Нейроактивные стероиды, фармацевтический препарат, способ лечения или профилактики различных нарушений, способ индукции сна и способ индукции анестезии с их использованием, способ модулирования комплекса рецептор гамкa-хлоридный ионофор

Нейроактивные стероиды, фармацевтический препарат, способ лечения или профилактики различных нарушений, способ индукции сна и способ индукции анестезии с их использованием, способ модулирования комплекса рецептор гамкa-хлоридный ионофор

Реферат

 

Изобретение описывает новые нейроактивные стероиды ряда андростана или прегнана общей формулы I, или их физиологически приемлемые сложные 3-эфиры, где R - Н или низшая алкоксигруппа, R₁ - Н, С_1-10 алкил, С_2-10 алкенил, С_2-10 алкинил, галоген С_1-10 алкил, тригалоген-С_1-10 алкил, гидрокси-С_2-10 алкинил, алкокси-С_1-10 алкил, необязательно замещенный фенилалкинил, сложный гемиэфир гидроксиалкинилдикарбоновой кислоты; R₂ - Н или кетогруппа, R₃ - необязательно замещенная алкокси-, алкинилокси-, необязательно замещенная финилалкинилоксигруппа, -С(O)-СН₂-Y-G, C(O)-CH₂-O-D, -C(O)-CH₂-O-E, -C(O)-CH₂-Z-G или -C(O)-CH₂-Y-Z-A, где Y - O, S, SO или SO₂; Z - С_1-10 алкил, G - пиридил или необязательно замещенный фенил, D - хинолин, присоединенный к атому углерода; Е - необязательно замещенный фенил, А-ОН, карбоксил или сульфонат; R₄ - Н или метил; R₅ - Н; R₆ - Н; R₇ - Н или ОН; R₈ - Н; R₉ - Н; R₁₀ - Н при условии, что когда R₃ - С_1-3 алкоксигруппа и R - Н, то R₁ отличен от Н; когда R₃ - С_1-4 алкокси (С_1-4) алкоксигруппа, то R₁ - от Н или 1-пропенила; когда R₃ - -С(О)-СН₂-Y-G и G - пиридил, присоединенный к атому углерода, то R₁ отличен от Н или С_1-10 алкила; или когда R₃ - -С(О)-СН₂-Z-G, то R₁ отличен от Н. Соединения I способны воздействовать на возбудимость мозга таким образом, чтобы облегчить стресс, состояние тревоги, бессонницу, нарушения настроения, обусловленные активными в отношении GRC агентами. 10 с. и 29 з.п. ф-лы, 1 ил., 10 табл.

Область техники Изобретение относится к новым стероидным производным рядов андростана и прегнана, а также к фармацевтическим препаратам и способам модуляции возбудимости головного мозга. Более конкретно изобретение касается 3-гидрокси, 17-(не)замещенных производных ряда андростана и 3-гидрокси, 21-замещенных производных ряда прегнана.

Уровень техники Возбудимость головного мозга определяется как уровень возбуждения животного, состояние в диапазоне от комы до судорог, и регулируется различными нейромедиаторами. В общем случае нейромедиаторы ответственны за регуляцию проводимости ионов через нейронные мембраны. В состоянии покоя нейронная мембрана обладает потенциалом (или мембранным напряжением) приблизительно -80 мВ, при этом внутренняя часть клетки является отрицательно заряженной по сравнению с наружной частью клетки. Потенциал (напряжение) является результатом равновесия ионов (K⁺, Na⁺, Сl^-, органические ионы) в полупроницаемой нейронной мембране. Нейромедиаторы находятся в пресинаптических пузырьках и высвобождаются под влиянием потенциалов действия нейрона. При выходе в синаптическое углубление химический медиатор раздражения, такой как ацетилхолин, будет вызывать деполяризацию мембраны (изменение потенциала от -80 до -50 мВ). Этот эффект передается постсинаптическими никотиновыми рецепторами, которые стимулируются ацетилхолином, с целью повышения проницаемости мембраны для ионов Na⁺. Пониженный мембранный потенциал стимулирует нейронное возбуждение в форме потенциала постсинаптического действия.

В случае комплекса рецептора ГАМК (GRC) эффект возбудимости головного мозга переносится нейромедиатором ГАМК. ГАМК имеет сильное влияние на общую возбудимость головного мозга, потому что до 40% нейронов головного мозга используют ГАМК как нейромедиатор. ГАМК регулирует возбудимость отдельных нейронов изменением проводимости ионов хлорида через нейронную мембрану. ГАМК взаимодействует со своим участком узнавания на GRC для облегчения проникновения ионов хлорида по электрохимическому градиенту GRC в клетку. Повышение содержания этого аниона внутри клетки вызывает гиперполяризацию трансмембранного потенциала, делая нейрон менее чувствительным к возбуждающим сигналам (например, пониженная возбудимость нейронов). Другими словами, чем выше концентрация иона хлорида в нейроне, тем ниже возбудимость головного мозга (уровень возбуждения).

