Замещенные биарильные соединения или замещенные пиридины и фармацевтические композиции на их основе

Замещенные биарильные соединения или замещенные пиридины и фармацевтические композиции на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к биарильным соединениям или замещенным пиридинам формулы (I), где Х обозначает N или CR⁸, где R⁸ обозначает водород, галоген, фенил, алкил, алкокси, алкоксикарбонил, карбокси, формил или -NR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ обозначают водород, алкил, алкенил, циклоалкил, фенил, нафтил; R^1a и R^1в обозначают трифторметил, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, алканоил; R² обозначает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил; R³ обозначает гидрокси, трифторацетил, алканоил, алкенил; Аr обозначает ароматическое или гетероароматическое кольцо, например фенил, нафтил, пиридил, фуранил, тиофенил. Соединения формулы (I) обладают антагонистическим действием по отношению к рецептору глюкагона и могут быть использованы при лечении глюкагонмедиированных состояний, таких как диабет. 8 с. и 12 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к замещенным биарильным соединениям, которые ингибируют действие глюкагона, а также к композициям на их основе.

Глюкагон представляет собой пептидный гормон, основной функцией которого является увеличение количества вырабатываемой печенью глюкозы. Действие инсулина, напротив, направлено на снижение количества вырабатываемой глюкозы. Вместе эти два гормона необходимы для поддержания соответствующего уровня глюкозы в крови.

Диабеты представляют собой сложное заболевание, характеризуемое гипергликемией, являющейся результатом нарушения секреции инсулина, действия инсулина или и того и другого. Диабеты также связаны с повышенным уровнем глюкагона. Гетерогенная природа заболевания требует различных подходов в отношении различных нарушений метаболизма, обнаруженных у пациентов.

В диабетическом состоянии (все формы Типа I и Типа II) гипергликемия часто связана с повышенным уровнем глюкагона. Соответственно, способом лечения всех форм диабета является блокирование рецептора глюкагона подходящим антагонистом, ингибируя таким образом количество вырабатываемой печенью глюкозы и понижая уровень глюкозы у пациента.

Известны многие и различные области применения антагонистов рецептора глюкагона, то есть соединений, которые блокируют действие эндогенного глюкагона. Эти области применения включают следующие.

1. Лечение гипергликемии, связанной с диабетами любого происхождения и связанной с любыми другими заболеваниями или состояниями. Антагонист рецептора глюкагона может быть использован либо отдельно, либо в сочетании с любыми другими методиками лечения гипергликемии.

2. Лечение нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ).

3. Лечение синдромов резистентности к инсулину, включая те, которые являются следствием ожирения, поликистозного синдрома яичников, "Синдрома X", употребления лекарственных препаратов или гормонов, эндокринопатий и генетических синдромов.

4. Снижение уровня свободных жирных кислот и лечение состояний, связанных с повышенными уровнями свободных жирных кислот, таких как резистентность к инсулину, ожирение, полный или частичный "Синдром X", диабеты I и II типов, гиперлипидемии и повышенного количества вырабатываемой печенью глюкозы, связанного с резистентностью к инсулину, диабетами I и II типов, ожирением и Синдромом X.

5. Лечение состояний, связанных с генетическими нарушениями в действии инсулина, которые являются следствием изменений структуры и функции рецептора инсулина или нарушений в трансдукции пострецепторного сигнала. Лечение диабетов, связанных с антиинсулиновыми антителами, диабетов, вызванных применением лекарственных средств, диабетов, связанных с эндокринопатиями, диабетов, связанных с генетическими синдромами.

6. Лечение сахарных диабетов, обусловленных беременностью.

7. Лечение аутоиммунных и неаутоиммунных случаев диабетов I типа, включая те, которые являются следствием известных генетических нарушений бета-клеток, панкреатических заболеваний, дисфункций бета-клеток, вызванных применением лекарственных средств или токсинов, эндокринопатий, инфекций, нарушений питания, связанных с идиопатическими диабетами I типа.

8. Предотвращение и лечение диабетических кетоацидозов и снижение количества вырабатываемого кетона.

9. Лечение гипергликемии, появляющейся при диабетах.

10. Снижение уровня глюкозы, возникающего после голодания и приема пищи.

11. Лечение резистентности к инсулину, возникающей в печени, мышцах и жировых клетках.

12. Лечение состояний гиперлипидемии.

13. Лечение глюкагоном и других состояний, связанных с повышенным уровнем глюкагона.

14. Лечение состояний, связанных с увеличенной бесплодной циркуляцией глюкозы в печени.

15. Повышение секреции инсулина.

16. Снижение токсичности глюкозы.

17. Снижение восприимчивости почечного простагландина к протеину и аминокислотам.

18. Снижение повышенной СКФ и клиренса альбумина, возникающего из-за диабета или протеинов или аминокислот.

19. Снижение почечного клиренса альбумина и экскреции.

20. Лечение острых панкреатитов.

