Замещенные 1-фенил-3-карбоксамиды и их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая сродством к человеческим рецепторам нейротензина

Замещенные 1-фенил-3-карбоксамиды и их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая сродством к человеческим рецепторам нейротензина

Реферат

 

Изобретение относится к замещенным 1-фенилпиразол-3-карбоксамидам формулы (Iа), в которой R_1x находится в положении 4 или 5 и обозначает группу -T-CONR_aR_b, в которой Т обозначает прямую связь или (C₁-C₇)-алкилен; NR_aR_b обозначает группу, выбранную из (а), (б), (в); R₅ и R₆ обозначают, независимо друг от друга, водород, (C₁-C₆)-алкил, (С₃-С₈)-алкенил или R₅ и R₆ вместе с атомом азота, с которым они связаны, обозначают гетероцикл, выбранный из пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина, замещенного в положении 4 заместителем R₉; R₇ обозначает водород, (С₁-С₄)-алкил или бензил; R₈ обозначает водород, (С₁-С₄)-алкил или R₇ и R₈ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют (С₃-С₅)-циклоалкан; R₉ обозначает водород, (C₁-C₄)-алкил, бензил или группу -X-NR'₅R'₆, в которой R'₅ и R'₆ обозначают, независимо друг от друга, (C₁-C₆)-алкил; R₁₀ обозначает водород, (С₁-С₄)-алкил; s= 0-3; t=0-3 при условии, что (s+t) в одной и той же группе больше или равно 1; двухвалентные радикалы А и Е вместе с атомом углерода и атомом азота, с которыми они связаны, образуют насыщенный гетероцикл, имеющий от 4 до 7 звеньев, который, кроме того, может быть замещен одним или несколькими (С₁-С₄)-алкилами; R_2x и R_3x обозначают, независимо друг от друга, водород, (С₁-С₆)-алкил, (С₃-C₈)-циклоалкил, (С₃-С₈)-циклоалкилметил при условии, что R_2x и R_3x не обозначают одновременно водород или R_2x и R_3x вместе образуют тетраметиленовую группу; и их фармацевтически приемлемым солям. Кроме того, предложены промежуточные соединения 1-фенилпиразол-3-карбоновой кислоты формул (II) и (II'), в которых R₁, R₂, R₃ имеют значения, соответствующие значениям R_1x, R_2x и R_3x, указанными для формулы (Iа), способ получения соединений формулы (Iа), исходя из указанных промежуточных соединений, и промежуточные производные фенилгидразина для получения соединений формул (II) и (II'). Соединения формулы (Iа) обладают сродством к человеческим рецепторам нейротензина и являются основой фармацевтической композиции. 6 с. и 2 з.п.ф-лы, 7 табл.

-NR₉(CH₂)_sCR₇R₈(CH₂)_tNR₅R₆ (a)

Изобретение относится к новым замещенным 1-фенилпиразол-3-карбоксамидам, обладающим высоким сродством к рецепторам нейротензина человека, к способу их получения и к содержащим их в качестве действующих начал фармацевтическим композициям.

Первые потенциальные синтетические лекарственные средства непептидного типа, способные связываться с рецепторами нейротензина, описаны в европейском патенте 0477049. Речь идет об амидах пиразол-3-карбоновой кислоты, в которых аминокислоты по-разному замещены, которые вытесняют иодированный нейротензин из его рецептора, в дозах ниже микромоля, согласно опыту с мембранами головного мозга морской свинки. К этому классу веществ относится и соединение 2-[(1-(7-хлор-4-хинолил)-5-(2,6-диметоксифенил) пиразол-3-ил)карбониламино]адамантан-2-карбоновая кислота (SR 48692), обладающее высокой и селективной антагонистической активностью по отношению к нейротензину (D. Gully и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 65-69 (1993)).

Характерной чертой этого класса соединений, описанной в европейском патенте 0477049, является наличие в положении 1 пиразольного цикла заместителя, в частности фенильной, нафтильной, 4-хинолильной группы, которые замещены или не замещены. Более конкретно, соединение SR 48692 в положении 1 пиразола содержит 7-хлор-4-хинолильную группу. Описанные в указанном патенте соединения, содержащие 1-нафтильную или 4-хлор-1-нафтильную группу в положении 1 пиразольного цикла, обладают чрезвычайно высоким сродством к рецептору нейротензина в случае морской свинки, так как их ИК₅₀ составляет величину порядка 1-10 наномоль, тогда как их сродство к человеческому рецептору меньше, поскольку их ИК₅₀ составляет величину 10-100 нмоль.

