₄. Выпаривая растворители, получают 3-метокси--(1-нафтил)бензил хлорид (1,94 г, 72%). GC-MS (R_t = 10,30 мин.) 282 (М⁺), 247, 232, 215, 202, 189, 163, 151, 139, 123, 101.

ПРИМЕР 1.

Получение ()транс-1(3-метокси--(1-нафтил)бензил)-2,5-дииетилпиперазина (соединение 3) Смесь транс-2,5-диметилпиперазина (456 мг, 4,0 ммол.), 3-метокси--(1-нафтил)бензил хлорида (430 мг, 1,5 ммол.) и триэтиламина (2 мл) в сухом диметилформамиде (10 мл) подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 2 часов в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь резко охлаждают 1N водным раствором NН₄ОН и экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывают 0.5N водным раствором NaOH, насыщенным водным NH₄Cl и насыщенным солевым раствором, а затем высушивают над МgSO₄. Удаляя растворители, получают ()-транс-1(3-метокси--(1'-нафтил)бензил)-2,5-диметилпиперазин, используемый без обработки на следующей стадии: GC-MS (два изомера: R_t = 12,98 и 13,10 мин) 360 (М⁺), 301, 276, 247, 232, 215, 189, 165, 131, 113.

ПРИМЕРЫ 2 и 3.

Получение ()-3((R*/S*)--((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-дидиметил-1-пиперазинил)-1-нафтил) анизола (соединения 4 и 5) Смесь полученного выше ()-транс-1-(3-метокси--(1-нафтил) бензил)-2,5-диметилпиперазина, К₂СО₃ (276 мг, 2,0 ммол.) и аллилбромида (242 мг, 2,0 ммол. ) в диметилформамиде (5 мл)/тетрагидрофуране (10 мл) перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь резко охлаждают 1N NH₄OH и экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным NH₄Cl и насыщенным солевым раствором, а затем высушивают над MgSO₄. Выпаривая растворители, получают сырой ()-3-(((R*/S*)--((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-1-нафтил)анизол, который очищают на силикагелевой колонке и элюируют AcOEt-гексаном (2:98 --> 100:1) для получения двух изомеров (всего 267 мг, 45% из 2): Первый изомер, соединение 4: GC-MS (R_t = 14.84 мин) 401.15(М⁺+1, 0.3%), 400.15(М⁺, 0.9), 359.15(0.6), 330.15 (0.4), 302.15(3.2), 274.15(8.0), 247.05(23.0), 215.10(12.7), 202.05(7.8),153.15(100), 126.15(10.1); _н (400 MHz, CDC1₃) 1.02(d,J=6.4 Hz, 6Н), 2.15(dd, J=11.2, 6.4 Hz, 1H), 2.31 (dd, J= 11.2, 6.4 Hz, 1H), 2.60(m,1H), 2.74(dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H), 2.80(dd, J= 11.2, 3.2 Hz, 1H), 2.94(dd, J=13.6, 7.2 Hz, 1H), 3.03(dt, J=6.4, 3.2 Hz, 1H), 3.20(dd, J=13.6, 5.6 Hz, 1H), 3.73(s,3H), 5.12(m,2H), 5.73 (brs, 1H), 5.83(m,1H), 6.68(dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.00(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12(m, 2H), 7.42(m, 3H). 7.62(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.71(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.80(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.28(brs, 1H); _C-13 (100 MHz, СDС1₃) 13.2, 14.2, 35.6, 52.1, 53.0, 55.1, 55.2, 57.2, 63.8, 111.6, 114.4, 117.2, 121.1, 123.8, 125.2, 125.7, 125.8, 127.2, 127.5, 127.8, 128.9, 132.1, 134.0, 135.5, 137.4, 145.5, 159.5.

Его соль НСl: т.пл. 124-135^oС (эфир); _макс (КВr) см^-1 3483, 1601, 1264; Анал. для С₂₇Н₃₂N₂О2НСl1.0Н₂О: Подсчитано С, 65.98; Н, 7.38; N, 5.70.