21. Лечение сердечно-сосудистых заболеваний, включая те, которые являются следствием повышенной сокращаемости сердечной мышцы.

22. Лечение сердечной гипертрофии ее последствий.

23. Применение в качестве диагностического агента и диагностического агента для выявления пациентов, имеющих дефект рецептора глюкагона.

24. Лечение желудочно-кишечных расстройств, лечение снижения сократительной способности кишок.

25. Повышение выделения желудочной кислоты.

26. Изменение кишечной гипомобильности, возникающей из-за введения глюкагона.

27. Обращение катаболизма и потери азота при состояниях отрицательного азотного баланса и потери протеина, включающих все диабеты I и II типа, голодание, СПИД, рак, анорексию, старение и другие состояния.

28. Лечение любых из указанных выше состояний или заболеваний в постоперационный и операционный период.

29. Снижение чувства насыщения и повышение поглощения энергии.

Антагонисты рецептора глюкагона известного уровня техники, такие, как описаны в международной заявке WO 9518153-A и представленных здесь ссылках, являются преимущественно пептидными аналогами глюкагона. Они подвержены действию эндогенной протеазы, могут ускорять продуцирование антител и иммунные реакции и могут являться сложными и дорогими для промышленного производства. Такие пептиды обычно не подходят для перорального введения.

Имеются данные об одном непептидном антагонисте рецептора глюкагона (Collins et al., BioMed. Chem. Lett., 1992, 2, 915-918). Продемонстрировано, что это производное хиноксалина, СР-99,711, ингибирует связывание глюкагона и действие глюкагона в печеночной мембране крыс при микромольных концентрациях. Желательно иметь легко получаемые непептидные антагонисты рецептора глюкагона, которые метаболически более устойчивы, чем пептидные антагонисты известного уровня техники, и которые имеют хорошую активность и биодоступность. Замещенные соединения пиридина, а также замещенные бифенилы данного изобретения являются высоко эффективными ингибиторами рецептора глюкагона. Соответственно, эти соединения могут быть использованы для лечения глюкагон-медиированных состояний, таких как вышеперечисленные.

Данное изобретение относится к замещенным биарильным соединениям, которые представлены формулой (IC), показанной ниже. Определение этой общей формулы подробно раскрыто в представленном ниже описании. В последующем подробном описании эта общая формула обсуждается более детально в отношении ее предпочтительных и более предпочтительных фрагментов молекулы, способов их получения, примеров конкретных полученных материалов, методик тестирования и полученных результатов.

Данное изобретение относится к соединениям, имеющим антагонистическое действие по отношению к рецептору глюкагона, имеющим общую формулу (IC), представленную ниже В общей формуле IC группы X, R^1a, R^1b, R², R³ и Аr имеют следующие значения; Х является N или CR⁸.

R⁸ является водородом, галогеном, трифторметилом, фенилом, замещенным фенилом, (С₁-С₁₀)-алкилом, замещенным (С₁-С₁₀)-алкилом, (С₁-С₆)-алкокси, (С₃-С₇)-циклоалкилом, фенил-(С₁-С₃)-алкокси, (С₁-С₆)-алканоилокси, (С₁-С₆)-алкоксикарбонилом, карбокси, формилом или -NR⁴R⁵. Заместителями замещенного фенила или замещенных алкильных групп R⁸, которых может быть от 1 до 3, являются, например, гидрокси, фтор, (С₁-С₆)-алкокси, (С₃-С₇)-циклоалкил, фенил, фенил-(С₁-С₃)-алкокси, (С₁-С₆)-алканоилокси, (С₁-С₆)-алкоксикарбонил, карбокси, формил или -NR⁴R⁵.

Группы R⁴ и R⁵ независимо являются водородом, (С₁-С₆)-алкилом, (С₃-С₆)-алкенилом, (С₃-С₇)-циклоалкилом, (С₃-С₇)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкилом, фенилом, замещенным фенилом, фенил-(С₁-С₆)-алкилом, замещенным фенил-(С₁-С₆)-алкилом, нафтилом, замещенным нафтилом, нафтил-(С₁-С₆)-алкилом или замещенным нафтил-(С₁-С₆)-алкилом. Заместителями замещенного фенила или замещенного нафтила групп R⁴ и R⁵ являются от 1 до 3, например, галоген, циано, трифторметил, (С₁-С₄)-алкил или (С₁-С₄)-алкоксигруппы.

R⁴ и R⁵ могут быть объединены вместе, образуя -(CH₂)_rA(CH₂)_s-, где индексы r и s независимо равны от 1 до 3 и А является chr⁶, NR⁶, О или S(O)n, в которых n равно 0, 1 или 2; R⁶ является водородом, (С₁-С₆)-алкилом, пиперидин-1-илом, фенилом или фенил-(С₁-С₆)-алкилом.

