Криптофициновое соединение, фармацевтическая композиция, способ ингибирования пролиферации клеток и способ смягчения патологического состояния

Криптофициновое соединение, фармацевтическая композиция, способ ингибирования пролиферации клеток и способ смягчения патологического состояния

Реферат

 

Изобретение относится к новому криптофициновому соединению формулы 1, в которой Аr представляет метил, или фенил, или любую простую незамещенную, или замещенную ароматическую, или гетероароматическую группу; R₁ представляет галоген; R₂ представляет ОН или R₁ и R₂ могут объединяться вместе с образованием эпоксидного кольца, азиридинового кольца; R₁ и R₂ могут объединяться вместе с образованием двойной связи между C₁₈ и С₁₉; R₃ представляет низшую алкильную группу; R₄ и R₅ представляют Н; или R₄ и R₅ могут объединяться вместе с образованием двойной связи между С₁₃ и С₁₄; R₆ представляет бензильную, гидроксибензильную (оксибензильную), алкоксибензильную, галоидоксибензильную, дигалоидоксибензильную, галоидалкоксибензильную или дигалоидалкоксибензильную группу; R₇, R₈, R₉ и R₁₀ каждый независимо представляют Н или низшую алкильную группу; и Х и Y каждый независимо представляют О, NH. Соединения могут быть использованы для ингибирования пролиферации клеток млекопитающего и для лечения опухоли. Описаны также фармацевтическая композиция на основе соединений и способы использования. 5 с. и 51 з.п.ф-лы, 10 табл., 14 ил.

Это изобретение было осуществлено при частичной поддержке правительства США грантами No. CA 12623 и СА 53001 из The National Cancer Institute, Department of Health and Human Services. Таким образом, правительство США может иметь определенные права на это изобретение.

Неопластические заболевания, характеризующиеся пролиферацией клеток, не подвергаются нормальному контролю клеточного роста, в большинстве своем вызывают смерть у людей. Клиническое испытание по химиотерапии продемонстрировало, что для лечения этих заболеваний желательными являются новые и более эффективные лекарства. Такой эксперимент продемонстрировал также, что лекарства, которые разрушают систему микротрубочек цитоскелета, могут быть эффективными в ингибировании пролиферации опухолевых клеток.

Система микротрубочек эукариотических клеток составляет основной компонент цитоскелета и находится в динамическом состоянии - упорядоченная структура и разупорядоченная структура; таким образом, что гетеродимеры тубулина полимеризуются с образованием микротрубочек, а микротрубочки деполимеризуются до составляющих их компонентов. Микротрубочки играют ключевую роль в регулировании клеточной архитектуры, метаболизма и деления. Динамическое состояние микротрубочек является критическим для их нормальных функций. Что касается клеточного деления, тубулин полимеризуется в микротрубочки, которые образуют митотическое веретено. Затем микротрубочки деполимеризуются, когда используемое митотическое веретено заполнится. Таким образом, агенты, которые нарушают полимеризацию или деполимеризацию микротрубочек, и тем самым ингибируют митоз, включают некоторые наиболее эффективные химиотерапевтические агенты для клинического применения.

Такие антимитотические агенты или яды могут быть классифицированы на три группы на основании их молекулярного механизма действия. Первая группа состоит из агентов, включающих колхицин и колцемид, которые ингибируют образование микротрубочек за счет разрушения тубулина. Вторая группа состоит из агентов, включающих винбластин и винкристин, которые индуцируют образование паракристаллических агрегатов тубулина. Винбластин и винкристин являются хорошо известными противораковыми лекарствами. Их действие разрушения микротрубочек митотического веретена, преимущесвенно ингибирует гиперпролиферативные клетки. Третья группа состоит из агентов, включающих таксол, который ускоряет полимеризацию тубулина и таким образом стабилизирует структуру микротрубочек.

Однако большинство из них, обладающих активностью в качестве противоопухолевого агента, не гарантирует эффективность против опухолевой клетки и, конечно, не против опухолевой клетки, которая проявляет фенотип сопротивления лекарству. Алкалоиды Винка, такие как винбластин и винкристин, являются эффективными против опухолевых клеток и опухолей, однако, у них отсутствует активность против некоторых опухолей и клеток с сопротивлением лекарству. Одной из основ опухолевой клетки, проявляющей сопротивление лекарству (DR) или множественное сопротивление лекарству (MDR), является сплошная сверх-экспрессия Р-гликопротеина. Соединения, которые являются плохими субстратами для транспорта Р-гликопротеина, должны быть пригодными для разрушения таких DR или MDR фенотипов.