В настоящее время найдено, что, замещая фенильную группу в 1-фенилпиразол-3-карбоксамидах особыми группами, можно увеличить сродство к рецепторам нейротензина и, особенно, увеличить сродство к человеческим рецепторам нейротензина.

Кроме того, соединения по изобретению ин витро показывают более широкий спектр активности, чем соединения, описанные в европейском патенте 0477049, в качестве антагонистов рецепторов нейротензина.

Таким образом, изобретение относится, согласно одному из его объектов, к новым замещенным 1-фенилпиразол-3-карбоксамидам формулы (Iа): в которой R_1x находится в положении 4 или 5 и обозначает группу -T-CONR_aR_b, в которой Т обозначает прямую связь или (C₁-C₇)-алкилен, NR_aR_b обозначает группу, выбранную из: -NR₉(CH₂)_sCR₇R₈(CH₂)_tNR₅R₆; где R₅ и R₆ обозначают, независимо друг от друга, водород, (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₈)-алкенил или R₅ и R₆ вместе с атомом азота, с которым они связаны, обозначают гетероцикл, выбранный из пирролидина, пиперидина, морфолина, пиперазина, замещенного в положении 4 заместителем R₉; R₇ обозначает водород, (C₁-C₄)-алкил или бензил; R₈ обозначает водород, (C₁-C₄)-алкил или R₇ и R₈ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют (С₃-С₅)-циклоалкан; R₉ обозначает водород, (C₁-C₄)-алкил, бензил или группу -X-NR'₅R'₆, где R'₅ и R'₆ обозначают, независимо друг от друга, (C₁-C₆)-алкил; R₁₀ обозначает водород, (C₁-C₄)-алкил; s=0-3; t=0-3 при условии, что (s+t) в одной и той же группе больше или равно 1; двухвалентные радикалы А и Е вместе с атомом углерода и атомом азота, с которыми они связаны, образуют насыщенный гетероцикл, имеющий от 4 до 7 звеньев, который, кроме того, может быть замещен одним или несколькими (C₁-C₄)-алкилами; R_2x и R_3x обозначают, независимо друг от друга, водород, (C₁-С₆)-алкил, (С₃-С₈)-циклоалкил, (С₃-С₈)-циклоалкилметил при условии, что R_2x и R_3x не обозначают одновременно водород, или R_2x и R_3x вместе образуют тетраметиленовую группу; и их фармацевтически приемлемым солям.

Соли соединений согласно изобретению могут быть внутренними солями или солями со щелочными металлами, предпочтительно солями натрия или калия, со щелочноземельными металлами, предпочтительно солями кальция и солями с органическими основаниями, такими как диэтиламин, триметиламин, N-метил-D-глюкамин, лизин, аргинин, гистидин, холин или диэтаноламин, или солями с органическими оптически чистыми основаниями, такими как -метилбензиламин.

Соли соединений формулы (I) согласно изобретению также представляют собой соли с неорганическими или органическими кислотами, которые позволяют осуществлять соответствующее разделение или кристаллизацию соединений формулы (I), с такими как пикриновая кислота, щавелевая кислота или оптически активная кислота, например миндальная кислота или камфорсульфокислота, и предпочтительно с такими, которые образуют фармацевтически приемлемые соли, такие как гидрохлорид, ацетат, гидросульфат, дигидрофосфат, метансульфонат, малеат, фумарат, 2-нафталинсульфонат, изетионат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, тартрат, цитрат, этандисульфонат.

Предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы (Iа), в которой: Т обозначает прямую связь; NR_aR_b обозначает: Одним из предпочтительных соединений по изобретению являются 2-[5-(2,6-диметоксифенил)-1-[4-[N-метил-N- (3-диметиламинопропил)карбамоил] -2-изопропилфенил] пиразол-3-илкарбониламино]адамантан-2-карбоновая кислота, ее внутренняя соль и ее фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится, согласно другому из его объектов, к способу получения замещенных 1-фенилпиразол-3-карбоксамидов формулы (I) и их солей, заключающемуся в том, что: 1) функциональное производное 1-фенилпиразол-3-карбоновой кислоты формулы (II) или (II'): в которой R₁, R₂, R₃ имеют значения, соответствующие значениям R_1x, R_2x и R_3x, указанным для соединений формулы (Iа), а R'₁ означает предшественник R₁, выбираемый среди карбоксила, (C₁-C₄)-алкоксикарбонила, бензилоксикарбонила, обрабатывают аминокислотой, возможно защищенной с помощью обычных в пептидном синтезе защитных групп, формулы (III): H-NН-AA(OH), (III) в которой -NH-AA(OH) обозначает группу формулы 2) в случае необходимости, таким образом полученное функциональное производное кислоты формулы (I') подвергают затем соответствующей обработке для превращения заместителя R'₁, являющегося предшественником R₁, в заместитель R₁; 3) возможно, в полученном на стадии 1) или на стадии 2) соединении удаляют защитную группу с целью получения соответствующей свободной кислоты формулы (I) 4) и, при необходимости, получают соль таким образом полученного соединения формулы (I).

