3-амидо-хроманилсульфонил(тио)мочевины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

3-амидо-хроманилсульфонил(тио)мочевины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к новым органическим соединениям, а именно к 3-амидо-хроманилсульфонил(тио)мочевинам формулы (I) в которой R(1) означает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода; R(2a), R(2b) и R(2c), которые являются одинаковыми или разными, означают водород или алкил с 1 или 2 атомами углерода; R(3) означает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода; Z означает серу или кислород; А означает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода; или А означает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы где В означает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, который не замещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода; во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей в любых соотношениях; а также их физиологически приемлемым солям, которые являются ценными лекарственными активными веществами для лечения нарушений сердечно-сосудистой системы, в особенности для лечения аритмий, для предотвращения внезапной смерти от остановки сердца или для воздействия на сниженную сократимость сердца, а также к способу их получения, и содержащим их фармацевтическим препаратам. Технический результат: получение новых полезных соединений. 3 с. и 10 з.п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к 3-амидо-хроманилсульфонил(тио)мочевинам формулы (I) которые являются ценными лекарственными активными веществами для лечения нарушений сердечно-сосудистой системы, в особенности для лечения аритмий, для предотвращения внезапной смерти от остановки сердца или для воздействия на сниженную сократимость сердца, а также к способам их получения, их применению и содержащим их фармацевтическим препаратам.

Для определенных бензолсульфонилмочевин описано действие, снижающее уровень сахара в крови. Прототипом таких снижающих уровень сахара в крови сульфонилмочевин является глибенкламид, который применяют в качестве средства для лечения сахарного диабета в терапии и в качестве вызывающего большой интерес "инструмента" для изучения так называемых АТФ-чувствительных калиевых каналов. Наряду со своим снижающим уровень сахара в крови действием, глибенкламид обладает еще другими действиями, которые до сих пор еще не могут использоваться в терапии, но которые все вместе сводятся к блокированию именно этих, чувствительных к АТФ, калиевых каналов. К ним относится в особенности направленное против фибрилляции воздействие на сердце. Однако при лечении мерцания желудочков сердца или его предстадий является нежелательным или даже опасным одновременное снижение уровня сахара в крови, так как оно может далее ухудшать состояние пациента. Из ЕР-А-612 724 известны бензолсульфонилмочевины, которые оказывают воздействия на сердечно-сосудистую систему. В немецкой заявке на патент 19546736.1, соответственно, в ЕР-А-779 288 описываются хроманилсульфонил(тио)мочевины, оказывающие воздействие на сердечно-сосудистую систему, в которых амидогруппа связана с положением 4 хромановой системы через метиленовую или этиленовую группу. Свойства этих соединений, однако, в различных отношениях еще неудовлетворительны, и далее существует потребность в соединениях с благоприятным профилем свойств, которые в особенности пригодны для лечения аритмических нарушений сердца и их последствий.

В ЕР-А-325 964 описываются хромановые соединения в качестве ₂-адренергических антагонистов с действием против депрессий, метаболических нарушений, глаукомы, мигреней и высокого кровяного давления. Однако не описываются никакие соединения с замещением в сульфонилмочевинных или сульфонилтиомочевинных группировках, а также похожие соединения.

В настоящее время неожиданно найдено, что хроманилсульфонил(тио)мочевины формулы (I) с амидогруппой в положении 3 хромановой системы обладают ярко выраженным действием в отношении сердечно-сосудистой системы. Объектом настоящего изобретения, таким образом, являются соединения формулы (I): в которой R(1) означает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксиалкоксил с, независимо друг от друга, 1, 2, 3 или 4 атомами углерода в каждом из обоих алкоксильных звеньев, алкилмеркаптогруппу с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, фтор, хлор, бром, йод или трифторметил; R(2a), R(2b) и R(2c), которые являются одинаковыми или разными, означают водород или алкил с 1 или 2 атомами углерода; R(3) означает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода; Z означает серу или кислород; А означает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода; или А означает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы: где В означает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода; или А означает остаток бициклической системы следующих формул: во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей в любых соотношениях; а также их физиологически приемлемые соли.