Таким образом, проявление DR или MDR фенотипа многими опухолевыми клетками и клинически доказанная форма действия противомикротрубочковых агентов против опухолевых клеток делает необходимым развитие антимикротрубочковых агентов цитотоксических в отношении опухолевых клеток с отсутствием сопротивления лекарству, а также цитотоксических в отношении к опухолевым клеткам с фенотипом сопротивления лекарству. Агенты, которые являются обещающими в этом отношении, включают класс соединений, известных как криптофицины.

Что касается способов получения криптофицинов, в настоящее время не известен способ полного синтеза криптофицинов. Криптофициновые соединения в настоящее время получают путем выделения из зелено-голубых водорослей или путем полусинтетических вариантов способа таких естественно полученных соединений. Отсутствие полного синтетического способа неизбежно делает трудным получение стереоспецифических криптофицинов, способа, который может привести к максимальной активности и увеличению стабильности соединения. Например, исследование показало, что криптофицины с неактивным макроциклическим кольцом являются более активными. Таким образом, полный синтетический способ, который может давать криптофицины с макроциклическим кольцом, которое является более стабильным, чем в естественно полученных криптофицинах, будет желательным. Настоящее изобретение решает эти проблемы.

Настоящее изобретение обеспечивает новые криптофициновые соединения, имеющие следующую структуру: где Аr представляет метил или фенил, или любую простую незамещенную, или замещенную ароматическую, или гетероароматическую группу; R₁ представляет галоид, SH, амино, моноалкиламино, диалкиламино, триалкиламмоний, алкилтио, диалкилсульфоний, сульфат или фосфат; R₂ представляет ОН или SH; или R₁ и R₂ могут объединяться вместе с образованием эпоксидного кольца, азиридинового кольца, эписульфидного кольца, сульфатного кольца или моноалкилфосфатного кольца; или R₁ и R₂ могут объединяться вместе с образованием двойной связи между C₁₈ и C₁₉; R₃ представляет низшую алкильную группу; R₄ и R₅ представляют Н; или R₄ и R₅ могут объединяться вместе с образованием двойной связи между С₁₃ и C₁₄; R₆ представляет бензильную, оксибензильную, алкоксибензильную, галоидоксибензильную, дигалоидоксибензильную, галоидалкоксибензильную или дигалоидалкоксибензильную группу; R₇, R₈, R₉ и R₁₀ каждый независимо представляют Н или низшую алкильную группу; и Х и Y каждый независимо представляют О, NH или алкиламино.

Настоящее изобретение далее обеспечивает общие синтетические способы получения криптофицинов. Настоящее изобретение также обеспечивает применение криптофицинов в фармацевтических препаратах для ингибирования пролиферации клеток млекопитающего и для лечения опухоли.