В качестве функционального производного 1-фенилпиразол-3-карбоновой кислоты формулы (II) или (II') можно использовать хлорангидрид, смешанный ангидрид с хлорформиатом изобутила или этила, (C₁-C₄)-алкиловый сложный эфир.

Аминокислоты формулы (III) могут быть использованы либо такими, какие есть, либо после предварительной зашиты карбоксильной группы с помощью обычных в пептидном синтезе групп, как описано, например, в руководстве "Защитные группы в органической химии", изд. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973, с. 183 или в руководстве "Защитные группы в органическом синтезе", II-е издание, J. F.W. Greene и P.G.M. Wuts, John Willey and Sons, 1991, с. 224.

Так, на стадии 1) способа можно хлорангидрид 1-фенилпиразол-3-карбоновой кислоты, полученный путем реакции тионилхлорида с кислотой формулы (II) или (II'), ввести во взаимодействие с аминокислотой формулы (III) в растворителе, таком как ацетонитрил, тетрагидрофуран, диметилформамид или дихлорметан, в атмосфере инертного газа при комнатной температуре в течение времени от нескольких часов до нескольких дней в присутствии основания, такого как пиридин, гидроксид натрия или триэтиламин.

Один вариант осуществления стадии 1) состоит в получении хлорангидрида или смешанного ангидрида 1-фенилпиразол-3-карбоновой кислоты путем реакции изобутил- или этилхлорформиата с кислотой формулы (II) или (II') в присутствии основания, такого как триэтиламин, и во введении его во взаимодействие с N, O-бистриметилсилильным производным аминокислоты формулы (III), полученным путем реакции бис(триметилсилил)ацетамида или 1,3-бис(триметилсилил)мочевины, или бис(трифторметилсилил)ацетамида с аминокислотой формулы (III), в растворителях, таких как ацетонитрил, дихлорметан, в инертной атмосфере в течение времени от 1 часа до нескольких дней при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником растворителя.

Другой вариант осуществления стадии 1) состоит во введении во взаимодействие смешанного ангидрида 1-фенилпиразол-3-карбоновой кислоты формулы (II) или (II') с аминокислотой формулы (III) в растворителе, таком как дихлорметан, в инертной атмосфере при комнатной температуре в течение времени от 1 дня до нескольких дней в присутствии основания, такого как триэтиламин.

Когда соединение формулы (I) содержит основную функцию и получается в форме свободного основания, солеобразование осуществляют путем обработки с помощью выбранной кислоты в органическом или водном растворителе. Путем обработки свободного основания, растворенного, например, в спирте, таком как изопропанол, с помощью раствора выбранной кислоты, в том же растворителе, получают соответствующую соль, которую выделяют обычными способами. Так, например, получают гидрохлорид, гидробромид, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, метансульфонат, метилсульфат, оксалат, малеат, фумарат, 2-нафталинсульфонат.

Когда соединение формулы (I) содержит основную функцию и его выделяют в форме одной из его солей, например в виде гидрохлорида или оксалата, свободное основание можно получать путем нейтрализации вышеуказанной соли с помощью неорганического или органического основания, такого как гидроксид натрия или триэтиламин, или с помощью карбоната или гидрокарбоната щелочного металла, такого как карбонат или гидрокарбонат натрия или калия.

Когда продукт формулы (I) получают в кислой форме, его можно превращать в соль металла, в частности щелочного металла, такую как соль натрия, или щелочноземельного металла, такую как соль кальция, согласно обычным способам.

Соединения формулы (Iа) можно подвергать дегидратации в присутствием ангидрида, например уксусного ангидрида, с целью получения производного оксазолона формулы (Iс): в которой R₁ находится в положении 4 или 5 и обозначает группу -T-CONR_aR_b, в которой Т обозначает прямую связь или (C₁-C₇)-алкилен и NR_aR_b обозначает группу -NR₉(CH₂)_sCR₇R₈(CH₂)_tNR₅R₆; R₂ обозначает (С₁-С₆)-алкил, R₃ обозначает водород, R₅ и R₆ обозначают (С₁-С₆)-алкил; R₇ и R₈ обозначают водород; s равно числу от 0 до 3; t равно числу от 0 до 3 при условии, что сумма (s+t) больше или равна 1.

Исходя из соединения формулы (Iс), снова получают соединение формулы (Iа) путем гидролиза в кислой или щелочной среде, например, в присутствии соли щелочного металла, такой как трет-бутилат калия.