Понятие "алкил" означает, если не указано другого, линейные или разветвленные насыщенные углеводородные остатки. Это имеет значение также для алкильных остатков, которые содержатся в алкоксильном остатке, а также в остатке адкил-O-, которые содержатся в алкоксиалкоксильном остатке, а также в остатке алкил-O-алкил-O-, или которые содержатся в алкилмеркапто-остатке, а также в остатке алкил-S-. Примерами алкильных остатков являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор.-бутил и трет.-бутил. Примерами алкоксильных остатков являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор.-бутокси и трет.-бутокси. Примерами алкоксиалкоксильных остатков являются метоксиметокси, этоксиметокси, н-бутоксиметокси, 2-метоксиэтокси, 2-этоксиэтокси, 2-изопропоксиэтокси, 2-(н-пропокси)этокси, 2-(н-бутокси)этокси, 2-изобутоксиэтокси, 2-(трет.-бутокси)этокси, 3-метоксипропокси, 3-этоксипропокси, 2-метоксипропокси, 2-этоксипропокси, 4-метоксибутокси, 4-этоксибутокси или 3-метоксибутокси.

Примерами алкиленовых и алкениленовых остатков, которые означают группу В, являются 1,3-пропилен, 1,4-бутилен, 1,5-пентилен, 1,6-гексилен, 1,3-проп-1-енилен, 1,3-проп-2-енилен, 1,4-бут-1-енилен, 1,4-бут-2-енилен, 1,4-бут-3-енилен, 1,5-пент-1-енилен, 1,5-пент-2-енилен, 1,5-пент-3-енилен, 1,5-пент-4-енилен.

В замещенных фенильных остатках, которые в особенности могут быть замещены однократно, двукратно или трехкратно, заместители могут находиться в любых положениях; например, в случае монозамещения они могут находиться в орто-, мета- или параположении; в случае дизамещения - в 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-положении; в случае трехкратного замещения - например, в 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- или 3,4,5-положении.

Если не указано другого, галоген означает фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно фтор и хлор.

Соединения формулы (I) могут иметь один или несколько центров хиральности, например у атома углерода в положении 2 или 3 хромановой системы при соответствующем замещении, и могут находиться в стереоизомерных формах. Имеющиеся хиральные центры независимо друг от друга могут иметь конфигурацию R или S. К изобретению относятся все возможные стереоизомеры, например энантиомеры или диастереомеры, и смеси двух и более стереоизомеров в любых соотношениях. Энантиомеры, например, в форме чистых энантиомеров, как в виде левовращающих, так и в виде правовращающих антиподов, в форме рацематов и в форме смесей обоих энантиомеров в любых соотношениях составляют объект изобретения.

Предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) содержат подвижные атомы водорода и могут находиться в различных таутомерных формах. Все эти таутомеры также составляют объект настоящего изобретения.

Физиологически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются в особенности фармацевтически применимые соли или нетоксичные соли. Такие соли, например, можно получать из соединений формулы (I) с кислыми атомами водорода и нетоксичных неорганических или органических оснований, например пригодных соединений щелочных или щелочноземельных металлов, таких как гидроксид натрия или калия, или аммиак, или органических аминосоединений, или гидроксидов аммония. Взаимодействия соединений формулы (I) с основаниями с целью получения солей осуществляют в общем обычными способами в растворителе или разбавителе. Предпочтительными являются физиологически приемлемые соли соединений формулы (I), в которых в качестве катионов находятся ионы щелочных и щелочноземельных металлов, такие как ионы натрия, калия, рубидия, магния и кальция, незамещенный ион аммония или ионы аммония с одним или несколькими органическими остатками, а также продукты присоединения из соединений формулы (I) и аминокислот, в особенности основных аминокислот, таких как, например, лизин или аргинин. Солеобразование по замещенному сульфонильной группой атому азота мочевиногруппы приводит к соединениям формулы (II): в которой R(1), R(2a), R(2b), R(2c), R(3), А и Z имеют вышеуказанные значения, а катион М' означает, например, ион щелочного металла или эквивалент иона щелочноземельного металла, как, например, ион натрия, калия, рубидия, магния или кальция, незамещенный ион аммония или ион аммония с одним или несколькими органическими остатками, например катион, получаемый из аминокислоты, в особенности основной аминокислоты, как, например, лизин или аргинин, путем протонирования.