Найдено: С, 66.12; Н, 7.25; N, 5.42.

Второй изомер, соединение 5; GC-MS (R_t = 14.65 мин) 401.25(M⁺+1, 0.2%), 400.25(M⁺ 0.8), 359.15(0.4), 330.15(0.4), 302.15(3.1), 274.15(8.0), 247.05(21.7), 215.10(13.0), 202.05 (7.0), 153.15(100), 126.15(9.7); _н (400 MHz, СDСl₃) 0.93(d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.15(d, J=6.4 Hz, 3H), 2.14(m,2H), 2.37(m, 1H), 2.60(dd, J=11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.84(m,2H), 2.96(m,1H), 3.35(dd, J= 13.2, 5.2 Hz, 1H), 5.13(m,2H), 5.81(s,1H), 5.86 (m,1H), 6.73(dd, J=8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 6.84(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16(m,1H), 7.40(m,3H), 7.70(m, 2H), 7.80(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.15(d, J=8.0 Hz, 1H); _C-13 (100 MHz, CDCl3) 15.7, 16.3, 38.8, 53.6, 55.0, 55.6, 56.8, 59.3, 63.6, 111.5, 115.6, 117.4, 121.9, 124.6, 125.0, 125.1, 125.4, 126.2, 127.4, 128.5, 128.9, 131.6, 133.9, 135.0, 138.3, 142.2, 159.4.

Его соль НСl: т.пл. 150,5-153^oС (эфир); _макс (КВr) см^-1 3483, 1600, 1262; Анал. для: С₂₇Н₃₂N₂О2НСl0.75Н₂О: Подсчитано: С, 66.59; Н, 7.35; N, 5.75.

Найдено: С, 66.41; Н, 7.03; N, 5.48.

Соединения в соответствии с Примерами 4-6 синтезируют, как показано на Схеме 2 (см. в конце описания).

В.

I. Получение 3-метокси--(2-нафтил)бензинового спирта (соединение 6) Соединение 6 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1, но заменяя 1-нафтальдегид на 2-нафтальдегид. GC-MS (R_t = 10.68 мин) 264 (M⁺), 247, 231, 215, 202, 155, 135, 128, 109; _н (400 MHz, СDСl₃) 3.15 (brs, 1H), 3.59 (s, 3H), 5.71(s, 1H), 6.69(dd, J=8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.87(m, 2H), 7.11(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.29(dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.35(m,2H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.70(m,3H); _C-13 (100 MHz, CDCl₃) 55.0, 75.9, 112.1, 112.8, 118.9, 124.6, 124.9, 125.7, 125.9, 127.5, 127.9, 128.1, 129.3, 132.7, 133.1, 141.0, 145.2, 159.5.

II. Получение 3-метокси--(2-нафтил) бенаил хлорида (соединение 7) Соединение 7 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 соединением 6.

GC-MS (R_t = 10.58 мин), 282 (М⁺), 247, 231, 215, 202, 189, 151, 123, 101.

ПРИМЕР 4.

Получение ()-транс-1(3-метокси--(2-нафтил)бензил)-2,6-диметил-пиперазина (соединение 8) Соединение 8 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя соединение 2 соединением 7.

Используют без обработки на следующей стадии: GC-MS (R_t=14.03 мин) 360 (М⁺), 331, 301, 276, 247, 219, 169, 131, 113.

ПРИМЕРЫ 5 и 6.

Получение ()-3((R*/S*)--((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-нафтил)анизол (соединения 9 и 10) Соединения из этих Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 на соединение 8.