Фигура 1 представляет общую структуру выбранных криптофициновых соединений настоящего изобретения и систему чисел для оксикислотных элементов А и D и аминокислотных элементов В и С в выбранных вариантах; фигуры 2А и 2В графически изображают влияние криптофициновых соединений и винбластина на клеточную пролиферацию Jurkat и прогрессию клеточного цикла. Клетки Jurkat проинкубированы с указанными концентрациями криптофициновых соединений (А) или винбластина (В) в течение 24 часов. Для каждого образца были определены число жизнеспособных клеток () и митотический индекс ( ), как описано в экспериментальной части. Величины представляют значение +/- стандартное отклонение (sd) для трех образцов в одном из трех подобных экспериментов; фигура 3 графически изображает обратимость влияния винбластина, криптофицинов и таксола на клеточный рост. SKOV3 клетки были обработаны 0.1 нМ винбластина ( ), 0.1 нМ криптофицинов () или 1 нМ таксола (х) в момент времени = 0. Эти концентрации ингибировали клеточный рост на 50% для каждого соединения. Через 24 часа клетки промывали и инкубировали в среде, свободной от лекарства, в течение указанного времени. Плотность клеток определяли с помощью окрашивания сульфородамином В (SRB), как описано в экспериментальной части, и экспрессировали в виде +/- sd поглощения при 560 нм для тройных образцов в одном из трех экспериментов; фигура 4 изображает изоболограммы для комбинационных эффектов винбластина и криптофицинов на клеточную пролиферацию. SKOV3 клетки были обработаны винбластином (0-600 пкМ) и/или криптофицинами (1-100 пкМ) в течение 48 часов. Затем количество клеток было определено с помощью окрашивания SRB, как описано в экспериментальной части, и были определены величина IC_50s () и линия аддитивности (---) для комбинаций винбластина и криптофициновых соединений. Величины представляют значения для двух экспериментов, каждый содержащий тройные образцы; фигура 5 представляет первую схему синтеза криптофицинов в соответствии с настоящим изобретением; фигура 6 представляет схему для получения оксикислотного элемента А; фигура 7 представляет схему для получения субединицы криптофицина, включающей оксикислотный элемент А и аминокислоту В; фигура 8 представляет схему для получения субединицы криптофицина, включающей аминокислотный элемент С и оксикислоту D; фигура 9 представляет первую схему для синтеза выбранных криптофицинов в соответствии с настоящим изобретением; фигура 10 представляет вторую схему для синтеза выбранных криптофицинов в соответствии с настоящим изобретением; фигура 11 представляет схему для синтеза субединицы криптофицина, включающей оксикислоту D; фигура 12 представляет третью схему для синтеза выбранных криптофицинов в соответствии с настоящим изобретением; фигура 13 представляет четвертую схему для синтеза выбранных криптофицинов в соответствии с настоящим изобретением; и фигура 14 представляет пятую схему для синтеза выбранных криптофицинов в соответствии с настоящим изобретением.

Настоящее изобретение обеспечивает новые криптофициновые соединения, имеющие следующую структуру: где Аr представляет метил, или фенил, или любую простую незамещенную или замещенную ароматическую или гетероароматическую группу; R₁ представляет галоид, SH, амино, моноалкиламино, диалкиламино, триалкиламмоний, алкилтио, диалкилсульфоний, сульфат или фосфат; R₂ представляет ОН или SH; или R₁ и R₂ могут объединяться вместе с образованием эпоксидного кольца, азиридинового кольца, эписульфидного кольца, сульфатного кольца или моноалкилфосфатного кольца; или R₁ и R₂ могут объединяться вместе с образованием двойной связи между C₁₈ и C₁₉.

R₃ представляет низшую алкильную группу; R₄ и R₅ представляют Н; или R₄ и R₅ могут объединяться вместе с образованием двойной связи между C₁₃ и C₁₄; R₆ представляет бензильную, оксибензильную, алкоксибензильную, галоидоксибензильную, дигалоидоксибензильную, галоидалкоксибензильную или дигалоидалкоксибензильную группу; R₇, R₈, R₉ и R₁₀ каждый независимо представляют Н или низшую алкильную группу; и Х и У каждый независимо представляют О, NH или алкиламино.