R(1) предпочтительно означает водород, алкил с 1 или 2 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкилмеркаптогруппу с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, фтор, хлор, бром, йод или трифторметил, особенно предпочтительны водород, алкил с 1 или 2 атомами углерода, алкоксил с 1 или 2 атомами углерода, алкилмеркаптогруппа с 1 или 2 атомами углерода, фтор, хлор, бром, йод или трифторметил, в особенности предпочтительны водород, алкил с 1 или 2 атомами углерода, алкоксил с 1 или 2 атомами углерода или алкилмеркаптогруппа с 1 или 2 атомами углерода.

R(2a) предпочтительно означает водород; R(2b) и R(2c) независимо друг от друга предпочтительно означают водород или метил, особенно предпочтителен водород.

R(3) предпочтительно означает водород, метил или этил.

Предпочтительны соединения формулы (I), где R(1) означает водород, алкил с 1 или 2 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкилмеркаптогруппу с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, фтор, хлор, бром, йод или трифторметил; R(2a), R(2b) и R(2c), которые являются одинаковыми или разными, означают водород или алкил с 1 или 2 атомами углерода; R(3) означает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода; Z означает серу или кислород; А означает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода; или А означает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы: в которой В означает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода; или А означает остаток бициклической системы следующих формул: Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой R(1) означает водород, алкил с 1 или 2 атомами углерода, алкоксил с 1 или 2 атомами углерода, алкилмеркаптогруппу с 1 или 2 атомами углерода, фтор, хлор, бром, йод или трифторметил; R(2a) означает водород, a R(2b) и R(2c) означают водород или метил; R(3) означает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода; Z означает серу или кислород; А означает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода; или А означает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы: в которой В означает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода; или А означает остаток бициклической системы следующих формул: Ряд особенно предпочтительных соединений образуют такие соединения формулы (I), в которой: R(1) означает водород, алкил с 1 или 2 атомами углерода, алкоксил с 1 или 2 атомами углерода, алкилмеркаптогруппу с 1 или 2 атомами углерода; R(2a), R(2b) и R(2c) означают водород; R(3) означает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода; Z означает серу; А означает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода; или А означает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы: в которой В означает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода; или А означает остаток бициклической системы следующих формул: В этом ряду, сверх того, предпочтительны соединения формулы (I), в которой: R(1) означает водород, алкил с 1 или 2 атомами углерода, алкоксил с 1 или 2 атомами углерода или алкилмеркаптогруппу с 1 или 2 атомами углерода; R(2a), R(2b) и R(2c) означают водород; R(3) означает водород, метил или этил; Z означает серу; А означает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода; или А означает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы: в которой В означает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода.

В этом ряду особо предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой: R(1) означает водород, алкил с 1 или 2 атомами углерода, алкоксил с 1 или 2 атомами углерода или алкилмеркаптогруппу с 1 или 2 атомами углерода; R(2a), R(2b) и R(2c) означают водород; R(3) означает водород, метил или этил; Z означает серу; А означает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода.

Другой ряд в особенности предпочтительных соединений образуют такие соединения формулы (I), в которой: R(1) означает водород, алкил с 1 или 2 атомами углерода, алкоксил с 1 или 2 атомами углерода или алкилмеркаптогруппу с 1 или 2 атомами углерода; R(2a), R(2b) и R(2c) означают водород; R(3) означает водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода; Z означает кислород; А означает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода; или А означает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы: в которой В означает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода; или А означает остаток бициклической системы следующих формул: В этом другом ряду, сверх того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой: R(1) означает водород, алкил с 1 или 2 атомами углерода, адкоксил с 1 или 2 атомами углерода или алкилмеркаптогруппу с 1 или 2 атомами углерода; R(2a), R(2b) и R(2c) означают водород; R(3) означает водород, метил или этил; Z означает кислород; А означает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода; или А означает остаток насыщенного или ненасыщенного лактама формулы: в которой В означает алкенилен или алкилен с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными алкильными группами с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода.

В этом другом ряду особо предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой: R(1) означает водород, алкил с 1 или 2 атомами углерода, алкоксил с 1 или 2 атомами углерода или алкилмеркаптогруппу с 1 или 2 атомами углерода; R(2a), R(2b) и R(2c) означают водород; R(3) означает водород, метил или этил; Z означает кислород; А означает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода.