Широко описано, что GRC отвечает за проявление состояния тревоги, припадочной активности и седативного эффекта. Таким образом, ГАМК и лекарственные средства, которые действуют как ГАМК или облегчают эффекты ГАМК (например, терапевтически используемые барбитураты и бензодиазепины (BZs), такие как валиум), проявляют свои терапевтически полезные эффекты при взаимодействии с специфическими регуляторными сайтами на GRC.

Накопленные доказательства теперь указывают, что кроме участка связывания бензодиазепина и барбитурата GRC содержит отдельный участок для нейроактивных стероидов (Lan N.C. et al., Neurochem. Res. 16:347-356 (1991)). Наиболее активными эндогенными нейроактивными стероидами являются 3-гидрокси-5-восстановленный прегнан-20-он и 3,21-дигидрокси-5-восстановленный прегнан-20-он, метаболиты гормональных стероидов прогестерона и дезоксикортикостерона соответственно. Способность этих стероидных метаболитов изменять возбудимость головного мозга обнаружена в 1986 г. (Majewska M.D. et al., Science 232: 1004-1007 (1986); Harrison N.L et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 241: 346-353 (1987)). Однако терапевтическая полезность этих стероидных метаболитов и их производных (нейроактивных стероидов) не была признана исследователями, работающими в данной области, вследствие неполного понимания активности и области действия этих нейроактивных стероидов. Изобретение заявителей частично связано с фармацевтическим применением знаний, полученных из более полного понимания активности и области действия определенных стероидных соединений.

Было продемонстрировано, что гормон яичников прогестерон и его метаболиты обладают сильным действием на возбудимость головного мозга (Backstrom Т. et al., Acta Obstet. Gynecol. Stand. Suppl. 130:19-24 (1985); Pfaff D.W. and McEwen B.S., Science 219:808-814 (1983); Gyermek et al., J. Med. Chem. 11:117 (1968); Lambert J. et al., Trends Pharmacol. 8:224-227 (1987). Уровни прогестерона и его метаболитов изменяются в зависимости от фазы менструального цикла. Было широко описано, что содержание прогестерона и его метаболитов снижается перед началом менструации. Ежемесячное повторение определенных физических симптомов перед началом менструации также было описано. Эти симптомы, которые стали ассоциироваться с предменструальным синдромом (PMS), включают стресс, состояние тревоги и мигрени (Dalton К., Premenstrual Syndrome and Progesterone Therapy, 2nd edition, Chicago: Chicago yearbook, 1984). Пациенты с PMS имеют ежемесячный рецидив симптомов, которые наблюдаются перед менструацией и отсутствуют после менструации.

Подобным образом снижение прогестерона также временно коррелирует с увеличением частоты припадков у женщин-эпилептиков, т.е. менструальной эпилепсией (Laidlaw J. , Lancet, 1235-1237 (1956)). Более прямая корреляция была отмечена в отношении снижения метаболитов прогестерона (Rosciszewska et al., J. Neurol. Neurosurg. Psych. 49:47-51 (1986)). Кроме того, у пациентов с первичной генерализованной малой эпилепсией время припадков коррелировало с возникновением симптомов предменструального синдрома (Backstorm Т. et al., J. Psychosom. Obstet. Gynaecol. 2:8-20 (1983)). Было обнаружено, что стероид дезоксикортикостерон эффективен при лечении пациентов с эпилептическими приступами, коррелирующими с их менструальными циклами (Aird R.B. и Gordan G., J. Amer. Med. Soc. 145:715-719(1951)).

Синдромом, также связанным с низкими уровнями прогестерона, является послеродовая депрессия (PND). Сразу после родов уровни прогестерона резко падают, приводя к началу PND. Симптомы PND варьируют от мягкой депрессии до психоза, требующего госпитализации; PND ассоциируется с состоянием острой тревоги и раздражительностью. PND-ассоциированная депрессия не поддается лечению классическими антидепрессантами, а у женщин с PND повышена частота возникновения PMS (Dalton К., Premenstrual Syndrome and Progesteron Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)).