R^1a и R^1b независимо являются трифторметилом, (С₁-С₁₀)-алкилом, замещенным (С₁-С₁₀)-алкилом, (С₂-С₁₀)-алкенилом, замещенным (С₂-С₁₀)-алкенилом, (С₂-С₁₀)-алкинилом, замещенным (С₂-С₁₀)-алкинилом, (С₃-С₇)-циклоалкилом, (С₃-С₇)-циклоалкенилом или (С₁-С₆)-алканоилом. Заместителями замещенного алкила, замещенного алкенила и замещенного алкинила групп R^1a и R^1b независимо являются от 1 до 3, например, -OR⁴, -C(O)R⁴, -CO₂R⁴, -C(O)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵ или фенил, который необязательно замещен от 1 до 3, например, галогеном, (С₁-С₄)-алкил или (С₁-С₄)-алкоксигруппами.

R² является (С₁-С₁₀)-алкилом, замещенным (С₁-С₁₀)-алкилом, (С₂-С₁₀)-алкенилом, замещенным (С₂-С₁₀)-алкенилом, (С₂-С₁₀)-алкинилом, замещенным (С₂-С₁₀)-алкинилом, (С₃-С₆)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкилом или замещенным (С₃-С₆)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкилом. Заместителями замещенного алкила, замещенного алкенила, замещенного алкинила и замещенного циклоалкила группы R² независимо являются от 1 до 3 галоген, фенил, замещенный фенил, 1,3-диоксолан-2-ил, -C(O)NR⁴R⁵ или -S(O)_mR⁷, в котором m равно 0,1 или 2. Заместителями замещенного фенила заместителей группы R² являются от 1 до 3, например, галоген, (С₁-С₄)-алкил или (С₁-С₄)-алкокси.

R⁷ является (С₁-С₆)-алкилом, фенилом, замещенным фенилом, фенил-(С₁-С₆)-алкилом, замещенным фенил-(С₁-С₆)-алкилом, пиридилом, замещенным пиридилом, пиридил-(С₁-С₆)-алкилом, замещенным пиридил-(С₁-С₆)-алкилом, нафтилом, замещенным нафтилом, нафтил-(С₁-С₆)-алкилом или замещенным нафтил-(С₁-С₆)-алкилом. Заместителями замещенного фенила, замещенного пиридила или замещенного нафтила групп R⁷ являются от 1 до 5, например, галоген, трифторметил, (С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкокси, нитро, циано или гидрокси.

R² и R^1b могут быть объединены, образуя алкиленовый мостик, содержащий от 3 до 5 атомов углерода, между атомами углерода кольца, к которому присоединены R² и R^1b.

R³ является гидрокси, трифторацетилом, (С₁-С₆)-алканоилом, замещенным (С₁-С₆)-алкилом или замещенным (С₃-С₆)-алкенилом. Заместителями замещенного алкила и замещенного алкенила группы R³ являются от 1 до 3 гидрокси или трифторметильные группы.

Аr является необязательно замещенным ароматическим или гетероароматическим кольцом. Примерами возможных групп Аr являются: фенилы, нафтилы, пиридилы, фуранилы, тиофенилы, пирролилы, имидазолилы, пиразолилы, триазолилы, тетразолилы, оксазолилы, изоксазолилы, тиазолилы, изотиазолилы. Необязательными заместителями группы Аr независимо являются от 1 до 3, например, галоген, (С₁-С₆)-алкил, замещенный (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, замещенный (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, замещенный (С₂-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, циано, нитро, трифторметил, -OR⁴, -C(O)R⁴, -OC(O)R⁴, -CO₂R⁴, -NR⁴R⁵, -C(O)NR⁴R⁵ или -S(O)_mR⁷. Заместителями замещенного алкила, замещенного алкенила и замещенного алкинила замещенных групп Аr являются от 1 до 3, например, галоген, гидрокси, -NR⁴R⁵, фенил или замещенный фенил, в котором фенильная группа может нести, например, один или более галоген, (С₁-С₄)-алкил или (С₁-С₄)-алкоксигруппы.

Фармацевтически приемлемые соли этих материалов включены в область данного изобретения.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям для использования при лечении глюкагон-медиированных состояний, которые включают: соединение, имеющее антагонистическое действие по отношению к рецептору глюкагона и структуру в объеме общей структурной формулы IC плюс фармацевтически приемлемый носитель.

В указанной выше структурной формуле (IC) термины имеют следующие значения.

Термин "алкил" указывает на алкильную группу, которая имеет прямую или разветвленную цепь и имеет обозначенное число атомов углерода. Примерами таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет- бутил, пентил, изопентил, гексил и изогексил.

Термин "циклоалкил" указывает на алкильную группу в виде кольца, которая содержит обозначенное число атомов углерода. Примеры включают: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Термин "алкокси" относится к группе, в которой алкил является прямым или разветвленным и имеет обозначенное число атомов углерода. Примерами таких алкоксигрупп являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет- бутокси, пентокси, изопентокси, гексокси и изогексокси.