Также в случае всех предпочтительных соединений формулы (I) все их стереоизомерные формы и их смеси в любых соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли составляют объект настоящего изобретения.

Изобретение относится, далее, к способам получения соединений формулы (I), которые характеризуются нижеприводимыми реакционными стадиями: (а) 3-амидо-хроманилсульфонил(тио)мочевины формулы (I), в которой R(3) имеет значение, отличное от водорода, можно получать взаимодействием хроманилсульфонамидов формулы (III): или их солей формулы (IV): с R(3)-замещенными изоцианатами формулы (V) или, соответственно, R(3)-замещенными изотиоцианатами формулы (VI): R(3)-N-C-O (V) R(3)-N-C=S (VI) с получением замещенных хроманилсульфонилмочевин формулы (Ia): или, соответственно, замещенных хроманилсульфонилтиомочевин формулы (Ib): Остатки R(1), R(2a), R(2b), R(2c) и А в формулах (Iа), (Ib), (III) и (IV) при этом имеют вышеуказанные значения; R(3) здесь в формулах (1а) и (Ib) и в формулах (V) и (VI) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода. В качестве катионов М в солях формулы (IV) используют, например, ионы щелочных или щелочноземельных металлов, например ион натрия или калия, или пригодные, не реагирующие нежелательным образом с компонентами реакции ионы аммония, в особенности, например, ионы тетраалкиламмония или триалкилбензиламмония.

Эквивалентно R(3)-замещенным изоцианатам формулы (V) можно использовать R(3)-замещенные эфиры карбаминовой кислоты, R(3)-замещенные галоидангидриды карбаминовой кислоты или R(3)-замещенные мочевины.

(б) Хроманилсульфонилмочевины формулы (Ia) можно получать из хроманилсульфонамидов формулы (III) или их солей формулы (IV) путем их взаимодействия с R(3)-замещенными трихлорацетамидами формулы (VII): в которой R(3) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, в присутствии основания в инертном растворителе, согласно Synthesis, 734-735 (1987), при температурах от 25 до 150^oС.

В качестве оснований пригодны, например, гидроксиды, гидриды, амиды или алкоголяты щелочных или щелочноземельных металлов, как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидрид натрия, гидрид калия, гидрид кальция, амид натрия, амид калия, метилат натрия, метилат калия, этилат натрия или этилат калия.

В качестве инертных растворителей пригодны простые эфиры, как тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, диметиловый эфир этиленгликоля или диглимы; кетоны, как ацетон или бутанон; нитрилы, как ацетонитрил; нитросоединения, как нитрометан; сложные эфиры, как этилацетат; амиды, как диметилформамид (ДМФА) или N-метилпирролидон (НМП), триамид гексаметилфосфорной кислоты; сульфоксиды, как диметилсульфоксид (ДМСО); сульфоны, как сульфолан; углеводороды, как бензол, толуол, ксилолы. Далее, также пригодны смеси этих растворителей друг с другом.

(в) Хроманилсульфонил(тио)мочевины формулы (I), в которой R(3) означает водород, можно получать путем взаимодействия хроманилсульфонамидов формулы (III) или их солей формулы (IV) с триалкилсилилизо(тио)цианатами, например, как три-метилсилилизо(тио)цианат, или с кремнийтетраизо(тио)цианатом и путем расщепления (например, с помощью гидролиза) первичных кремнийзамещенных хроманилсульфонил(тио)мочевин. Таким образом, при использовании триалкилсилилизоцианатов или кремнийтетраизоцианата получают соединения формулы (Iс): а при использовании триалкилсилилтиоцианатов или кремнийтетраизотиоцианата получают соединения формулы (Id): причем в формулах (1с) и (Id) остатки R(1), R(2a), R(2b), R(2c) и А имеют вышеуказанные значения.

Далее, хроманилсульфонамиды формулы (III) или их соли формулы (IV) путем взаимодействия с галогенцианами и гидролиза первично образующихся N-цианосульфонамидов с помощью неорганических кислот при температурах от 0 до 100^oС можно превращать в хроманилсульфонилмочевины формулы (Iс).