Вместе взятые, эти наблюдения подразумевают существенную роль прогестерона и дезоксикортикостерона и, более специфически, их метаболитов в гомеостатической регуляции возбудимости головного мозга, которая проявляется как усиление эпилептической активности или симптомов, ассоциированных с менструальной эпилепсией, PMS и PND. Корреляция между пониженными уровнями прогестерона и симптомами, ассоциированными с PMS, PND и менструальной эпилепсией (Backstorm et al., J. Psychosom. Obstet. Gynaecol. 2:8-20 (1983); Dalton К., Premenstrual Syndrome and Progesteron Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)), подсказала применение прогестерона в их лечении (Mattson et al., "Medroxyprogesteron Therapy of catamenial epilepsy" в Advances in epileptology: XVth Epilepsy International Symposium, Raven Press, New York (1984), 279-282, 1984 и Dalton K., Premenstrual Syndrome and Progesteron Therapy, 2nd edition, Chicago Yearbook, Chicago (1984)). Однако прогестерон не является постоянно эффективным при лечении вышеупомянутых синдромов. Например, не существует связи доза-ответ для прогестерона при лечении PMS (Maddocks etal., Obstet. Gynecol. 154:573-581 (1986); Dennerstein, etal., Brit. Med. J., 290:16-17(1986)).

Templeton et al., Steroids 48:339-346 (1986) описывают стереоселективное и региоселективное восстановление стероидных кетонов с образованием аксиальных спиртов по С-3. Соединение 17-метокси-2-метил-5-андростан-3-ол получено из 17-метокси-2, 3-эпокси-5-андростана.

Grieco et al., J. Am. Chem. Soc. 11:7799-7801 (1990) описывают использование 17-метокси-5-андростан-3-ола в качестве исходного материала для получения конъюгатов, содержащих металлопорфирины, связанные с стероидными субстратами.

Babcock et al., Патент США 4297350, выданный 27 октября 1991 г., широко описывают 17-эфиры стероидных андростана и андростена и их применение в качестве мужских противозачаточных средств.

Neef et al. Tetrahedron Letters 21:903-906 (1980) описывают соединение 17-метоксиметокси-3-(1-пропинил)-5-андростен-3-ол в качестве промежуточного соединения при получении стероидных производных.

FR 1437361, опубликованный 6 мая 1966 г., и Патент США 3135744, выданный 2 июня 1964 г., описывают 17-(2-метил-2-бутенил)овый и циклоалкениловый сложные эфиры -андростан-3, 17-диола и их 3-эфиры низших алканоилов. Показано, что соединения обладают андрогенной и/или анаболической активностью.

Phillips et al., Патент США 4197296, выданный 8 апреля 1980 г., описывают стероиды ряда андростана, которые содержат 3-гидрокси-группу, 5- или 5-атом водорода и 11-замещенную аминогруппу, в которой положение 17 может быть незамещенным. Описано соединение 11-N, N,-диметиламино-2-этокси-5-андростан-3-ол. В патенте описано, что такие соединения обладают анестезирующей активностью.

Phillips et al., Патент США 3882151, выданный 6 мая 1975 г., и Phillips et al. , Патент США 3969345, выданный 13 июля 1976 г., описывает 21-эфиры 3-оксигенированного прегнана, содержащие 3-гидроксил или его эфир, кето-группу в положении 20 и этерифицированный гидроксил в положении 21. 21-эфирный заместитель предпочтительно представлен алкокси-, циклоалкокси-арилалкокси или арилокси-группой, которая может содержать дополнительные заместители. Патенты раскрывают, что такие соединения обладают анестезирующей активностью.

Phillips et al., Патент США 3959260, выданный 25 мая 1976 г., описывают стероидные анестезирующие соединения из рядов прегнана и 19-норпрегнана, которые содержат 3-гидроксил, 20-оксо-группу и в положении 21 - остаток содержащего серу нуклеофила или сульфоновую или сульфоксидную группы. 3-заместитель может быть либо водородом, либо алкилом.

Clayton et al., Патент США 3822298, выданный 2 июля 1974 г., описывают способ получения 3-гидрокси-5-стероидов. В патенте описано получение 21-бензилокси-3-гидрокси-5-прегнан-11,20-диона.

Настоящая заявка является частичным продолжением заявки 08/467404, поданной 6 июня 1995 г., содержание которой полностью включено в виде ссылки.

Сущность изобретения Настоящее изобретение посвящено новым стероидным производным из рядов андростана и прегнана, а также фармацевтическим препаратам и способам модулирования возбудимости головного мозга. Более конкретно, изобретение касается 3-гидрокси, 17-(не)замещенных производных из ряда андростана и 21-замещенных производных из ряда прегнана. Эти производные способны действовать на недавно идентифицированный участок на GRC, модулируя, следовательно, возбудимость головного мозга таким образом, чтобы облегчить стресс, состояние тревоги, бессонницу, нарушения настроения, обусловленные активными в отношении GRC агентами (например, депрессию), и эпилептическую активность.