Промежуточное получение соединения (Iс) может быть пригодным для проведения очистки соединения формулы (la).

1-Фенилпиразол-3-карбоновая кислота формулы (II) или (II'): в которой R₁, R₂, R₃ имеют значения, соответствующие значениям R_1x, R_2x, R_3x, указанным для соединений формулы (Iа), а R'₁ означает предшественник радикала R₁, выбираемый среди карбоксила, (C₁-C₄)-алкоксикарбонила, бензилоксикарбонила, а также ее функциональные производные, выбранные из смешанного ангидрида с хлорформиатом изобутила или этила, хлорангидрида и сложного (C₁-C₄)-алкилового эфира, являются новыми соединениями и составляют отдельный предмет изобретения.

Кислоты формулы (II) и формулы (II'), хлорангидриды кислот формул (II) и (II'), (C₁-C₄)-алкиловые эфиры кислот формул (II) и (II'), которые могут быть также предшественниками вышеуказанных кислот, (в частности, метиловый, этиловый и трет-бутиловый эфиры) и смешанные ангидриды кислот формулы (II) и формулы (II') с изобутил- или этилхлорформиатом представляют собой наиболее предпочтительные промежуточные продукты.

Способ получения соединений формулы (II) или формулы (II') через сложные эфиры формулы (IIа) или (II'а) представлен схемой, приведенной в конце описания.

На первой стадии а) сильное основание, такое как алкоголят металла, вводят во взаимодействие с кетоном формулы 1, в которой R₄ имеет вышеуказанное значение, затем (стадия b) проводят реакцию с эквимолярным количеством диэтилоксалата в алканоле, как, например, в метаноле или этаноле, согласно L. Claisen, Ber. , 42, 59 (1909). После осаждения в простом эфире, таком как диэтиловый эфир или диизопропиловый эфир, еноляты формулы 2 отфильтровывают. Можно также получать енолят лития согласно W.V. Murray и др., J. Heterocyclic Chem., 26, 1389 (1989).

Таким образом полученный анолят металла формулы 2 и производное фенилгидразина формулы 3 или его соль затем кипятят с обратным холодильником с уксусной кислотой (стадия с) для получения сложных эфиров формул (IIа) или (II'а).

Путем омыления сложных эфиров формулы (IIа) или (II'а) под действием щелочного агента, такого как, например, гидроксид калия, гидроксид натрия или гидроксид лития, затем подкисления получают кислоты формулы (II) или (II') (стадия d).

Среди соединений формулы 3 некоторые являются новыми и составляют объект изобретения.

Так, соединения формулы (3'): в которой R'₂ и R'₃, каждый, независимо друг от друга означают водород, (С₁-С₆)-алкил, (С₃-С₈)-циклоалкил или R'₂ и R'₃ вместе образуют тетраметиленовую группу; R_y находится в положении 4 или в положении 5 и означает группу, выбираемую среди следующих групп: карбоксил, (C₁-C₄)-алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил; при условии, что R'₂ и R'₃ одновременно не означают водород и что R'₂ не является этилом, когда R'₃ означает водород, a R_y означает метоксикарбонильную группу в положении 4, а также их соли являются новыми соединениями и составляют следующий объект изобретения.

Производные фенилгидразина формулы 3 могут быть получены согласно методу Губен-Вейл, 1967, Х-2, 169. Например, можно осуществлять диазотирование соответствующего фениламина в присутствии нитрита натрия, затем восстановление соли диазония, например, путем воздействия хлорида двухвалентного олова. Когда фенил содержит электроноакцепторный заместитель, такой как циано- или нитрогруппа, также можно заместить фторфенильное производное гидразингидратом для получения соответствующего гидразинофенильного производного. Замещенные фениламины известны или их получают известными способами. Например, аминосульфокислоты получают согласно методу Губен-Вейл, "Методы органической химии", изд. 1955 г., том IX, с.450.

Производные фенилгидразина, замещенные группой R₁=YCO₂R₇, получают из соответствующих производных анилина или нитрофенила.

Аминокислоты формулы (III) представляют собой промышленные продукты или они могут быть очень легко получены классическими способами. В частности, не имеющиеся в продаже аминокислоты формулы (III) получают согласно синтезу Strecker, Ann., 75, 27 (1850), или согласно синтезу Н.Т. Bucherer и др., J. Pract. Chem., 141, 5 (1934), с последующим гидролизом с целью получения аминокислот; например, 2-аминоадамантан-2-карбоновую кислоту и 9-аминобицикло(3.3.1)нонан-9-карбоновую кислоту получают согласно Н.Т. Naqasava и др., J. Med. Chem., 16 (7), 823 (1973).