Хроманилсульфонилтиомочевины формулы (Id) можно получать также путем взаимодействия хроманилсульфонамидов формулы (III) или их солей формулы (IV) с бензоилизотиоцианатом и взаимодействия промежуточных бензоилзамещенных хроманилсульфонилтиомочевин с водной неорганической кислотой. Подобные способы описаны в J. Med. Chem., 35, 1137-1144 (1992). Другой вариант получения соединений формулы (Id) состоит в том, что вышеупомянутые N-цианосульфонамиды вводят во взаимодействие с сероводородом.

(г) Хроманилсульфонилмочевины формулы (I), в которой Z означает кислород, можно получать из хроманилсульфонилгалоенидов, например, формулы (VIII): в которой R(1), R(2a), R(2b), R(2c) и А имеют вышеуказанные значения, путем их взаимодействия с R(3)-замещенными мочевинами или R(3)-замещенными бис(триалкилсилил)мочевинами.

Далее хлорангидриды сульфокислот формулы (VIII) с помощью парабановой кислоты можно превращать в хроманилсульфонилпарабановые кислоты, гидролиз которых с помощью неорганических кислот дает соответствующие хроманилсульфонилмочевины формулы (I), в которой Z означает кислород.

(д) Хроманилсульфонил(тио)мочевины формулы (I) можно также получать путем взаимодействия аминов формулы R(3)-NН₂, в которой R(3) имеет вышеуказанное значение, с хроманилсульфонилизоцианатами формулы (IX): или, соответственно, хроманилсульфонилизотиоцианатами формулы (X): причем R(1), R(2a), R(2b), R(2c) и А в формулах (IX) и (X) имеют вышеуказанные значения. Так же, как в случае с изо(тио)цианатами формул (IX) и (X), амин формулы R(3)-NH₂ можно вводить во взаимодействие с эфиром хроманилсульфонилкарбаминовой кислоты, галоидангидридом хроманилсульфонилкарбаминовой кислоты или хроманилсульфонилмочевиной формулы (Ia), в которой R(3) означает водород, с получением соединения формулы (I), в которой Z означает кислород. Равным образом, амин формулы R(3)-NH₂ можно вводить во взаимодействие с тиоэфиром хроманилсульфонилкарбаминовой кислоты или тиогалоидангидридом хроманилсульфонилкарбаминовой кислоты, получая соединение формулы (I), в которой Z означает серу.

Сульфонилизоцианаты формулы (IX) можно получать из сульфамоилхроманов формулы (III) обычными способами, например с помощью фосгена. Сульфонилизотиоцианаты формулы (X) можно получать путем взаимодействия соответствующего амида сульфокислоты формулы (III) с гидроксидом щелочного металла и сероуглеродом в органическом растворителе, таком как ДМФА, ДМСО, N-метилпирролидон. Получаемую при этом соль, включающую два атома щелочного металла сульфонилдитиокарбаминовой кислоты в инертном растворителе, можно вводить во взаимодействие с небольшим избытком фосгена или, соответственно, заменителя фосгена, как трифосген, и с двумя эквивалентами эфира хлормуравьиной кислоты или с тионилхлоридом. Таким образом получаемый раствор сульфонилизотиоцианата можно непосредственно подвергать взаимодействию с соответствующими аминами или аммиаком.

(е) Замещенные хроманилсульфонилмочевины формулы (I), в которой Z означает кислород, можно получать путем реакции превращения хроманилсульфонилтиомочевин формулы (I), в которой Z означает серу. Обессеривание, а также замену атома серы в замещенной соответствующим образом хроманилсульфонилтиомочевине на атом кислорода можно осуществлять, например, с помощью оксидов или солей тяжелых металлов или путем использования окислителей, таких как пероксид водорода, пероксид натрия или азотистая кислота. Тиомочевину можно также обессеривать путем обработки хлорирующими агентами, такими как фосген или пентахлорид фосфора. В качестве промежуточных соединений получают амидины хлормуравьиной кислоты или, соответственно, карбодиимиды, которые, например, путем омыления или присоединения воды переводят в соответствующие замещенные хроманилсульфонилмочевины.