Термин "алканоил" относится к группам формулы -С(O)-алкил, в которых алкильная группа имеет обозначенное число атомов углерода. Примеры включают: ацетил, пропионил и бутаноил.

Термин "алканоилокси" относится к группам формулы -ОС(O)-алкил, в которых алкильная группа имеет обозначенное число атомов углерода. Примеры включают: -ОС(O)СН₃, -ОС(O)С₂Н₅ и -ОС(O)С₃Н₇.

Термин "алкоксискарбонил" относится к группам формулы -С(O)O-алкил, в которых алкильная группа имеет обозначенное число атомов углерода. Примеры включают: -С(O)ОСН₃, -С(O)ОС₂Н₅ и -С(O)ОС₃Н₇.

Термин "циклоалкил-алкил" относится к группам, в которых алкильная группа несет циклоалкильный заместитель и циклоалкильная и алкильная части, каждая, содержит обозначенное число атомов углерода. Примеры включают: -C₂H₄-С₅Н₉.

Термин "фенилалкил" относится к группам, в которых алкильная группа несет фенильный заместитель и алкильная часть содержит обозначенное число атомов углерода. Примеры включают: -С₂H₄-С₆H₅.

Термин "нафтилалкил" относится к группам, в которых алкильная группа несет нафтильный заместитель и алкильная часть содержит обозначенное количество атомов углерода. Примеры включают -С₂Н₄-С₁₀Н₇.

Термин "пиридилалкил" относится к группам, в которых алкильная группа несет пиридильный заместитель и алкильная часть содержит обозначенное количество атомов углерода. Примеры включают -С₂Н₄-пиридил.

Термин "алкенил" относится к группам с прямой или разветвленной цепью, имеющим обозначенное количество атомов углерода и содержащих двойную связь углерод-углерод. Примеры включают: этенил, пропен-1-ил, пропен-2-ил и пентен-1-ил.

Термин "алкинил" относится к группам с прямой или разветвленной цепью, имеющим обозначенное количество атомов углерода и содержащим тройную связь углерод-углерод. Примеры включают: этинил, пропин-1-ил и бутин-1-ил. Термин "галоген" относится к галогенам фтору, хлору, брому и йоду.

Термин "замещенный" определен примерными заместителями, описанными для различных замещенных групп в приведенном выше описании общей формулы (IC). Эти перечни примерных заместителей не считаются ограничивающими; специалист в данной области определит, что могут быть использованы другие подобные заместители.

Определенные группы из описанных выше могут иметься в используемых в данном описании формулах в количестве более одной, в таком случае каждая группа определяется отдельно от других.

Предпочтительными и наиболее предпочтительными группами, составляющими соединения общей формулы (IC) являются следующие.

Х предпочтительно является CR⁸.

Если Х является CR⁸, R⁸ предпочтительно является водородом, галогеном, трифторметилом или (С₁-С₁₀)-алкилом. R⁸ наиболее предпочтительно является водородом.

R^1a и R^1b предпочтительно независимо являются трифторметилом, (С₁-С₁₀)-алкилом, замещенным (С₁-С₁₀)-алкилом, (С₂-С₁₀)-алкенилом, замещенным (С₂-С₁₀)-алкенилом, (С₃-С₇)-циклоалкилом или (С₃-С₇)-циклоалкенилом. R^1a и R^1b наиболее предпочтительно независимо являются (С₁-С₆)-алкилом или (С₂-С₆)-алкенилом.

R² предпочтительно является (С₁-С₁₀)-алкилом, замещенным (С₁-С₁₀)-алкилом, (С₂-С₁₀)-алкенилом или замещенным (С₂-С₁₀)-алкенилом. Заместители на замещенных алкильных и замещенных алкенильных R² группах предпочтительно независимо от 1 до 3 раз являются галогеном, фенилом, замещенным фенилом, -C(O)NR⁴R⁵ или -S(O)_mR⁷, где m равно 0,1 или 2. Наиболее предпочтительно заместителями являются галоген или -S(O)mR⁷, где m равно 0.

Группы R⁴ и R⁵ предпочтительно независимо являются водородом, (С₁-С₆)-алкилом, (С₃-С₆)-алкенилом, (С₃-С₇)-циклоалкилом, фенилом, замещенным фенилом, фенил-(С₁-С₆)-алкилом, замещенным фенил-(С₁-С₆)-алкилом, нафтилом, замещенным нафтилом, нафтил-(С₁-С₆)-алкилом или замещенным нафтил-(С₁-С₆)-алкилом. R⁴ и R⁵ наиболее предпочтительно являются водородом, (С₁-С₆)-алкилом, (С₃-С₇)-циклоалкилом, фенилом, замещенным фенилом, фенил-(С₁-С₆)-алкилом или замещенным фенил-(С₁-С₆)-алкилом.