Соединение 9 (один чистый изомер): GC-MS (R_t = 16.05 мин) 401.25(0.2%), 400.25(0.8), 359.15(0.4), 330.15(0.4), 302.15(3.1), 274.15(8.0), 247.05(21.7), 215.10(13.0), 202.05 (7.0), 153.15(100), 126.15(9.7); _н (400 MHz, СОСl₃) 1.36(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.41(d, J=6.4 Hz, 3H), 3.16(dd, J=13.2, 2.4 Hz, 1H), 3.26(d. J=13.2 Hz, 1H), 3.46(m,lH), 3.86(s,3H), 3.94(dd, J= 11.2, 2.8 Hz, 1H), 4.10(m, 2H), 4.46(m, 2H), 5.58 (m,2H), 5.78 (s, 1H), 6.05(m, 1H), 6.96 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.18(s,1H), 7.33(m,1H), 7.44(m, 1H), 7.50(m, 2H), 7.83(m, 3H), 8.04(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.13(s,1H), 13.6(brs, 2H).

Его соль НСl: т.пл. 129-138^oС (эфир); _макс (КВr) см^-1 3426, 1600, 1262; Анал. для С₂₇Н₃₂Н₂O2НСl0.75Н₂O: Подсчитано: С, 66.59; Н, 7.35; N, 5.75; Найдено: С, 66.80; Н, 7.11; N, 5.42.

Соединение 10 (смесь двух изомеров). Его соль НС1: т.пл. 160-162,5^oС (эфир); _макс (KBr) см^-1 3380, 1600, 1261; Анал. для С₂₇Н₃₂Н₂O2НСl0.50Н₂O: Подсчитано: С, 67.21; Н, 7.31; N, 5.81; Найдено: С, 67.13; Н, 6.97; N, 5.47.

Соединения в соответствии с Примерами 7-11 синтезируют, как показано на Схеме 3 (см. в конце описания).

С.

I. Получение 3-метокси--(2-бензофуранил) бензилового спирта (соединение 11) Соединение в этом Примере получают, используя процедуру синтеза, описанную в Примере 1.

GC-MS(R_t= 9.54 мин) 254.15 (М⁺, 100%), 237.10(73.8), 221.05 (19.6), 194.10(17.8), 165.10(30.3), 147.05(76.7), 135.10 (69.2), 118.10(35.4), 108.10(26.5), 91.10(47.1); _н (400 MHz, СDСl₃) 3.21(brs, 1H), 3.72(s,3H), 5.82(s, 1H), 6.47(s, 1H), 6.80-7.50(m, 8Н).

II. Получение 3-метокси--(2-бензофуранил)бензил хлорида (соединение 12) Соединение 12 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 соединением 11.

GC-MS (R_t = 9.08 мин) 272.05(M⁺, 4.1%), 237.10(100), 221.05 (4.5), 194.10(14.7), 165.10(23.1); _н (400 MHz, СDС1₃) 3.78 (s,3H), 6.11(s,1H), 6.56(s,1H), 6.85-7.50(m,8H).

ПРИМЕР 7.

Получение ()-транс-1-(3-метокси--(2'-бензофуранил)-бензил)-2,5-диметилпиперазина (соединение 13) Соединение 13 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя соединение 2 соединением 12.

GC-MS (R_t= 11.87 мин и R_t=12.09 мин) 351.15 (M⁺+l, 2.2%), 350.15(М⁺, 8.6), 321.20(0.4), 308.15(0.2), 294.20(18.3), 266.10 (58.6), 237.10(100), 221.05(3.0), 194.10(10.0), 178.05(4.1), 165.10(13.0), 131.05(2.9), 113.10(43.8), _н (400 MHz, СDСl₃) (изомер при R_t=11.87 мин) 0.92(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.20(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.92(dd, J=11.2, 10.8 Hz, 1H), 2.44(m,1H), 2.69(dd, J= 11.2, 10.8 Hz, 1H), 2.83(m,2H), 2.90(m,1H), 3.78 (s,3H) 5.56(s, 1H), 6.61(s,1H), 6.80(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.10(s,1H), 7.24(m, 3H), 7.46(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56(d, J=8.0 Hz, 1H); (изомер при R_t= 12.09 мин) 0.96 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.22(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.83(dd, J=11.2, 10.8 Hz, 1H), 2.40(m,1H), 2.65(m,1H), 2.90(m,3H), 3.80(s, 3H), 5.47(s,1H), 6.63(s, 1H), 6.84(m, 2H), 7.21(m, 2H), 7.24(m, 2H), 7.46(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51(d, J=8.0 Hz, 1H). Его соль НС1: т.пл. 115-125^oС (эфир); _макс (KBr) 3373, 1595, 1257; Анал. для С₂₂Н₂₆N₂O₂1.70НСl0.20Н₂O: Подсчитано: С, 63.51;. Н, 6.81; N, 6.73; Найдено: С, 63.60; Н, 6.80; N, 6.70.