Нейроактивные стероидные производные, представленные в данном изобретении, имеют общую структурную формулу (I), где R означает водород или низшую алкоксигруппу; R₁ означает водород, С_1-10алкил, С_2-10алкенил, С_2-10алкинил, галоген-С_1-10алкил, тригалогенС_1-10алкил, гидроксиС_2-10алкинил, алкоксиС_1-10алкил, необязательно замещенный фенил, алкоксиС_2-10алкинил, оксоалкинил или его кеталь, необязательно замещенный фенилалкинил, сложный гемиэфир гидроксиалкинилдикарбоновой кислоты; R₂ означает водород или кетогруппу; R₃ означает необязательно замещенную алкокси-, алкинилокси-, необязательно замещенную фенилалкинилоксигруппу, -C(O)-CH₂-Y-G, -С(O)-CH₂-O-D, -C(O)-CH₂-O-E, -C(O)-CH₂-Z-G или -C(O)-CH₂-Y-Z-A, где Y обозначает О, S, SO или SO₂; Z обозначает С_1-10алкил; G обозначает пиридил или необязательно замещенный фенил; D обозначает хинолин, присоединенный к атому углерода; Е - необязательно замещенный фенил; А обозначает гидроксил, карбоксил или сульфонат; R₄ обозначает водород или метил; R₅ - водород; R₆ - водород; R₇ - водород или гидроксил; R₈ - водород; R₉ - водород; R₁₀ - водород; при условии, что: когда R₃ - С_1-3алкоксигруппа и R - водород, то R₁ отличен от водорода. Структура, имеющая формулу I, включает андростаны, прегнаны (R₄ = метил), 19-норандростаны и норпрегнаны (R₄ = Н).

Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые эфиры и соли соединений формулы I, в том числе соли кислот. Считают, что 3-гидроксил может быть также замаскирован фармацевтически приемлемым эфиром вследствие того факта, что эфир будет расщепляться по мере того, как пролекарственное вещество превращается в лекарственную форму. В описании их обозначают как расщепляемые эфиры.

Соединения, представленные в настоящем изобретении, являются модуляторами возбудимости центральной нервной системы, как следует из их способности регулировать каналы ионов хлорида, ассоциированные с комплексом рецептора ГАМК. В экспериментах заявителей установлено, что эти соединения обладают активностью против судорог, состояния тревоги и седативной снотворной активностью, подобной действию известных агентов, таких как BZ (бензодиазепины), но они действуют на отличающийся участок на GRC.

Связь эндогенных метаболитов прогестерона с процессами, ассоциированными с размножением (цикл эструса и беременность), хорошо установлена (Marker R. E. et al. , J. Am. Chem. Soc. 59:616-618 (1937)). Однако лишь недавно было выяснено, как лечить нарушения модуляцией возбудимости головного мозга посредством применения стероидных метаболитов и их производных. См. Патент США 5208227, выданный 4 мая 1993 г., Патент США 5120723, выданный 9 июня 1992 г. , и Патент США 5232917, выданный 3 августа 1993 г.

Желательными объектами фармацевтических препаратов и способов, представленных в этом изобретении, являются лечение стресса, состояния тревоги, PMS, PND и припадков, таких как вызываемые эпилепсией, с целью облегчить или предотвратить приступы тревоги, напряженность мышц и депрессии, обычные для пациентов, страдающих этими аномалиями центральной нервной системы. Дополнительным желательным объектом препаратов и способов является лечение бессонницы и получение снотворного действия. Другим желательным объектом соединений и способов является индукция анестезии, особенно посредством внутривенного введения. Настоящее изобретение направлено на новые соединения и их применение в фармацевтических препаратах и способах лечения таких нарушений модуляцией возбудимости головного мозга.

Другой аспект настоящего изобретения касается способа индукции сна и практического поддержания уровня REM (парадоксального или быстрого) сна, который обнаруживается при нормальном сне, при котором не индуцируется реактивная, как определено здесь, бессонница. Этот способ предусматривает введение эффективного количества соединения, представленного в изобретении. Соединения, представленные в изобретении, способны удлинять NREM (медленный) сон и общий период сна без существенного влияния на количество REM сна.

Перечень фигур чертежей Настоящее изобретение может быть лучше понято и его преимущества оценены с помощью сопровождающего чертежа, на котором дана схема зависимости от времени антиметразольной активности пролекарства 3-гидрокси-17-метокси-5-андростана (вводимого внутрибрюшинно в дозе 20,0 мг/кг).