Если R⁴ и R⁵ вместе образуют -(CH₂)_rA(CH₂)_s-, в этой связи предпочтительно, чтобы нижние индексы r и s независимо были равны от 1 до 3 и А являлся chr⁶, NR⁶, О или S(O)n, где n равно 0,1 или 2 и R⁶ является водородом, (С₁-С₆)-алкилом, фенилом или фенил-(С₁-С₆)-алкилом.

R⁷ предпочтительно является (С₁-С₆)-алкилом, фенилом, замещенным фенилом, фенил-(С₁-С₆)-алкилом, замещенным фенил-(С₁-С₆)-алкилом, пиридилом, замещенным пиридилом, пиридил-(С₁-С₆)-алкилом или замещенным пиридил-(С₁-С₆)-алкилом. R⁷ наиболее предпочтительно является (С₁-С₆)-алкилом, фенилом, замещенным фенилом, фенил-(С₁-С₆)-алкилом или замещенным фенил-(С₁-С₆)-алкилом. Заместители на замещенной группе R⁷ предпочтительно от 1 до 3 раз являются галогеном, трифторметилом или (С₁-С₆)-алкилом.

Если R² и R^1b вместе образуют алкиленовый мостик, этот мостик предпочтительно содержит от 3 до 4 атомов углерода.

R³ предпочтительно является (С₁-С₆)-алканоилом, замещенным (С₁-С₆)-алкилом или замещенным (С₁-С₆)-алкенилом, в которых заместители предпочтительно являются от 1 до 3 раз гидроксильными группами. Наиболее предпочтительно R³ является замещенным (С₁-С₆)-алкилом или замещенным (С₃-С₆)-алкенилом, в которых заместители являются от 1 до 2 раз гидроксильными группами.

Предпочтения для ароматических и гетероароматических групп Аr структурной формулы (IC) представлены ниже. Соединения общей формулы (IC) далее разделяются на четыре подгруппы, представленные структурными формулами 1А, 1В, 1C и 1D, которые относятся к соответственно 4-гетероарилзамещенным пиридинам, 4-арилзамещенным пиридинам, гетероарилзамещенным бензолам и арилзамещенным бензолам.

4-Гетероарилзамещенные пиридины, включенные в формулу (IC), имеют формулу 1А в которой R^1a и R^1b независимо являются трифторметилом, (С₁-С₁₀)-алкилом, замещенным (С₁-С₁₀)-алкилом, (С₂-С₁₀)-алкенилом, замещенным (С₂-С₁₀)-алкенилом, (С₂-С₁₀)-алкинилом, замещенным (С₂-С₁₀)-алкинилом, (С₃-С₇)-циклоалкилом или (С₃-С₇)-циклоалкенилом, или (С₁-С₆)-алканоилом. Заместителями замещенного алкила, замещенного алкенила и замещенного алкинила R^1a и R^1b групп независимо являются от 1 до 3 раз, например, -OR⁴, -C(O)R⁴, -CO₂R⁴, -C(O)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵ или фенил, которые необязательно замещены от 1 до 3 раз, например, галогеном, (С₁-С₄)-алкилом или (С₁-С₄)-алкокси.

Группы R⁴ и R⁵ независимо являются водородом, (С₁-С₆)-алкилом, (С₃-С₆)-алкенилом, (С₃-С₇)-циклоалкилом, (С₃-С₇)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкилом, фенилом, замещенным фенилом, фенил-(С₁-С₆)-алкилом, замещенным фенил-(С₁-С₆)-алкилом, нафтилом, замещенным нафтилом, нафтил-(С₁-С₆)-алкилом или замещенным нафтил-(С₁-С₆)-алкилом. Заместители на замещенных фенильных или замещенных нафтильных R⁴ и R⁵ группах являются от 1 до 3 раз, например, галогеном, циано, трифторметилом, (С₁-С₄)-алкилом или (С₁-С₄)-алкокси.

R⁴ и R⁵ могут вместе образовывать -(CH₂)_rA(CH₂)_s-, в которой нижние индексы г и s независимо равны от 1 до 3 и А является chr⁶, NR⁶, O или S(O)n, где n равно 0,1 или 2, и R⁶ является водородом, (С₁-С₆)-алкилом, пиперидин-1-илом, фенилом или фенил-(С₁-С₆)-алкилом.

R² является (С₁-С₁₀)-алкилом, замещенным (С₁-С₁₀)-алкилом, (С₂-С₁₀)-алкенилом, замещенным (С₂-С₁₀)-алкенилом, (С₂-С₁₀)-алкинилом, замещенным (С₂-С₁₀)-алкинилом, (С₃-С₆)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкилом или замещенным (С₃-С₆)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкилом. Заместители на замещенных алкильных, замещенных алкенильных, замещенных алкинильных и замещенных циклоалкильных R² группах независимо от 1 до 3 раз являются галогеном, фенилом, замещенным фенилом, 1,3-диоксолан-2-илом, -C(O)NR⁴R⁵ или -S(O)_mR⁷, где m равно 0,1 или 2. Заместителями на замещенных фенильных группах заместителей R² от 1 до 3 раз являются, например, галогеном или (С₁-С₄)-алкилом или (С₁-С₄)-алкокси.