В одном из аспектов настоящего изобретения обеспечиваются новые криптофициновые соединения, имеющие следующую структуру: где R₁ представляет Н, ОН, галоид, О кетогруппы, NH₂, SH, низшую алкокси группу или низшую алкильную группу; R₂ представляет Н, ОН, О кетогруппы, NH₂, SH, низшую алкокси группу или низшую алкильную группу; или R₁ и R₂ могут объединяться вместе с образованием эпоксидного кольца азиридинового кольца, эписульфидного кольца, или двойной связи между С₁₀ и С₁₁; или R₁ и R₂ могут объединяться вместе с образованием тетрагидрофуранового кольца; R₃ представляет Н или низшую алкильную группу; R₄ представляет ОН, низшую алканоильную группу или низшую -оксиалканоилокси группу; R₅ представляют Н или ОН группу; R₆ представляет Н; или R₅ и R₆ могут объединяться вместе с образованием двойной связи между С₅ и С₆; R₇ представляет бензильную, оксибензильную, метоксиксибензильную, галоидоксибензильную, дигалоидоксибензильную, галоидметоксибензильную или дигалоидметоксибензильную группу; R₈ представляет ОН, низшую -аминокислоту, С₁ связывается с N -аминокислоты, или этерифицированной низшей -аминокислоты, где С₁ связывается с N этерифицированной низшей -аминокислотной группы; R₄ и R₈ могут объединяться вместе с образованием дидепсипептидной группы, состоящей из низшей -аминокислоты, связанной с низшей -оксиалкановой кислотой; и R₅ и R₈ могут объединяться вместе с образованием дидепсипептидной группы, состоящей из низшей -аминокислоты, связанной с низшей -оксиалкановой кислотой; и со следующими условиями: R₁ представляет Н, низшую алкильную группу или низшую алкокси группу только, если R₂ представляет ОН, О кетогруппы, NH₂, SH; R₂ представляет Н, низшую алкильную группу или низшую алкокси группу только, если R₁ представляет ОН, О кетогруппы, NH₂, SH; если R₁ представляет ОН, R₂ представляет ОН, R₃ представляет метил, R₅ и R₆ могут объединяться вместе с образованием двойной связи между C₅ и C₆, R₄ и R₈ объединяются вместе с образованием дидепсипептидной группы со структурой X: где O₁ указанного X соответствует R₄, N₈ указанного Х соответствует R₈, R₉ представляет метил и R₁₀ представляет изобутил, R₇ не является 3-хлор-4-метоксибензилом; если R₁ и R₂ объединяются вместе с образованием эпоксидного кольца, R₉ представляет метил, R₅ и R₆ объединяются вместе с образованием двойной связи между C₅ и С₆, R₄ и R₈ объединяются вместе с образованием дидепсипептида со структурой X, R₉ представляет метил и R₁₀ представляет изобутил, R₇ не является 3-хлор-4-метоксибензилом; если R₁ и R₂ объединяются вместе с образованием двойной связи между С₁₀ и С₁₁, R₃ представляет метил, R₅ и R₆ объединяются вместе с образованием двойной связи между C₅ и С₆, R₄ и R₈ объединяются вместе с образованием дидепсипептида со структурой X, R₉ представляет метил и R₁₀ представляет изобутил, R₇ не является 3-хлор-4-метоксибензилом; и если R₁ и R₂ объединяются вместе с образованием эпоксидной группы, R₉ представляет метил, R₅ и R₆ объединяются вместе с образованием двойной связи между C₅ и С₆, R₄ связывается с концевой карбоксильной группой лейциновой кислоты и R₈ присоединяется к азоту концевой группы либо 3-амино-2-метилпропионовой кислоты, либо метилового эфира 3-амино-2-метилпропионовой кислоты, R₇ не является 3-хлор-4-метоксибензилом.

Изобретение далее обеспечивает криптофициновые соединения, где, по крайней мере, одна из групп, присоединенных в C₂, C₈, С₉, С₁₀ и С₁₁, обладает R-стереохимией. В дальнейшем варианте изобретения, по крайней мере, одна из групп, присоединенных в С₂, С₈, С₉, С₁₀ и С₁₁, обладает S-стереохимией.

Изобретение далее обеспечивает криптофициновые соединения в соответствии с приведенной выше структурой, где структура дидепсипептида, который образуется, если R₄ или R₅ объединяется вместе с R₈, имеет следующую структуру X: где O₁ указанного X соответствует R₄ или R₅, N₈ указанного X соответствует R₈, R₉ представляет Н или низшую алкильную группу и R₁₀ представляет Н или низшую алкильную группу.

Следующие термины, как они использованы здесь, имеют указанные значения, если не оговорено противоположное значение, четко имеются в виду из использования в контексте: "низшая -аминокислота" подразумевает -аминокислоту, имеющую от трех до восьми атомов углерода, и включает линейные и нелинейные углеводородные цепи; например, 3-амино-2-метилпропионовую кислоту.

"Этерифицированная низшая -аминокислота" подразумевает -аминокислоту, имеющую от трех до восьми атомов углерода, где водород карбоксильной группы замещается метильной группой; например метиловый эфир 3-амино-2-метилпропионовой кислоты.

"Низшая алканоилокси группа" подразумевает алканоилокси группу с одним-семью атомами углерода и включает линейные и нелинейные углеводородные цепи.