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Соединения, представленные в настоящем изобретении, являются производными различных 3-гидроксилированных-прегнанов и 3-гидроксилированных андростанов и их простыми и сложными эфирами, сульфонатами, сульфатами, фосфонатами, фосфатами, оксимовыми, тиосульфатными, гетероциклическими и гетероарильными производными, и производными, которые описаны как пролекарства. Выражение "пролекарство" относится к производному известного лекарственного средства прямого действия, которое имеет улучшенные характеристики доставки и терапевтической ценности по сравнению с лекарственным средством и трансформируется в активное лекарственное средство энзиматическим или химическим способом; см. Notari R. E., Methods in Enzymology, 112: 309-323 (1985); Bodor N., Drugs of the Future, 6(3):165-182 (1981) и Bundgaard H., "Design of Prodrugs: Bioreversible Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities" в Design of prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier, New York (1985). Следует отметить, что некоторые из синтетических производных, составляющих часть настоящего изобретения, могут не быть настоящими пролекарствами, потому что в дополнение к упомянутым характеристикам они также обладают собственной активностью. Однако в рамках этой заявки они будут упоминаться как пролекарства.

Ранние исследования (Gee K.W. et al., European Journal of Pharmacology, 136: 419-423 (1987)) продемонстрировали, что -гидроксилированные стероиды на несколько порядков более активны, как модуляторы GRC, чем ранее описанные (Majewska M.D. et al. Science 232:1004-1007 (1986); Harrison N.L. et al., J. Pharmacol Exp. Ther. 241:346-353 (1987)). Majewska M.D. et al. и Harrison N. L. et al. показали, что 3-гидроксилированные-5-восстановленные стероиды способны давать значительно более низкие уровни эффективности. Экспериментальные данные in vitro и in vivo демонстрируют, что высокая активность этих стероидов позволяет их терапевтическое применение для модуляции возбудимости головного мозга через GRC (Gee K.W. et al., European Journal of Pharmacology, 136: 419-423 (1987)); Wieland et al., Psychopharmacology 118(1):65-71 (1995)). Различные синтетические стероиды были получены как нейроактивные стероиды. См. , например, Патент США 5232917, выданный 3 августа 1993 г., который описывает нейроактивные стероидные соединения, применяемые для лечения стресса, состояния тревоги, эпилептических нарушений и нарушений настроения, поддающихся воздействию агентов, активных в отношении GRC, таких как депрессия, терапевтически благоприятным образом. Далее, ранее было показано, что эти стероиды взаимодействуют с уникальным участком на GRC, который отличается от других известных участков взаимодействия (т.е. барбитуратного, BZ и ГАМК), для которых ранее установлены терапевтически благоприятные воздействия на стресс, состояние тревоги, сон, нарушения настроения и эпилептические нарушения (Gee K.W., Yamamura H.I. "Benzodiazepines and Barbiturates: Drugs for the Treatment of Anxiety, Insomnia and Seizure Disorders" в Central Nervous System Disorders, D.C. Horvell, ed., Marcel-Dekker, New York (1985), 123-147; Lloyd K.G. and Morselli P.L., Psychopharmacology: The Third Generation of Progress, H.Y. Meltzer, ed. Raven Press, N.Y. (1987), 183-195 и Gee K.W. et al., European Journal of Pharmacology, 136: 419-423 (1987). Эти соединения являются желательными вследствие продолжительности их действия, эффективности и активности при пероральном применении (наряду с другими формами введения).

Определения В соответствии с данным изобретением и как применяется здесь, следующие термины, которые появляются отдельно или как часть целого, имеют следующее значение, если не указано четко иное.

Термин "алкил", как употребляется здесь во всех случаях, означает насыщенные алифатические группы, включая группы с неразветвленной цепью, разветвленной цепью и циклические группы, все из которых могут быть необязательно замещены. Предпочтительные алкильные группы содержат 1-10 атомов углерода. Подходящие алкильные группы представлены метилом, этилом и подобными группами и могут быть необязательно замещены.

Термин "алкенил", как употребляется здесь во всех случаях, означает ненасыщенные группы, которые содержат по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, и включает группы с неразветвленной цепью, разветвленной цепью и циклические группы, которые могут быть необязательно замещены. Предпочтительные алкенильные группы содержат 2-10 атомов углерода.

Термин "алкинил", как употребляется здесь во всех случаях, означает ненасыщенные углеводородные группы, которые содержат по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, и включает группы с неразветвленной цепью и разветвленной цепью, которые могут быть необязательно замещенными. Предпочтительные алкинильные группы содержат от двух до восемнадцати атомов углерода. Более предпочтительные алкинильные группы содержат от двух до двенадцати атомов углерода. Наиболее предпочтительные алкинильные группы содержат от двух до семи атомов углерода. Подходящие алкинильные группы представлены этинилом, пропинилом, бутинилом, пентинилом и т.п., которые могут быть необязательно замещены циано-, ацетокси-, гало-, гидрокси- или кетогруппой.