ПРИМЕРЫ 8 и 9.

Получение ()-3-((R*/S*)--((2S*, 5R*)-4-аллил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-бензофуранил)анизол (соединения 14 и 15) Соединения из этих Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для Примеров 2 и 3, но заменяя соединение 3 на соединение 13.

Первый изомер, соединение 14; GC-MS (R_t = 13.03 мин) 390.20 (М⁺, 1.5%), 349.15(0.4), 320.10(0.3), 292.10(1.7), 264.10 (4.2), 237.10(25.1), 221.05(1.4), 194.10(5.2), 165.10(5.5), 153.15(100), 126.15(4.8), 98.05(8.7), 84.10(17.8); _н (400 MHz, CDCl₃) 0.97(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.21(d, J=6.4 Hz, 3H), 2.12(m, 2H), 2.35(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.75(dd, J=11.6, 2.4 Hz, 1H), 2.81(m, 3H), 3.42(dd, J=13.6, 5.2 Hz, 1H), 3.78 (s,3H), 5.14(m,2H), 5.51(s, 1H), 5.85(m,1H), 6.61(s,1H), 6.81 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.01(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11(s,1H), 7.24(m,3H), 7.44(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54(d, J=8.0 Hz, 1H); _C-13 (100 MHz, CDCl₃) 17.2, 17.5, 53.1, 54.4, 55.2, 56.0, 56.6, 59.2, 60.4, 106.8, 111.3, 112.1, 114.2, 117.8, 120.6, 120.7, 122.6, 123.8, 128.1, 129.0, 134.8, 141.4, 154.9. 155.2, 159.6.

Его соль НСl: т.пл. 122-128^oС (эфир); _макс (KBr) см^-1 3490, 1602, 1253; Анал. для С₂₅Н₃₀N₂O₂2НСl0.25Н₂O: Подсчитано: С, 64.17; Н, 7.00: N, 5.99; Найдено: С, 64.27; Н, 6.92: N, 5.92.

Второй изомер, соединение 15: GC-MS (R_t = 13.23 мин) 390.20(M⁺, 3.1%), 349.15(0.5), 292.10(2.2), 264.10(5.5), 237.10(33.2), 221.05(1.8), 194.10(7.1), 165.10(7.7), 153.15 (100), 126.15(7.1), 98.15(18.4), 84.10(25.0); _н (400 MHz, CDCl₃) 1.00(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.21(d, J=6.4 Hz, 3H), 2.12(m, 2H), 2.48(m, lH), 2.61(m,lH), 2.78(dd, J=11.6, 2.4 Hz, 1H), 2.83(m, 3H), 3.42(dd, J-13.6, 5.6 Hz, 1H), 3.79(s,3H), 5.15 (m,2H), 5.40(s, lH), 5.85(m,1H), 6.64(s,1H), 6.86(m,3H), 7.20 (m,3H), 7.44(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50(d, J=8.0 Hz, 1H).

Его соль НСl: т.пл. 97-104^oС (эфир); _макс (KBr) см^-1 3438, 1601 (s), 1260; Анал. для С₂₅Н₃₀N₂O₂2НСl0.50Н₂O: Подсчитано: С, 63.56; Н, 7.04; N, 5.93; Найдено: С, 63.70; Н, 6.68; N, 5.83.