"Низшая -оксиалканоилокси группа" подразумевает -оксиалканоилокси группу с двумя-семью атомами углерода и включает линейные и нелинейные углеводородные цепи, например, 2-окси-4-метилвалерьяновую кислоту.

"Низшая алкоксильная группа" подразумевает любую алкильную группу с одним-пятью атомами углерода, связанными с атомом кислорода.

"Низшая алкильная группа" подразумевает алкильную группу с одним-пятью атомами углерода и включает линейные и нелинейные углеводородные цепи, включающие, например, метильные, этильные, пропильные, изопропильные, бутильные, изобутильные, трет-бутильные, сескви-бутильные, метилированные бутильные группы, пентильные и трет-пентильные группы.

"Аллильно замещенный алкен" подразумевает алкен, который содержит алкильный заместитель.

"Эпоксидное кольцо" подразумевает трехчленное кольцо, чей скелет состоит из двух атомов углерода и атома кислорода.

"Азиридиновое кольцо" подразумевает трехчленное кольцо, чей скелет состоит из двух атомов углерода и атома азота.

"Эписульфидное кольцо" подразумевает трехчленное кольцо, чей скелет состоит из двух атомов углерода и атома серы.

"Сульфатное кольцо" подразумевает пятичленное кольцо, состоящее из углерод-углерод-кислород-сера-кислородного скелета с двумя дополнительными атомами кислорода, связанными с атомом серы.

"Мономалкилфосфатное кольцо" подразумевает пятичленное кольцо, состоящее из углерод-углерод-кислород-фосфор-кислородного скелета с двумя дополнительными атомами кислорода, один из которых содержит низшую алкильную группу, соединенную с атомом фосфора.

"Простая незамещенная ароматическая группа" относится к обычным ароматическим кольцам, содержащим 4n+2pi электронов в моноциклической сопряженной системе (например, фурил, пирролил, тиенил, пиридил) или бициклической сопряженной системе (например, индолил или нафтил).

"Простая замещенная ароматическая группа" относится к фенильной группе, замещенной единичной группой (например, низшей алкильной группой или галоидом).

"Гетероароматическая группа" относится к ароматическим кольцам, которые содержат один или больше неуглеродных заместителей, таких как кислород, азот или сера.

"Галоид" относится к тем членам группы в периодической таблице элементов, которые известны как галоиды. Способы галоидирования включают, но не ограничиваются ими, присоединение галоидводородов, замещение при повышенной температуре, фотогалоидирование и т.д. и такие способы известны специалистам в этой области.^{1, 2}.