Соединения формулы (Iа) и их соли обладают очень высоким сродством к человеческим рецепторам нейротензина в тестах, описанных D. Gully и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 65-69 (1993).

Соединения формулы (Iа) и их соли исследовали ин виво. Работая по методике, описанной М. Ponceler и др., Naunyn Schmiedberq's Arch. Pharmacol., 60, 349-357 (1994), наблюдают, что соединение согласно изобретению, введенное перорально, противодействует контралатеральным вращениям, вызываемым интрастриатальной односторонней инъекцией нейротензина в случае мыши.

Кроме того, поступая согласно методике, описанной D. Nisato и др. в Life Sciences, 54, 7, 95-100 (1994), констатируют, что соединение согласно изобретению, введенное внутривенно, ингибирует повышение артериального давления, индуцируемое внутривенной инъекцией нейротензина в случае морской свинки.

Известные соединения, описанные в европейском патенте 0477049, в этих же тестах показывают активность ниже активности соединений согласно изобретению.

Соединения согласно изобретению являются слаботоксичными; в частности, их острая токсичность совместима с их использованием в качестве лекарственного средства. Для лечебного использования млекопитающим вводят эффективное количество соединения формулы (I) или одной из его фармацевтически приемлемых солей в целях лечения нейротензинозависимых патологий. Так, соединения согласно изобретению могут быть использованы для лечения нейропсихиатрических нарушений, в частности таких, которые связаны с дисфункцией допаминэргических систем, например таких, как психозы, в частности шизофрения, и заболевания двигательной системы, например болезнь Паркинсона (D.R. Handrich и др. , Brain Research, 231, 216-221 (1982) и C.B. Nemeroff, Biological Psychiatry, 15(2), 283-302 (1980)). Их можно использовать для диагностики и/или лечения канцерогенных заболеваний, например, как неоперабельные человеческие менингиомы (P. Mailleux, Peptides, 11, 1245-1253 (1990)), раковые заболевания простаты (I. Sehqal и др., Proc. Natl. Acad. Sci., 91, 4673-4677 (1994)), рак легких в малых клетках (T. Sethi и др., Cancer Res., 51, 3621-3623 (1991)). Их можно использовать для лечения нарушений перистальтики желудочно-кишечного тракта, а также нарушений желудочно-кишечного тракта секреторного язвенного и/или опухолевого происхождения (Обзор A. Shulkes в сборнике "Пептиды: биохимия и физиология", изд. J. Waish и G.J. Dockray, 1994). Соединения формулы (I) согласно изобретению также могут быть пригодны для лечения таких заболеваний, как синдром раздражимой ободочной кишки, диарея, колиты, язвы, опухоли желудочно-кишечного тракта, диспепсия, панкреатит, эзофагит. Они также могут представлять интерес в качестве модуляторов приема пиши (Веck В., Metabolism., 44, 972-975 (1995)). Соединения согласно изобретению можно применять в качестве диуретиков, также как в случае сердечно-сосудистых нарушений и в случае патологий, ассоциированных с высвобождением гистамина, таких как воспалительные процессы (D.E. Cochrane и др. , Faseb J., 8(7), 1195 (1994)). Эти соединения также могут представлять интерес в случае лечения некоторых нарушений, вызываемых стрессом, таких как мигрени, зуд нервного происхождения и интерстициальный цистит (Theoharides Т.C. и др., Endocrynol., 136, 5745-5750 (1995)). Соединения согласно изобретению могут также представлять интерес для использования в области анальгезии, воздействуя на эффекты морфина (М.О. Urban, J. Pharm. Exp. Ther., 265(2), 580-586 (1993)).

Таким образом, объектом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие в качестве действующих начал эффективное количество соединения формулы (I) или их возможные фармацевтически приемлемые соли.

В фармацевтических композициях согласно изобретению для перорального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, чрескожного или ректального введения действующие начала можно вводить животным или людям в виде единичных лекарственных форм в смеси с классическими фармацевтическими носителями. Соответствующие лекарственные формы включают формы для перорального введения, такие как таблетки, желатиновые капсулы, порошки, гранулы и оральные растворы или суспензии; формы для введения путем ингаляции; формы для подъязычного введения или через рот; формы для подкожного, чрескожного, внутримышечного или внутривенного введения и формы для ректального введения.

Для достижения желательного эффекта доза действующего начала может изменяться от 0,5 до 1000 мг в день, предпочтительно от 2 до 500 мг.

Каждая разовая доза может содержать 0,5-250 мг действующего начала, предпочтительно 1-125 мг, в сочетании с фармацевтическим носителем. Эту разовую дозу можно вводить 1-4 раза в день.