Термин "алкокси" означает эфир-О-алкил, где алкил определен выше.

Термин "арилокси" означает эфир-О-арил, где арил, как определено ниже.

Термин "арил" означает ароматические группы, которые содержат по меньшей мере один цикл с конъюгированной пи-электронной системой и включает карбоциклический арил и биарил, оба из которых могут быть необязательно замещены. Предпочтительные арильные группы содержат 6-10 атомов углерода. Подходящие арилы представлены фенилом и нафтилом.

Термин "карбоциклический арил" означает группы, в которых атомами ароматического цикла являются атомы углерода. Карбоциклические арильные группы включают фенильные и нафтильные группы, которые могут быть необязательно замещены. Замещенный фенил предпочтительно содержит от одного до трех, четырех или пяти заместителей, преимущественно представленных низшим алкилом, аминогруппой, аминокарбонилом, цианогруппой, карбоксилированным эфиром, гидроксилом, низшим алкоксилом, галогеном, низшим ацилом и нитрогруппой.

Термин "арилалкил" означает алкильную группу, замещенную арильной группой. Подходящие арилалкильные группы представлены бензилом и подобными группами и могут быть необязательно замещены.

Термин "алканоилокси-группа" означает -O-C(O)R^a, где R^a - алкил, алкенил, алкинил или арил-алкил.

Термин "карбалкокси-группа" означает -O-C(O)R^b, где R^b - алкил, алкенил, алкинил или арилалкил.

Термин "карбоксамидогруппа" означает -О-С(O)NR^cR^d, где R^c и R^d независимо выбраны из водорода, алкила, алкенила, алкинила, арила или арилалкила.

Термин "аминогруппа" означает -NR^hRⁱ, где R^h и Rⁱ независимо представлены водородом или низшим алкилом или связанные вместе (с атомом азота, к которому они присоединены) образуют 5- или 6-членный цикл, например пирролидиновый, морфолиновый или пиперидиновый циклы. Термин "диалкиламиногруппа" означает NR^eR^f, где R^e и R^f независимо представлены низшими алкильными группами, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют остаток морфолиновой группы. Подходящие диалкиламиногруппы представлены диметиламино-, диэтиламино- и морфолиновой группами.

Термин "тиогруппа" означает -SR^m, где R^m - водород, алкил, алкенил, алкинил или арил(низший)алкил.

Термин "сульфинил" означает -SORⁿ, где Rⁿ - алкил, алкенил, алкинил или арил(низший)алкил.

Термин "сульфонил" означает -SO₂R^o, где R^o - водород, алкил, алкенил, алкинил или арил(низший)алкил.

Термин "сульфонамидогруппа" означает -SO₂NR^kR^l, где R^k и R^l - независимо водород или низший алкил.

Термин "необязательно замещенный" или "замещенный", если специально не указано иное, здесь означает группы, замещенные одним - пятью заместителями, независимо выбранными из низшего алкила (нециклического или циклического), арила (карбоарила или гетероарила), алкенила, алкинила, алкоксила, галогена, галогеналкила (включая тригалогеналкил, например трифторметил), амино-, меркапто-, алкилтио-, алкилсульфинил-, алкилсульфонил-, нитрогруппы, алканоила, алканоилоксигруппы, алканоилоксиалканоила, алкоксикарбоксила, карбалкоксигруппы (-COOR^j, где R^j - низший алкил), карбоксамидогруппы (-CONR^kR^l, где R^k и R^l обозначены выше), формила, карбоксила, гидроксила, цианогруппы, азидо- и кетогруппы и ее циклических кеталей, алканоиламидогруппы, гетероарилоксигруппы, гетерокарбоциклилоксигруппы и солей эфира гемисукцината.

Термин "низший", как обозначено здесь в отношении органических радикалов или соединений, означает таковые, содержащие до десяти включительно, предпочтительно до шести включительно и преимущественно до четырех атомов углерода. Такие группы могут иметь неразветвленную цепь, разветвленную цепь или быть циклическими.

Термин "гетероциклический" означает углерод, содержащий радикалы с трех-, четырех-, пяти-, шести- или семичленными циклами и один или два гетероатома О, N или S, например тиазолидин, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,3,5-триоксан, пирролидин, пиперидин, хинуклидин, дитиан, тетрагидропиран, -капролактон, -капролактам, -тиокапролактам и морфолин.