Один из вариантов криптофицинового соединения настоящего изобретения представляет соединение, где R₁ и R₂ объединяются вместе с образованием эпоксидной группы, R₃ представляет метил, R₅ и R₆ объединяются вместе с образованием двойной связи между C₅ и С₆, R₇ представляет 4-метоксибензил и R₄ и R₈ объединяются вместе с образованием дидепсипептида со структурой X, где R₉ представляет метил и R₁₀ представляет изобутил. Структура этого соединения, Криптофицина 2, является следующей: Криптофицин 2 Другой вариант соединения настоящего изобретения представляет соединение, где R₁ и R₂ объединяются вместе с образованием двойной связи между С₁₀ и С₁₁ атомами углерода, R₃ представляет метил, R₅ и R₆ объединяются вместе с образованием двойной связи между С₅ и С₆, R₇ представляет 4-метоксибензил и R₄ и R₈ объединяются вместе с образованием дидепсипептида со структурой X, где R₉ представляет метил и R₁₀ представляет изобутил. Структура этого криптофицинового соединения, Криптофицина 4, является следующей: Криптофицин 4 Другой вариант соединения настоящего изобретения представляет соединение, где R₁ и R₄ объединяются вместе с образованием тетрагидрофуранового кольца, R₂ представляет ОН группу, R₃ представляет метил, R₅ и R₆ объединяются вместе с образованием двойной связи между C₅ и С₆, R₇ представляет 3-хлор-4-метоксибензил и R₈ представляет (2-карбометоксипропил)амино группу. Структура этого соединения, Криптофицина 6, является следующей: Криптофицин 6 Другой вариант соединения настоящего изобретения представляет соединение, где R₁ и R₄ объединяются вместе с образованием тетрагидрофуранового кольца, R₂ и R₈ являются ОН группами, R₃ представляет метил, R₅ и R₆ объединяются вместе с образованием двойной связи между С₅ и С₆ таким образом, что представляют двойную связь, R₇ представляет 3-хлор-4-метоксибензил. Структура этого соединения, Криптофицина 7, является следующей: Криптофицин 7 Другой вариант соединения настоящего изобретения представляет соединение, где R₁ представляет хлор, R₂ представляет ОН группу, R₃ представляет метил, R₅ и R₆ объединяются вместе с образованием двойной связи между C₅ и С₆, R₇ представляет 3-хлор-4-метоксибензил и R₄ и R₈ объединяются вместе с образованием дидепсипептида со структурой X, где R₉ представляет метил и R₁₀ представляет изобутил. Структура этого соединения, Криптофицина 8, является следующей: Криптофицин 8 Другой вариант соединения настоящего изобретения представляет соединение, где R₁ представляет метокси группу, R₂ представляет ОН группу, R₃ представляет метил, R₅ и R₆ объединяются вместе с образованием двойной связи между C₅ и С₆, R₇ представляет 3-хлор-4-метоксибензил и R₄ и R₈ объединяются вместе с образованием дидепсипептида со структурой X, где R₉ представляет метил и R₁₀ представляет изобутил. Структура этого соединения, Криптофицина 9, является следующей: Криптофицин 9 Другой вариант соединения настоящего изобретения представляет соединение, где R₁ представляет метокси группу, R₂ и R₄ являются ОН группами, R₃ представляет метил, R₅ и R₆ объединяются вместе с образованием двойной связи между C₅ и С₆, R₇ представляет 3-хлор-4-метоксибензил и R₈ представляет (2-карбоксипропил)амино группу. Структура этого соединения, Криптофицина 10, является следующей: Криптофицин 10 Другой вариант соединения настоящего изобретения представляет соединение, где R₁ и R₄ объединяются вместе с образованием тетрагидрофуранового кольца, R₂ представляет ОН группу, R₃ представляет метил, R₅ и R₆ объединяются вместе с образованием двойной связи между C₅ и С₆, R₇ представляет 3-хлор-4-метоксибензил и R₈ представляет (2-карбоксипропил)амино группу. Структура этого соединения, Криптофицина 12, является следующей: Криптофицин 12 Другой вариант соединения настоящего изобретения представляет соединение, где R₁ и R₂ объединяются вместе с образованием двойной связи между С₁₀ и С₁₁ атомами углерода, R₃ представляет метил, R₄ представляет ОН группу, R₅ и R₆ объединяются вместе с образованием двойной связи между C₅ и С₆, R₇ представляет 3-хлор-4-метоксибензил и R₈ представляет (2-карбоксипропил)амино группу. Структура этого соединения, Криптофицина 14, является следующей: Криптофицин 14 Другой вариант соединения настоящего изобретения представляет соединение, где R₁ и R₂ объединяются вместе с образованием эпоксидной группы, R₃ представляет метил, R₅ и R₆ объединяются вместе с образованием