R⁷ является (С₁-С₆)-алкилом, фенилом, замещенным фенилом, фенил-(С₁-С₆)-алкилом, замещенным фенил-(С₁-С₆)-алкилом, пиридилом, замещенным пиридилом, пиридил-(С₁-С₆)-алкилом или замещенным пиридил-(С₁-С₆)-алкилом, нафтилом, замещенным нафтилом, нафтил-(С₁-С₆)-алкилом или замещенным нафтил-(С₁-С₆)-алкилом. Заместители на замещенной фенильной, замещенной пиридильной или замещенной нафтильной группах R⁷ от 1 до 5 раз являются, например, галогеном, трифторметилом или (С₁-С₆)-алкилом, (С₁-С₆)-алкокси, нитро, циано или гидрокси.

R² и R^1b вместе образуют алкиленовый мостик, содержащий от 3 до 5 атомов углерода между кольцевыми атомами углерода к которым присоединены R² и R^1b.

R³ является гидрокси, трифторацетилом, (С₁-С₆)-алканоилом, замещенным (С₁-С₆)-алкилом или замещенным (С₃-С₆)-алкенилом. Заместители на замещенной алкильной и замещенной алкенильной группах R³ являются от 1 до 3 раз гидроксильными или трифторметильными группами.

Аr' является необязательно замещенным гетероароматическим кольцом. Примеры возможных Аr' групп являются пиридилы, фуранилы, тиофенилы, пирролилы, имидазолилы, пиразолилы, триазолилы, тетразолилы, оксазолилы, изоксазолилы, тиазолилы и изотиазолилы. Необязательными заместителями на группе Аr' независимо от 1 до 3 раз являются, например, галоген, (С₁-С₆)-алкил, замещенный (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, замещенный (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, замещенный (С₂-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, циано, нитро, трифторметил, -OR⁴, -C(O)R⁴, -OC(O)R⁴, -CO₂R⁴, -NR⁴R⁵ или -C(O)NR⁴R⁵ или -S(O)_mR⁷. Заместителями на замещенных алкильных, замещенных алкенильных и замещенных алкинильных группах заместителей на Аr' являются от 1 до 3 раз, например, галоген, гидрокси, -NR⁴R⁵, фенил или замещенный фенил, в которых фенильная группа может нести, например, один или более галоген, (С₁-С₄)-алкил или (С₁-С₄)-алкокси.

Фармацевтически приемлемые соли этих соединений включены в область данного изобретения.

В формуле 1А предпочтительные и наиболее предпочтительные группы R^1a, R^1b, R², R³, а также дополнительные группы R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, представленные здесь, и их различные группы заместителей такие, как определено относительно общей формулы (IC), представленной выше.

В формуле 1А гетероароматическое кольцо Аr' предпочтительно выбирают из группы, состоящей из пиридилов, фуранилов, тиофенилов, пиразолилов, триазолилов, оксазолилов и тиазолилов, и необязательно заместители на Аr' предпочтительно независимо являются от 1 до 3 раз, например, галогеном, (С₁-С₆)-алкилом, (С₂-С₆)-алкенилом, (С₂-С₆)-алкинилом, (С₃-С₇)-циклоалкилом, циано, -OR⁴ или -OC(O)R⁴, где R⁴ является водородом, (С₁-С₆)-алкилом, фенил-(С₁-С₆)-алкилом или замещенным фенил-(С₁-С₆)-алкилом, где фенильные заместители являются от 1 до 3 раз галогеном или (С₁-С₄)-алкилом. Гетероароматическое кольцо Аr' наиболее предпочтительно выбирают из группы, состоящей из пиридилов, фуранилов и тиофенилов, и его необязательные заместители наиболее предпочтительно независимо являются от 1 до 3 раз, например, галогеном, (С₁-С₆)-алкилом, (С₂-С₆)-алкенилом, -OR⁴ или -OC(O)R⁴, где R⁴ является водородом или (С₁-С₆)-алкилом.

4-Aрилзамещенные пиридины, включенные в формулу (IC), имеют формулу 1В в которой R^1a и R^1b независимо являются трифторметилом, (С₁-С₁₀)-алкилом, замещенным (С₁-С₁₀)-алкилом, (С₂-С₁₀)-алкенилом, замещенным (С₂-С₁₀)-алкенилом, (С₂-С₁₀)-алкинилом, замещенным (С₂-С₁₀)-алкинилом, (С₃-С₇)-циклоалкилом, (С₃-С₇)-циклоалкенилом или (С₁-С₆)-алканоилом. Заместителями замещенного алкила, замещенного алкенила и замещенного алкинила R^1a и R^1b независимо являются от 1 до 3 раз, например, -OR⁴, -C(O)R⁴, -СО₂R⁴, -C(O)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵ или фенил, которые необязательно замещены от 1 до 3 раз галогеном, (С₁-С₄)-алкилом или (С₁-С₄)-алкокси.