(ж) Соответствующим образом замещенные хроманилсульфенил- или -сульфинилмочевины с помощью окислителя, такого как пероксид водорода, пероксид натрия или азотистая кислота, можно окислять до хроманилсульфонилмочевин формулы (I), в которой Z означает кислород.

Исходные соединения для упомянутых способов синтеза хроманилсульфонил(тио)мочевин формулы (I) можно получать известными способами, которые описываются в литературе (например, в стандартных работах, как Губен-Вейл, "Методы органической химии", изд. Georg Thieme, Штутгарт; "Органические реакции", изд. John Wiley and Sons, Inc., Нью-Йорк; а также в вышеуказанных заявках на патенты), а именно при условиях реакции, которые известны и пригодны для указанных реакций превращения. При этом также можно использовать известные, однако здесь подробно не упомянутые варианты. В желательном случае исходные вещества можно также получать in situ, таким образом, что их не выделяют из реакционной смеси, а тотчас подвергают взаимодействию дальше.

3-амидохроманы формулы (XVI) можно получать, например, согласно представленному в схеме 1 (см. в конце описания) способу синтеза, в случае которого заместители имеют вышеуказанные или нижепоясненные значения, где R(4) означает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода; или алкил с 1-4 атомами углерода или тригалогенметил.

Известные из литературы оксимы формулы (XI), которые, например, описаны в Heterocycles, 38, 305-318 (1994), могут взаимодействовать с хлорангидридами сульфокислот, например, как хлорангидрид п-толуолсульфокислоты, при добавлении третичных оснований, как, например, пиридин или триалкиламин, в присутствии или в отсутствие инертного растворителя, при температурах от 0 до 100^oС, предпочтительно от 0 до 10^oС, с получением оксимсульфонатов, например оксимтозилатов, формулы (XII). В качестве инертных растворителей при этом пригодны, например, простые эфиры, как тетрагидрофуран, диоксан, простые гликолевые эфиры; кетоны, как ацетон или бутанон; нитрилы, как ацетонитрил; амиды, как диметилформамид или N-метилпирролидон, триамид гексаметилфосфорной кислоты; сульфоксиды, как диметилсульфоксид; хлорированные углеводороды, как дихлорметан, хлороформ, трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан или тетрахлорид углерода; углеводороды, как бензол, толуол, ксилолы. Также пригодны смеси этих растворителей друг с другом.

Оксимсульфонаты, например, формулы (XII) путем воздействия оснований в растворителе можно перегруппировывать в аминокетоны, то есть в 3-амино-4-хроманоны. Их, в общем, выделяют в виде солей присоединения кислот, например, в виде гидрохлоридов формулы (XIII) (J.Med.Chem., 12, 277 (1969)). Пригодными основаниями для этой перегруппировки являются, например, соли щелочных металлов спиртов, как, например, металат натрия, этилат натрия, изопропилат натрия, метилат калия, этилат калия или трет.-бутилат калия, также основания третичных аминов, например пиридин или триалкиламины. В качестве растворителей используют, например, спирты, как метанол, этанол, изопропанол, трет. -бутанол; простые эфиры, как тетрагидрофуран, диоксан; углеводороды, как бензол, толуол, ксилол. Перегруппировку осуществляют в общем при температурах от 10 до 100^oС, предпочтительно при температуре 20-60^oС.

Аминокетоны после переведения солей присоединения кислоты, а также, например, гидрохлоридов формулы (XIII) с помощью оснований в свободные амины можно ацилировать до амидов формулы (XIV), в которых R(4) может означать фенильный остаток, вышеуказанный как А, и группа R(4)-C(=0) тогда может оставаться в молекуле, или в которых группа R(4)-C(=0) выполняет функцию защитной группы, которую при дальнейшем протекании синтеза снова отщепляют.

Если имеет место последний случай, то R(4) означает, например, алкил с 1-4 атомами углерода или тригалогенметил, например трифторметил. В качестве ацилирующих агентов для аминогрупп пригодны, например, сложные алкиловые эфиры, галогениды (как, например, хлориды или бромиды) или ангидриды карбоновых кислот. В особенности ацилирование можно проводить с помощью соединений формулы R(4)-C(=0)-Y, где так же, как в приведенной Схеме 1, остаток R(4) означает, например, алкил с 1-4 атомами углерода, или тригалогенметил, или фенил, или фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода, a Y означает удаляемую группу, такую как, например, галоген, алкоксид с 1-4 атомами углерода, тригалогенацетоксигруппу или (С₁-С₄)-алкилкарбонилоксигруппу.