двойной связи между C₅ и С₆, R₇ представляет 3-хлор-4-гидроксибензил и R₄ и R₈ объединяются вместе с образованием дидепсипептида со структурой X, где R₉ представляет метил и R₁₀ представляет изобутил. Структура этого соединения, Криптофицина 16, является следующей: Криптофицин 16 Другой вариант соединения настоящего изобретения представляет соединение, где R₁ и R₂ объединяются вместе с образованием двойной связи между С₁₀ и С₁₁ атомами углерода, R₃ представляет метил, R₅ и R₆ объединяются вместе с образованием двойной связи между C₅ и C₆, R₇ представляет 3-хлор-4-гидроксибензил и R₄ и R₈ объединяются вместе с образованием дидепсипептида со структурой X, где R₉ представляет метил и R₁₀ представляет изобутил. Структура этого соединения, Криптофицина 17, является следующей: Криптофицин 17 Другой вариант соединения настоящего изобретения представляет соединение, где R₁ и R₂ объединяются вместе с образованием двойной связи между С₁₀ и С₁₁ атомами углерода, R₃ представляет метил, R₅ и R₆ объединяются вместе с образованием двойной связи между С₅ и С₆, R₇ представляет 3-хлор-4-метоксибензил и R₄ и R₈ объединяются вместе с образованием дидепсипептида со структурой X, где R₉ представляет метил и R₁₀ представляет втор-бутил. Структура этого соединения, Криптофицина 18, является следующей: Криптофицин 18 Другой вариант соединения настоящего изобретения представляет соединение, где R₁ и R₂ объединяются вместе с образованием двойной связи между С₁₀ и С₁₁ атомами углерода, R₃ представляет метил, R₅ и R₆ объединяются вместе с образованием двойной связи между C₅ и С₆, R₇ представляет 3-хлор-4-метоксибензил и R₄ и R₈ объединяются вместе с образованием дидепсипептида со структурой X, где R₉ представляет метил и R₁₀ представляет изопропил. Структура этого соединения, Криптофицина 19, является следующей: Криптофицин 19 Другой вариант соединения настоящего изобретения представляет соединение, где R₁ и R₂ объединяются вместе с образованием эпоксидного кольца, R₃ представляет метил, R₅ и R₆ объединяются вместе с образованием двойной связи между C₅ и С₆, R₇ представляет 3-хлор-4-метоксибензил и R₄ и R₈ объединяются вместе с образованием дидепсипептида со структурой X, где R₉ представляет водород и R₁₀ представляет изобутил. Структура этого соединения, Криптофицина 21, является следующей: Криптофицин 21 Другой вариант соединения настоящего изобретения представляет соединение, где R₁ и R₂ объединяются вместе с образованием эпоксидного кольца, R₃ представляет метил, R₅ и R₆ объединяются вместе с образованием двойной связи между C₅ и С₆, R₇ представляет 3,5-дихлор-4-гидроксибензил и R₄ и R₈ объединяются вместе с образованием дидепсипептида со структурой X, где R₉ представляет метил и R₁₀ представляет изобутил. Структура этого соединения, Криптофицина 23, является следующей: Криптофицин 23 Другой вариант соединения настоящего изобретения представляет соединение, где R₁ и R₂ объединяются вместе с образованием эпоксидного кольца, R₃ представляет метил, R₅ и R₆ объединяются вместе с образованием двойной связи между C₅ и C₆, R₇ представляет 4-метоксибензил и R₄ и R₈ объединяются вместе с образованием дидепсипептида со структурой X, где R₉ представляет водород и R₁₀ представляет изобутил. Структура этого соединения, Криптофицина 24, является следующей: Криптофицин 24 Другой вариант соединения настоящего изобретения представляет соединение, где R₁ и R₂ объединяются вместе с образованием двойной связи между С₁₀ и С₁₁ атомами углерода, R₃ представляет метил, R₄ представляет гидрокси, R₆ представляет водород, R₇ представляет 3-хлор-4-метоксибензил и R₅ и R₈ объединяются вместе с образованием дидепсипептида со структурой X, где R₉ представляет метил и R₁₀ представляет изобутил. Структура этого соединения, Криптофицина 26, является следующей: Криптофицин 26 Другой вариант соединения настоящего изобретения представляет соединение, где R₁ и R₂ объединяются вместе с образованием двойной связи между С₁₀ и С₁₁ атомами углерода, R₃ представляет водород, R₅ и R₈ объединяются вместе с образованием двойной связи между C₅ и C₆, R₇ представляет 3-хлор-4-метоксибензил и R₄ и R₈ объединяются вместе с образованием дидепсипептида со структурой X, где R₉ представляет метил и R₁₀ представляет изобутил. Структура этого соединения, Криптофицина 28, является следующей: Криптофицин 28 Другой вариант соединения настоящего изобретения