Когда готовят твердую композицию в форме таблеток, то действующее начало смешивают с фармацевтическим эксципиентом, таким как желатина, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик или тому подобные наполнители. Таблетки можно покрывать сахарозой или другими соответствующими веществами или их можно обрабатывать таким образом, чтобы они обладали пролонгированной или замедленной активностью и непрерывно высвобождали заданное количество действующего начала.

Лекарственную форму в виде желатиновых капсул получают путем смешения действующего начала с разбавителем и внося полученную смесь в мягкие или жесткие желатиновые капсулы.

Лекарственная форма в виде сиропа или эликсира может содержать действующее начало вместе с подслащивающим агентом, предпочтительно некалорийным; метилпарабеном и пропилпарабеном в качестве антисептика, а также с агентом, придающим соответствующий вкус и цвет.

Диспергируемые в воде порошки или гранулы могут содержать действующее начало в смеси с диспергаторами или смачивателями, или суспендирующими агентами, такими как поливинилпирролидон и т.п., также как с подслащивающими агентами или улучшающими вкус агентами.

Для ректального введения используют суппозитории, которые получают с помощью связующих, плавящихся при ректальной температуре, например, как масло какао или полиэтиленгликоли.

Для парентерального введения используют водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные растворы для инъекций, которые содержат диспергаторы и/или смачиватели, которые фармакологически приемлемы, например пропиленгликоль или бутиленгликоль.

Действующее начало также может входить в состав лекарственной формы в виде микрокапсул, возможно с одним или несколькими носителями или добавками.

Для улучшения растворимости продуктов согласно изобретению соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также могут находиться в форме комплексов с циклодекстринами.

В описании и в примерах используют следующие сокращения: МеОН: метанол EtOH: этанол эфир: диэтиловый эфир изо-эфир: диизопропиловый эфир солянокислый эфир: насыщенный раствор хлороводорода в эфире солянокислый этанол: насыщенный раствор хлороводорода в этаноле AcOEt: этилацетат MeCN: ацетонитрил ДХМ: дихлорметан ДМФА: диметилформамид ДМСО: диметилсульфоксид ТГФ: тетрагидрофуран НСl: хлороводород Н₂SO₄: серная кислота АсОН: уксусная кислота ТФУК: трифторуксусная кислота NaOH: гидроксид натрия КОН: гидроксид калия LiOH: гидроксид лития NH₄OH: гидроксид аммония Na₂SO₄: сульфат натрия NaHCO₃: гидрокарбонат натрия NaHSO₃: гидросульфит натрия Na₂CO₃: карбонат натрия К₂СО₃: карбонат калия P₂O₅: фосфорный ангидрид NBS: N-бромсукцинамид РОСl₃: оксихлорид фосфора NaNO₂: нитрит натрия SOCl₂: тионилхлорид SnCl₂: хлорид двухвалентного олова CuCN: цианид одновалентной меди Ме, МеО: метил, метоксигруппа Et: этил iPr: изопропил iBu: изобутил n-Bu: н-бутил t-Bu: трет.-бутил Bz: бензил т.пл.: температура плавления ТК: комнатная температура диоксид кремния Н: силикагель 60 Н, выпускаемый в продажу фирмой МЕРК (Дармштадт) ЯМР: ядерный магнитный резонанс За исключением противоположного, спектры ЯМР регистрируют при 200 МГц в дейтерированном диметилсульфоксиде. Химические сдвиги выражают в миллионных долях (м. д.) по отношению к тетраметилсилану в качестве внутреннего стандарта. В спектрах вводятся обозначения: с - синглет; уш.с - уширенный синглет; расщ.с - расщепленный синглет; д - дублет; д.д - двойной дублет; т - триплет; кд - квадруплет; кт - квинтет; сп - септет, м - массив; мт - мультиплет.

ПРЕПАРАТИВНЫЙ ПРИМЕР 1.1 Натриевая соль метил-4-(2,6-диметоксифенил)-4-оксидо-2-оксобут-3-еноата (соединение А) Раствор 100 г 2,6-диметоксиацетофенона и 7,5 мл диэтилоксалата в 520 мл безводного метанола медленно добавляют к раствору метилата натрия, полученному из 12,7 г натрия и 285 мл безводного метанола. Кипятят с обратным холодильником в течение 7 часов и оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 2 л диизопропилового эфира и перемешивают в течение 15 минут. Получают целевой продукт путем отфильтровывания, промывки диизопропиловым эфиром и высушивания в вакууме; масса 120 г; т.пл.=178^oС.