Термин "гетероалкил" означает углерод, содержащий 5-14-членные циклические ненасыщенные радикалы, содержащие один, два, три или четыре атома О, N или S и имеющие 6, 10 или 14 -электронов, делокализованных в одном или более циклов, например пиридин, оксазол, индол, пурин, пиримидин, имидазол, бензимидазол, индазол, 2H-1,2,4-триазол, 1,2,3-триазол, 2Н-1,2,3,4-тетразол, 1Н-1,2,3,4-тетразол, бензотриазол, 1,2,3-триазоло[4,5-] пиридин, тиазол, изоксазол, пиразол, хинолин, цитозин, тимин, урацил, аденин, гуанин, пиразин, пиколиновая кислота, пиколин, фуроевая кислота, фурфураль, фуриловый спирт, карбазол, 9Н-пиридо[3,4-]индол, изохинолин, пиррол, тиофен, фуран, 9(10Н)-акридон, феноксазин и фенотиазин, каждый из которых может быть необязательно замещенным, как обсуждалось выше.

Термин "четвертичная соль аммония" означает четвертичные соли аммония аминосоединений и гетероарильных соединений, описанных выше, которые образуются при реакции аминосоединения или гетероарильного соединения с электрофильным реагентом, таким как алкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкил, арил-алкил или арил-алкинил, галогенид, тозилат, сульфат, мезилат или подобными им. Специфические примеры электрофильных реагентов включают метилиодид, этилиодид, н-бутилиодид и фенетилиодид.

Термин "ЭДА" означает этилендиамин.

Термин "фармацевтически приемлемые эфиры или соли" означает эфир или соли формулы I, полученные при сочетании комбинации соединения, представленного в данном изобретении, и органической или неорганической кислоты или основания. Основные соли получают смешиванием раствора определенного соединения, представленного в данном изобретении, с раствором фармацевтически приемлемого нетоксичного основания, такого как гидроксил натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат натрия или аминосоединения, такого как гидроксид холина, Трис, бис-Трис, N-метилглюкамин, аргинин и им подобные. Кислые соли получают смешиванием раствора определенного соединения, представленного в данном изобретении, с раствором фармацевтически приемлемой нетоксичной органической кислоты или дикарбоновой кислоты, такой как уксусная, пропионовая, малеиновая, фумаровая, аскорбиновая, пимелиновая, янтарная, глутаровая, бисметиленсалициловая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, винная, салициловая, лимонная, глюконовая, итаконовая, гликолевая, п-аминобензойная, аспарагиновая, глутамовая, -аминомасляная, -(2-гидроксиэтиламино)пропионовая, глицин и другие -аминокислоты, фосфорная, серная, глюкуроновая и 1-метил-1,4-дигидроникотиновая. Эфиры получают из стероидныхспиртов и соответствующим образом активированных кислот. Эфиры обсуждаются ниже.

Термин "дикарбоновые кислоты" означает С_1-5 алкиленовые группы, замещенные двумя карбоксилами, например, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, адипиновая кислота, пимелиновая кислота и субериновая кислота. Геми-эфирные соли дикарбоновых кислот включают их соли натрия, лития, калия, магния и кальция.

В соответствии с данным изобретением кетали включают диэфиры низших алканолов, например диметил- и диэтилкетали, а также циклические кетали, которые представлены диэфирами _1-3 алкандиолов, которые могут быть необязательно замещены, например этиленкетали и пропиленкетали.

Вариант осуществления изобретения 1а.