ПРИМЕРЫ 10 и 11.

Получение ()-3-((R*/S*)--((2S*,5R*)-4-циклопропилметил-2,5-диметил-1-пиперазинил)-2-бензофуранил) анизола (соединения 16 и 17) Соединения из этих Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для примеров 2 и 3, за исключением циклопропилметил иодида и замены соединения 3 на соединение 13.

Первый изомер, соединение 16: GC-MS (R_t = 14.87 мин) 405.25 (М⁺+1, 2.3%), 404.25(М⁺, 8.2), 362.20(0.5), 349.15(0.4), 320.20 (0.8), 292.20(4.1), 291.10(3.4), 265.10(16.5), 237.10(65.9), 194.10(11.5), 167.20(100), 140.20(3.9), 124.15(4.6), 98.15 (44.0); _н (400 MHz, CDCl₃) 0.05(m,2H), 0.46(m, 2H), 0.80(m, 1H), 0,92(d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.21(d, J=6.0 Hz, 3H), 2.01(dd, J=12.8, 7.2 Hz, 1H), 2.17(m,2H), 2.35(m,lH), 2.64(dd, J= 13.2, 6.4 Hz, 1H), 2.66(m,1H), 2.72(dd, J=12.0, 2.4 Hz, 1H), 3.04(dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 5.50(s, 1H), 6.58 (s,1H), 6.79(dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.01(d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.09(s,1H), 7.20(m,3H), 7.41(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H); _C-13 (100 MHz, CDCl₃) 3.2, 4.7, 7.4, 17.4, 17.7, 53.1, 54.5, 55.2, 56.0, 58.3, 59.2, 60.8, 106.8, 111.3, 112.0, 114.2, 120.6, 120.7, 122.6, 123.7, 128.0, 129.0, 141.4, 154.8, 155.2, 159.6.

Его соль НС1: т.пл. 162-164^oС (эфир); _макс (КВr) см^-1 3414, 1599, 1255; Анал. для С₂₆Н₃₂N₂O₂2НСl0.5Н₂O: Подсчитано: С, 64.19; Н, 7.25; N, 5.76; Найдено: С, 64,43; Н, 7.30; N, 5.78.

Второй изомер, соединение 17: GC-MS (R_t = 15.17 мин) 405.25(M⁺+1, 2.2%), 404.25(М⁺, 8.9), 362.10(0.6), 349.15 (0.4), 320.10(0.8), 292.10(5.0), 291.10(3.9), 265.10(19.4), 237.10(72.2), 194.10(12.8), 167.20(100), 140.10(3.9), 124.15 (4.8), 98.15(45.5); _н (400 MHz, CDCl₃) 0.08(m,2H), 0.48(m, 2H), 0.82(m, 1H), 0.97(d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.25(d, J=6.4 Hz, 3H), 2.10(m, 2H), 2.28(dd, J=11.2, 10.0 Hz, 1H), 2.49(m,1H), 2.62(dd, J=13.2, 6.0 Hz, 1H), 2.63(m,1H), 2.83(dd, J-11.2, 2.8 Hz, 1H), 3.02(dd, J=11.2, 3.2 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 5.43 (s,1H), 6.64(s,1H), 6.87(m,3H), 7.21(m,3H), 7.45(dd, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.50(m,1H); _C-13 (100 MHz, CDCl₃) 3.3, 4.6, 7.4, 17.0, 17.6, 52.6, 55.2, 55.4, 55.6, 58.3, 60.3, 61.6, 105.7, 111.3, 112.5, 115.9, 120.5, 122.1, 112.5, 123.5, 128.4, 128.9, 137.3, 155.0, 158.3, 159.3.

Его соль НС1: т.пл. 92-105^oС (эфир); _макс (КВr) см^-1 3398, 1599, 1257; Анал. для C₂₆H₃₂N₂O₂2HCl0.5H₂O; Подсчитано: С, 64.19; Н, 7.25; N, 5.76; Найдено: С, 64.38; Н, 7.14; N, 5.73.