Группы R⁴ и R⁵ независимо являются водородом, (С₁-С₆)-алкилом, (С₃-С₆)-алкенилом, (С₃-С₇)-циклоалкилом, (С₃-С₇)-циклоалкило-(С₁-С₆)-алкилом, фенилом, замещенным фенилом, фенил-(С₁-С₆)-алкилом, замещенным фенил-(С₁-С₆)-алкилом, нафтилом, замещенным нафтилом, нафтил-(С₁-С₆)-алкилом или замещенным нафтил-(С₁-С₆)-алкилом. Заместители на замещенных фенильных или замещенных нафтильных группах R⁴ и R⁵ являются от 1 до 3 раз, например, галогеном, циано, трифторметилом, (С₁-С₄)-алкилом или (С₁-С₆)-алкокси.

R⁴ и R⁵ могут вместе образовывать -(CH₂)_rA(CH₂)_s-, в которой нижние индексы г и s независимо равны от 1 до 3 и А является chr⁶, NR⁶, O или S(O)_n, где n равно 0, 1 или 2 и R⁶ является водородом, (С₁-С₆)-алкилом, пиперидин-1-илом, фенилом или фенил-(С₁-С₆)-алкилом.

R² является (С₁-С₁₀)-алкилом, замещенным (С₁-С₁₀)-алкилом, (С₂-С₁₀)-алкенилом, замещенным (С₂-С₁₀)-алкенилом, (С₂-С₁₀)-алкинилом, замещенным (С₂-С₁₀)-алкинилом, (С₃-С₆)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкилом или замещенным (С₃-С₆)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкилом. Заместители на замещенных алкильных, замещенных алкенильных, замещенных алкинильных и замещенных циклоалкильных R² группах независимо от 1 до 3 раз являются галогеном, фенилом, замещенным фенилом, 1,3-диоксолан-2-илом, -C(O)NR⁴R⁵ или -S(O)_mR⁷, где m равно 0, 1 или 2. Заместителями на замещенных фенильных группах заместителей R² от 1 до 3 раз являются, например, галоген или (С₁-С₄)-алкил или (С₁-С₄)-алкокси.

R⁷ является (С₁-С₆)-алкилом, фенилом, замещенным фенилом, фенил-(С₁-С₆)-алкилом, замещенным фенил-(С₁-С₆)-алкилом, пиридилом, замещенным пиридилом, пиридил-(С₁-С₆)-алкилом или замещенным пиридил-(С₁-С₆)-алкилом, нафтилом, замещенным нафтилом, нафтил-(С₁-С₆)-алкилом или замещенным нафтил-(С₁-С₆)-алкилом. Заместители на замещенной фенильной, замещенной пиридильной или замещенной нафтильной группах R⁷ от 1 до 5 раз являются, например, галогеном, трифторметилом или (С₁-С₆)-алкилом, (С₁-С₆)-алкокси, нитро, циано или гидрокси.

R² и R^1b вместе образуют алкиленовый мостик, содержащий от 3 до 5 атомов углерода между кольцевыми атомами углерода к которым присоединены R² и R^1b.

R³ является гидрокси, трифторацетилом, (С₁-С₆)-алканоилом, замещенным (С₁-С₆)-алкилом или замещенным (С₃-С₆)-алкенилом. Заместители на замещенной алкильной и замещенной алкенильной R³ группах являются от 1 до 3 раз гидроксильными или трифторметильными группами.

Аr" является необязательно замещенным ароматическим кольцом. Примерами возможных Аr" групп являются фенилы и нафтилы. Необязательными заместителями на группе Аr" независимо от 1 до 3 раз являются, например, галоген, (С₁-С₆)-алкил, замещенный (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, замещенный (С₂-С₆)-алкенил, (С₂-С₆)-алкинил, замещенный (С₂-С₆)-алкинил, (С₃-С₇)-циклоалкил, циано, нитро, трифторметил, -OR⁴, -C(O)R⁴, -OC(O)R⁴, -CO₂R⁴, -NR⁴R⁵ или -C(O)NR⁴R⁵ или -S(O)_mR⁷. Заместителями на замещенных алкильных, замещенных алкенильных и замещенных алкинильных группах заместителей на Аr" являются от 1 до 3 раз, например, галоген, гидрокси, -NR⁴R⁵, фенил или замещенный фенил, в которых фенильная группа может нести, например, один или более галоген, (С₁-С₄)-алкил или (С₁-С₄)-алкокси.

Фармацевтически приемлемые соли этих соединений включены в область данного изобретения.

В формуле 1В предпочтительные и наиболее предпочтительные группы R^1a, R^1b, R², R³, а также дополнительные группы R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представленные здесь и их различные группы заместителей, такие, как определено относительно общей формулы (IC), представленной выше.