В своем самом широком аспекте настоящее изобретение относится к стероидным производным основной формулы I где R - водород, амино-, тио-группа, сульфинил, сульфонил, галоген, низший алкоксил, алкил, замещенный алкил, алкенил, алкинил или замещенный алкинил; R₁ - водород, алкил, алкенил, алкинил, галоген-алкил, дигалоген-алкил, тригалоген-алкил, необязательно замещенный арил-алкинил, алкоксиалкил, аминоалкил, циано-группа, цианоалкил, тиоцианоалкил, азидоалкил, необязательно замещенный арилалкил, арилалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкилалкинил, алканоилоксиалкинил, необязательно замещенный гетероарилоксиалкинил, оксоалкинил или их кеталь, цианоалкинил, необязательно замещенный гетероарилалкинил, гидроксиалкинил, алкоксиалкинил, аминоалкинил, ациламиноалкинил, меркаптоалкинил, гемиэфир гидроксиалкинилдиоевой дикарбоновой кислоты или его соль или алкинилоксиалкинил; R₂ - водород, гидроксил, алкоксил, алканоилокси-группа, карбалкокси-группа, кетогруппа или аминогруппа; R₃ - водород, алкокси-, замещенный алкокси-, алкенилокси-группа, аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, сульфинил, сульфонил, тиогруппа, сульфонамидо-группа, алкинилокси-группа, необязательно замещенный арилоксил, необязательно замещенный арилалкилоксил, необязательно замещенный 1,3-диоксолан-4-он ацетильной группы, необязательно замещенный 1,3-диоксан-4-он ацетильной группы, необязательно замещенный 1,3-оксатиолан-5-он ацетильной группы, необязательно замещенный 1,3-оксатиоан-5-он ацетильной группы, -О-С(О)-NR'R'', -C(O)-CH₂-Y-G, -C(O)-CH₂-O-D, -C(O)-CH₂-O-E, -C(O)-CH₂-Z-G, -C(O)-CH₂-Y'-Z-G, -C(O)-CH₂-Y'-Z-A, где R' и R'' независимо представлены водородом или необязательно замещенным алкилом, или вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное гетероциклическое кольцо; Y - S, SO или SO₂; Y' - O, S, SO или SO₂; Z - алкил, алкенил или алкинил; G - гетероарил, присоединенный к атому углерода, необязательно замещенный арил, соль четвертичного аммония азотсодержащей гетероарильной группы или четвертичная соль амино-замещенной арильной группы; D - гетероарил, присоединенный к атому углерода, или соль четвертичного аммония азотсодержащей гетероарильной группы; Е - необязательно замещенный арил или соль четвертичного аммония аминозамещенной арильной группы; А - амино-, амидо-, циано-, тиоциано-, азидо-, нитрогруппа, гидроксил, галоген, карбоксил, алкоксигруппа, алкоксикарбонил, алканоилокси-группа, водород, сульфат, тиосульфат, сульфонат, алкилтиогруппа, алкилсульфинил-, алкилсульфонил или меркаптогруппа; R₄ - водород или низший алкил; R₅ - водород или, если двойная связь присутствует между С4 и С5 стероидной циклической системы, R₅ отсутствует; R₆ - водород, алканоил, аминокарбонил или алкоксикарбонил; R₇ - водород, галоген, гидроксил, алкокси-, алканоилокси- или карбалкоксигруппа; R₈ - водород или галоген; R₉ - водород, галоген, алкил, алкокси-, арилалкокси- или аминогруппа; R₁₀ - водород, галоген, алкил, галогеналкил, гидроксил, алкокси-, алканоилокси-, карбалкокси-, циано-, тиоциано- или меркаптогруппа; и пунктирные линии обозначают, что может присутствовать простая или двойная связь; при условии, что: когда R₃ - С_1-3 алкоксигруппа или С_1-6 алкенилоксигруппа и R - водород или -метил, то R₁ - заместитель, отличный от водорода; или когда R₃ - С_1-4алкокси(С_1-4)алкоксигруппа, то R₁ - заместитель, отличный от водорода или 1-пропинила; или когда R₃ - водород и R₂ - водород, гидроксил, кетогруппа или аминогруппа, то R₁ не является водородом, алкилом или цианоалкилом; или когда R₃ - аминокарбонил, моноалкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, то R₁ не является водородом или алкилом; или когда R₃ - -C(O)-CH₂-Y-G и G - гетероарил, присоединенный к атому углерода, или необязательно замещенный арил, то R₁ отличен от водорода или алкила; или когда R₃ - -С(O)-СН₂-O-Е и Е необязательно замещенный арил, то R₁ отличен от водорода; или когда R₃ - -C(O)-CH₂-Y'-Z-G и Y' - O, и G - арил, то R₁ отличен от водорода; или когда R₃ - -C(O)-CH₂-Y'-Z-G и Y' - S, SO или SO₂ и G - арил, то R₁ отличен от водорода или алкила; или когда R₃ - -C(O)-CH₂-Z-G, то R₁ отличен от водорода; или когда R₃ - -C(O)-CH₂-Y'-Z-A и Y' - О и А - водород, галоген, карбоксил, алкоксикарбонил, алкокси-, циано- или аминогруппа, то R₁ отличен от водорода; или когда R₃ - -C(O)-CH₂-Y'-Z-A и Y' - S, SO или SO₂ и А - водород, галоген, карбоксил, алкоксикарбонил, или аминогруппа, тогда R₁ отличен от водорода или алкила.

Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые сложные эфиры и соли соединений формулы I, включая соли кислот. Полагают, что 3-гидроксил также может быть защищен в виде фармацевтически приемлемого сложного эфира вследствие того, что эфир будет отщепляться, по мере превращения пролекарства в лекарственную форму. Здесь они обозначаются как расщепляемые эфиры.

Вариант осуществления изобретения 1b.

Одна группа полезных соединений, охватываемая широким аспектом настоящего изобретения, содержит соединения формулы I, где: связь между С4 и С5 стероидной циклической системы является п