Калиевая соль этил-4-(2,6-диметоксифенил)-4-оксидо-2-оксобут-3-еноата (соединение А₁) К нагретому до температуры 50^oС и перемешиваемому раствору 18 г 2,6-диметоксиацетофенона в 54 мл этанола в течение 6 минут добавляют раствор 13,4 г 95%-ного трет.-бутилата калия в 72 мл этанола. Нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, добавляют 16,3 мл диэтилоксалата в течение 9 минут и продолжают кипятить с обратным холодильником в течение 1 часа. После этого отгоняют 40 мл этанола и оставляют охлаждаться при перемешивании в течение 2,5 часов. Осадок отфильтровывают, промывают с помощью 40 мл этанола и высушивают в вакууме при температуре 60^oС в течение 17 часов, получая 31 г целевого продукта.

ЯМР: 1,2 (т, 3Н); 3,6 (с, 6Н); 4 (мт, 2Н); 5,5 (с, 1Н); 6,55 (д, 2Н); 2 7,1 (т, 1Н).

ПРЕПАРАТИВНЫЙ ПРИМЕР 1.2 Натриевая соль этил-4-[2-(циклопропилметилокси)-6-метоксифенил] -4-оксидо-2-оксобут-3-еноата А) 2-(Циклопропилметилокси)-6-метоксиацетофенон К раствору 26 г 2-гидрокси-6-метоксиацетофенона в 400 мл пропан-2-ола при комнатной температуре добавляют 32,7 мл 50%-ного раствора гидроксида цезия в воде и перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают пропан-2-олом, концентрируют в вакууме, затем добавляют толуол и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 200 мл ДМФА, добавляют 25,3 г циклопропилметилбромида и нагревают при 80^oС в течение 2,5 часов. Концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают водой, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Получают 32,7 г целевого продукта.

Б) Натриевая соль этил-4- [2-(циклопропилметилокси)-6-метоксифенил]-4-оксидо-2-оксобут-3-еноата Раствор 32,6 г полученного в предыдущей стадии соединения и 20,1 мл диэтилоксалата в 100 мл этанола медленно добавляют к раствору этилата натрия, полученному из 3,4 г натрия и 60 мл этанола. Нагревают при температуре 60^oС в течение ночи, оставляют охлаждаться до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток обрабатывают пентаном, выпавший осадок отфильтровывают под вакуумом, промывают его пентаном и высушивают в вакууме. Получают 41,2 г целевого продукта.

Методики получения гидразинов формулы 3 ПРЕПАРАТИВНЫЙ ПРИМЕР 2.1 Гидрохлорид 3-изопропил-4-гидразинобензойной кислоты A) 2-Изопропилацетанилид Это соединение описывается в Bull. Soc. Chim. France, 144 (1949).

Охлаждают льдом смесь, содержащую 300 мл толуола и 31 мл 2-изопропиланилина, и медленно добавляют 22 мл уксусного ангидрида. После перемешивания в течение 40 минут при комнатной температуре реакционную среду выпаривают, затем обрабатывают остаток петролейным эфиром. Выпавший осадок отфильтровывают под вакуумом. Получают 35,9 г целевого продукта (после кристаллизации из петролейного эфира). Т.пл.=81^oС.

Б) 4-Бром-2-изопропилацетанилид Это соединение описывается в J. Med. Chem., 17 (2), 221 (1974).

К смеси, содержащей 34,8 г полученного в предыдущей стадии соединения в 250 мл уксусной кислоты, медленно добавляют несколько капель раствора 10,1 мл брома в 180 мл уксусной кислоты, затем нагревают до 50^oС; после охлаждения снова добавляют несколько капель раствора и нагревают до 50^oС и все это продолжают до окончания всего добавления. Реакционную смесь постепенно нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, затем оставляют на ночь для снижения температуры до комнатной. Выпавший осадок отфильтровывают, затем добавляют к разбавленному раствору NaHSO₃. Снова отфильтровывают, промывают водой, потом сушат над Р₂О₅. Получают 27,4 г целевого продукта. Т. пл.=134^oС.

Соединение, полученное на стадии Б, также может быть получено согласно нижеописываемой методике.

Б') 4-Бром-2-изопропилацетанилид Готовят смесь, содержащую 117,6 г 2-изопропилацетанилида в 330 мл ДМФА, и в течение 25 минут добавляют раствор 117,6 г N-бромсукцинимида в 330 мл диметилформамида. Перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, затем выливают в 1,5 л воды, охлаждая реакционную среду льдом. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, затем высушивают при температуре 50^oС в вакууме. Фильтрат экстрагируют 2 раза дихлорметаном, промывают водой, затем сушат над сульфатом натрия для получения второй фракции целевого продукта. Объединяя различные очищенные фракции получают 158 г целевого продукта. Т.пл.=134^oС.