D.

I. Получение 6-хинолинкарбоксальдегида Смесь 6-метилхинолина (5,72 г, 40,0 ммол.) и окиси селена (4,44 г, 40,0 ммол. ) нагревают до 220^oС в течение 1 часа. После охлаждения остаток растворяют в этилацетате (100 мл). Органический раствор промывают рассолом и высушивают над MgSO₄. После выпаривания растворителей получают твердое вещество, рекристаллизуемое из смеси эфира-гексана (1:1) для получения 6-хинолинкарбоксальдегида (3,45 г, 55%).

GC-MS (R_t = 5.29 мин) 157.15(М⁺, 100%), 156.15(92.2), 128.15 (62.9), 101.15(16.0); _н (400 MHz, CDCl₃) 7.53(m, 1Н), 8.21 (m,2H), 8.33(m,2H), 9.06(m, 1H), 10.21(s,1H): _C-13 (100 MHz, CDCl₃) 122.1, 126.6, 127.6, 130.7, 133.5, 134.2, 137.3, 150.8, 153.0, 191.3.

Соединения в соответствии с Примерами 12-17 синтезируют, как показано на Схеме 4 (см. в конце описания).

II. Получение 3-метокси--(6-хинолинил)бензинового спирта (соединение 18) Соединение 18 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 1, но заменяя 1-нафтальдегид на 6-хинолинкарбоксальдегид.

GC-MS (R_t = 11.13 мин) 265.10 (М⁺, 49.0%), 248.05(2.3), 204.05 (9.7), 156.05(37.6), 135.00(100), 109.00(43.5); _н (400 MHz, CDCl₃) 3.73(s,3H), 5.94(s, 1H), 6.78(d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.95 (m,2H), 7.22 (m,1H), 7.31(m,1H), 7.61(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.83 (s,1H), 7.95(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.07(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.73 (m, 1H); _C-13 (100 MHz, CDCl₃) 55.2, 75.7, 112.3, 113.1, 119.1, 121.2, 124.6, 128.5, 129.4, 129.6, 136.3, 142.1, 145.2, 147.6, 150.1, 159.8.

III. Получение 3-метокси--(6-хинолинил)бензил хлорида (соединение 19) Соединение 19 получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 2, но заменяя соединение 1 на соединение 18.

Используют без обработки на следующей стадии: _н (400 MHz, CDCl₃) 3.73(s,3H), 5.98(s,1H), 6.8-8.2 (m, 9Н), 8.80(s, 1H).

ПРИМЕРЫ 12 И 13.

Получение ()-транс-1(3-метокси--(6'-хинолинил)-бензил)-2,5-диметилпиперазин (соединения 20 и 21) Соединения из этих Примеров получают, используя процедуру синтеза, описанную для соединения 3, но заменяя соединение 2 на соединение 19.

GC-MS (R_t = 14.91 мин) 361.20(M⁺, 0.8%), 332.15(0.3), 306.15 (0.6), 302.15(14.4), 277.15(52.5), 248.05(100), 233.00(10.6), 204.05(17.1). 176.05(2.7), 151.05(1.4), 142.10(1.8), 113.10 (19.9).

Первый изомер, соединение 20; _н (400 MHz, CDCl₃) 1.06 (d, J=6.4 Hz,3H), 1.24(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.84(dd, J=11.6, 9.2 Hz,1H), 2.60(m,2H), 2.77(m,2H), 3.06(m, 2H), 3.80(s, 3H), 5.44(s, 1H), 6.77(s, 1H), 6.83(d, J=8.0 Hz,1H), 6.88(dd, J= 8.0, 2.4 Hz,1H), 7.31(m,1H), 7.37(m,1H), 7.82(s,1H), 7.84 (m, 1H), 8.03(d, 0=8.8 Hz, 1H), 8.09(d, J=8.8 Hz,1H), 8.87(m,1H).

Соедин