представляет соединение, где R₁ и R₂ объединяются вместе с образованием двойной связи между С₁₀ и С₁₁ атомами углерода, R₃ представляет водород, R₅ и R₈ объединяются вместе с образованием двойной связи между C₅ и C₆, R₇ представляет 3-хлор-4-метоксибензил и R₄ и R₈ объединяются вместе с образованием дидепсипептида со структурой X, где R₉ представляет водород и R₁₀ представляет изобутил. Структура этого соединения, Криптофицина 29, является следующей: Криптофицин 29 Другой вариант соединения настоящего изобретения представляет соединение, где R₁ и R₂ объединяются вместе с образованием двойной связи между С₁₀ и С₁₁ атомами углерода, R₃ представляет метил, R₅ представляет гидрокси, R₆ представляет водород, R₇ представляет 3-хлор-4-метоксибензил и R₄ и R₈ объединяются вместе с образованием дидепсипептида со структурой X, где R₉ представляет метил и R₁₀ представляет изобутил. Структура этого соединения, Криптофицина 30, является следующей: Криптофицин 30 Другой вариант соединения настоящего изобретения представляет соединение, где R₁ и R₂ объединяются вместе с образованием эпоксидной группы, R₃ представляет метил, R₅ и R₆ объединяются вместе с образованием двойной связи между C₅ и С₆, R₇ представляет 3,5-дихлор-4-метоксибензил и R₄ и R₈ объединяются вместе с образованием дидепсипептида со структурой X, где R₉ представляет метил и R₁₀ представляет изобутил. Структура этого соединения, Криптофицина 31, является следующей: Криптофицин 31 Другой вариант соединения настоящего изобретения представляет соединение, где R₁ и R₂ объединяются вместе с образованием эпоксидной группы, R₃ представляет метил, R₅ представляет гидрокси, R₆ представляет водород, R₇ представляет 3-хлор-4-метоксибензил и R₄ и R₈ объединяются вместе с образованием дидепсипептида со структурой X, где R₉ представляет метил и R₁₀ представляет изобутил. Структура этого соединения, Криптофицина 35, является следующей: Криптофицин 35 Другой вариант соединения настоящего изобретения представляет соединение, где R₁ и R₂ объединяются вместе с образованием эпоксидной группы, R₃ представляет водород, R₅ и R₆ объединяются вместе с образованием двойной связи между C₅ и С₆, R₇ представляет 3-хлор-метоксибензил, и R₄ и R₈ объединяются вместе с образованием дидепсипептида со структурой X, где R₉ представляет метил и R₁₀ представляет изобутил. Структура этого соединения, Криптофицина 40, является следующей: Криптофицин 40 Другой вариант соединения настоящего изобретения представляет соединение, где R₁ и R₂ объединяются вместе с образованием двойной связи между С₁₀ и С₁₁ атомами углерода, R₃ представляет водород, R₅ и R₆ объединяются вместе с образованием двойной связи между C₅ и С₆, R₇ представляет 3,5-дихлор-гидроксибензил, и R₄ и R₈ объединяются вместе с образованием дидепсипептида со структурой X, где R₉ представляет метил и R₁₀ представляет изобутил. Структура этого соединения, Криптофицина 45, является следующей: Криптофицин 45 Другой вариант соединения настоящего изобретения представляет соединение, где R₁ и R₂ объединяются вместе с образованием эпоксидной группы, R₃ представляет метил, R₅ и R₆ объединяются вместе с образованием двойной связи между C₅ и С₆, R₇ представляет 3-хлор-метоксибензил, и R₄ и R₈ объединяются вместе с образованием дидепсипептида со структурой X, где R₉ представляет метил и R₁₀ представляет пропил. Структура этого соединения, Криптофицина 49, является следующей: Криптофицин 49 Другой вариант соединения настоящего изобретения представляет соединение, где R₁ и R₂ объединяются вместе с образованием двойной связи между С₁₀ и С₁₁ атомами углерода, R₃ представляет водород, R₅ и R₆ объединяются вместе с образованием двойной связи между C₅ и C₆, R₇ представляет 3-хлор-4-метоксибензил, и R₄ и R₈ объединяются вместе с образованием дидепсипептида со структурой X, где R₉ представляет метил и R₁₀ представляет пропил. Структура этого соединения, Криптофицина 50, является следующей: Криптофицин 50 Другой вариант соединения настоящего изобретения представляет соединение, где R₁ и R₂ объединяются вместе с образованием эпоксидной группы, R₃ представляет метил, R₅ и R₆ объединяются вместе с образованием двойной связи между C₅ и С₆, R₇ представляет 3-хлор-метоксибензил, и R₄ и R₈ объединяются вместе с образованием дидепсипептида со структурой X, где R₉ представляет метил и R₁₀ представляет втор-бутил. Структура этого соединения, Крипт