В) 4-Циано-2-изопропилацетанилид Смесь, содержащую 26,48 г полученного в предыдущей стадии продукта, 60 мл диметилформамида, 1 мл воды и 10,25 г цианида одновалентной меди, кипятят с обратным холодильником в течение 10 часов. После охлаждения ее выливают в раствор 50 г цианида натрия в 150 мл воды при температуре 40^oС. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают несколько раз водой. Получают 16,7 г целевого продукта. Т.пл.=134^oС.

Г) Гидрохлорид 4-циано-2-изопропиланилина Смешивают 16,13 г полученного в предыдущей стадии соединения, 65 мл 100%-ного этанола и 40 мл 1 н. соляной кислоты и перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 19 часов. После выдерживания в течение ночи при комнатной температуре добавляют 10%-ный раствор NaOH до достижения рН 10. Реакционную среду экстрагируют 2 раза дихлорметаном, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в эфире и добавляют солянокислый эфир. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают его эфиром. Получают 15,32 г целевого продукта, который кристаллизуют из смеси диэтилового эфира с хлороводородом. Т.пл.=188^oС.

Д) Гидрохлорид 4-амино-3-изопропилбензойной кислоты Это соединение описывается в J. Med. Chem., 17(2), 221 (1974).

Смесь, содержащую 1 г полученного в предыдущей стадии соединения, 2,86 г размельченного диоксида калия, 6 мл воды и 0,5 мл диметоксиэтана, кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов. После охлаждения добавляют концентрированную соляную кислоту до достижения рН 1, затем экстрагируют 2 раза дихлорметаном; органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Получают 0,96 г целевого продукта. Т.пл.=128^oС.

Е) Гидрохлорид 3-изопропил-4-гидразинбензойной кислоты Смесь, содержащую 0,96 г полученного в предыдущей стадии продукта, 22 мл концентрированной соляной кислоты и 20 мл уксусной кислоты, охлаждают до -5^oС, добавляют к ней раствор 0,36 г нитрита натрия в 4 мл воды, затем перемешивают при температуре 0^oС в течение 1 часа 15 минут. Охлаждают до -10^oС и добавляют 3,73 г дигидрата хлорида двухвалентного олова в 4 мл концентрированной соляной кислоты. Оставляют стоять для повышения температуры до 18^oС, затем выпавший осадок отфильтровывают и промывают его с помощью 1 мл разбавленной соляной кислоты. Получают 0,96 г целевого продукта (после высушивания над Р₂О₅).

ПРЕПАРАТИВНЫЙ ПРИМЕР 2.1-БИС Гидрохлорид 3-изопропил-4-гидразинбензойной кислоты также может быть получен согласно нижеописанной методике.

А) 4-Бром-2-изопропилацетанилид В течение 10 минут и при поддержании температуры ниже 60^oС 200 мл уксусного ангидрида добавляют к 300 мл 2-изопропиланилина. После перемешивания в течение 45 минут при комнатной температуре добавляют раствор одного эквивалента N-бромсукцинимида в 720 мл диметилформамида. После перемешивания в течение 2 часов смесь выливают в 5,7 л смеси воды с этилацетатом (в объемном соотношении 2: 1), декантируют, отделяют органическую фазу, сушат ее над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток сгущают в диизопропиловом эфире и отфильтровывают, получая 367 г целевого продукта.

Б) 4-Циано-2-изопропилацетанилид 10,25 г полученного на стадии А продукта и 1,2 эквивалента цианида одновалентной меди в 20 мл диметилформамида кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. Затем охлаждают до 20^oС, выливают в смесь 200 мл этилацетата с 200 мл 20%-ного раствора аммиака. Органическую фазу промывают с помощью 50 мл 20%-ного раствора аммиака, затем 2 раза с помощью насыщенного раствора NaCl. После высушивания над сульфатом натрия выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают диизопропиловым эфиром, отфильтровывают и высушивают при температуре 40^oС в вакууме, получая 6,15 г целевого продукта.

Соединение, получаемое на стадии Б, также может быть получено согласно нижеприводимой методике.

Б') В перемешиваемую смесь из 22,16 г полученного на стадии А продукта и 0,6 эквивалента цианида цинка в 67 мл безводного диметилформамида пропускают путем барботирования аргон. Нагревают до 80^oС и добавляют 2 г тетракис(трифенилфосфин)палладия-(0) в отсутствии света. После перемешивания в течение трех часов при температуре 80^oС охлаждают до комнатной температуры и добавляют 120 мл 4%-ного раствора аммиака и 200 мл этилацетата, объединенные органические фазы промывают с помощью 4%-ного раствора аммиака, затем сушат над сульфатом натрия, выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают диизопропило