В формуле 1В ароматическое кольцо Аr" предпочтительно является фенильным кольцом, в котором необязательно заместители предпочтительно независимо являются от 1 до 3 раз, например, галогеном, (С₁-С₆)-алкилом, (С₂-С₆)-алкенилом, (С₂-С₆)-алкинилом, (С₃-С₇)-циклоалкилом, циано, -OR⁴ или -OC(O)R⁴, где R⁴ является водородом, (С₁-С₆)-алкилом, фенил-(С₁-С₆)-алкилом или замещенным фенил-(С₁-С₆)-алкилом, где фенильные заместители являются от 1 до 3 раз галогеном или (С₁-С₄)-алкилом. Наиболее предпочтительно необязательные заместители независимо являются от 1 до 3 раз, например, галогеном, (С₁-С₆)-алкилом, (С₂-С₆)-алкенилом, -OR⁴ или -OC(O)R⁴, где R⁴ является водородом или (С₁-С₆)-алкилом.

Гетероарилзамещенные бензолы, включенные в формулу (IC) имеют формулу 1С в которой R⁸ является водородом, галогеном, трифторметилом, фенилом, замещенным фенилом, (С₁-С₁₀)-алкилом, замещенным (С₁-С₁₀)-алкилом, (С₁-С₆)-алкокси, (С₃-С₇)-циклоалкилом, фенил-(С₁-С₃)-алкокси, (С₁-С₆)-алканоилокси, (С₁-С₆)-алкоксикарбонилом, карбокси, формилом или -NR⁴R⁵. Заместители на замещенных фенильных или замещенных алкильных R⁸ группах являются от 1 до 3 раз, например, гидрокси, фтором, (С₁-С₆)-алкокси, (С₃-С₇)-циклоалкилом, фенилом, фенил-(С₁-С₃)-алкокси, (С₁-С₆)-алканоилокси, (С₁-С₆)-алкоксикарбонилом карбокси, формилом или -NR⁴R⁵.

Группы R⁴ и R⁵ независимо являются водородом, (С₁-С₆)-алкилом, (С₃-С₆)-алкенилом, (С₃-С₇)-циклоалкилом, (С₃-С₇)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкилом, фенилом, замещенным фенилом, фенил-(С₁-С₆)-алкилом, замещенным фенил-(С₁-С₆)-алкилом, нафтилом, замещенным нафтилом, нафтил-(С₁-С₆)-алкилом или замещенным нафтил-(С₁-С₆)-алкилом. Заместители на замещенных фенильных или замещенных нафтильных R⁴ и R⁵ группах являются от 1 до 3 раз, например, галогеном, циано, трифторметилом, (С₁-С₄)-алкилом или (С₁-С₄)-алкокси.

R⁴ и R⁵ могут вместе образовывать -(CH₂)_rA(CH₂)_s-, в которой нижние индексы г и s независимо равны от 1 до 3 и А являлся chr⁶, NR⁶, О или S(O)n, где n равно 0, 1 или 2 и R⁶ является водородом, (С₁-С₆)-алкилом, пиперидин-1-илом, фенилом или фенил-(С₁-С₆)-алкилом.

R^1a и R^1b независимо являются трифторметилом, (С₁-С₁₀)-алкилом, замещенным (С₁-С₁₀)-алкилом, (С₂-С₁₀)-алкенилом, замещенным (С₂-С₁₀)-алкенилом, (С₂-С₁₀)-алкинилом, замещенным (С₂-С₁₀)-алкинилом, (С₃-С₇)-циклоалкилом или (С₃-С₇)-циклоалкенилом, или (С₁-С₆)-алканоилом. Заместителями замещенного алкила, замещенного алкенила и замещенного алкинила R^1a и R^1b групп независимо являются от 1 до 3 раз, например, -OR⁴, -C(O)R⁴, -CO₂R⁴, -C(O)NR⁴R⁵, -NR⁴R⁵ или фенил, которые необязательно замещены от 1 до 3 раз, например, галогеном, (С₁-С₄)-алкилом или (С₁-С₄)-алкокси.

R² является (С₁-С₁₀)-алкилом, замещенным (С₁-С₁₀)-алкилом, (С₂-С₁₀)-алкенилом, замещенным (С₂-С₁₀)-алкенилом, (С₂-С₁₀)-алкинилом, замещенным (С₂-С₁₀)-алкинилом, (С₃-С₆)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкилом или замещенным (С₃-С₆)-циклоалкил-(С₁-С₆)-алкилом. Заместители на замещенных алкильных, замещенных алкенильных, замещенных алкинильных и замещенных циклоалкильных R² группах независимо от 1 до 3 раз являются галогеном, фенилом, замещенным фенилом, 1,3-диоксолан-2-илом, -C(O)NR⁴R⁵ или -S(O)_mR⁷, где m равно 0, 1 или 2. Заместителями на замещенных фенильных группах заместителей R² от 1 до 3 раз являются, например, галоген или (С₁-С₄)-алкил или (С₁-С₄)-алко