Синтезы соединений формулы (XIV) можно проводить при добавлении третичных оснований, как, например, пиридин или триалкиламины, и в присутствии инертного растворителя, также можно добавлять катализатор, как, например, диметиламинопиридин. Взаимодействие, в общем, протекает при температурах примерно от 0 до 160^oС, предпочтительно при 20-100^oС. В качестве инертных растворителей пригодны, например, простые эфиры, как тетрагидрофуран, диоксан, простые эфиры, как монометиловый эфир этиленгликоля или моноэтиловый эфир этиленгликоля (метилгликоль или этилгликоль), диметиловый эфир этиленгликоля или диглимы; кетоны, как ацетон или бутанон; нитрилы, как ацетонитрил; амиды, как диметилформамид или N-метилпирролидон, триамид гексаметилфосфорной кислоты; сульфоксиды, как диметилсульфоксид; хлорированные углеводороды, как дихлорметан, хлороформ, трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан или тетрахлорид углерода; углеводороды, как бензол, толуол, ксилолы. Также пригодны смеси этих растворителей друг с другом.

Хроманоны формулы (XIV) можно восстанавливать до соответствующих хроманолов формулы (XV) согласно известным способам, например, с помощью боргидридов щелочных металлов, как боргидрид натрия или калия, в спиртах, как метанол или этанол (Bull. Soc. Chim. Fr., 3183 (1972)).

Хроманоны формулы (XIV), а также хроманолы формулы (XV) можно восстанавливать, например, путем гидрирования до амидохроманов формулы (XVI). Пригодными катализаторами для этого гидрирования являются, например, металлы, как платина, палладий, родий, рутений или никель Ренея, причем четыре названных первыми металла также могут находиться в виде оксидов. Предпочтительны палладий, платина и никель Ренея. В качестве растворителей для гидрирования пригодны, например, спирты, как метанол, этанол, пропанол; простые эфиры, как диоксан, тетрагидрофуран; или кислоты, причем предпочтительна уксусная кислота. При гидрировании с целью ускорения реакции можно добавлять каталитическое количество сильной кислоты, как концентрированная серная кислота, соляная кислота, хлорная кислота или трифторуксусная кислота. В общем, гидрируют при температуре от 10 до 50^oС, предпочтительно при 15-30^oС, и при давлении водорода от 0 до 100 атм, предпочтительно при 0-5 атм, (т. е. при избыточном давлении водорода 0-100 атм, предпочтительно 0-5 атм) (J. Med. Chem. 15, 863-865 (1972)). Если используют уксусную кислоту в качестве растворителя, то можно повысить выход путем добавления ангидридов (С₁-С₄)-алкилкарбоновых кислот, как, например, ангидрид уксусной кислоты. Хроманолы формулы (XV) можно переводить в амидохроманы формулы (XVI) способами восстановления, которые, например, описаны у Larock, "Общие превращения в органической химии", VCH, 1989, стр. 27-28.

В схеме II представлены следующие стадии синтеза соединений формулы (I) (см. в конце описания), где R(4) означает фенил, который незамещен или замещен вплоть до трех одинаковыми или разными заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, алкила с 1 или 2 атомами углерода и алкоксила с 1 или 2 атомами углерода; или алкил с 1-4 атомами углерода или тригалогенметил, R(5) имеет все вышеуказанные для А значения или означает алкил с 1-4 атомами углерода или тригалогенметил.

Если ацильная группа R(4)-C(=0) в соединениях формулы (XVI) выполняет функцию защитной группы, то ее можно снова отщеплять с помощью оснований или кислот, при этом образуются аминохроманы формулы (XVII). Путем отщепления с помощью кислот, например, с помощью водных кислот или кислот в инертных органических растворителях может образовываться соответствующая соль присоединения кислоты, например гидрохлорид формулы (XVIIа). Для отщепления пригодны, например, серная кислота, галогенводородные кислоты, как соляная кислота или бромоводородная кислота, фосфорные кислоты, как ортофосфорная кислота или полифосфорная кислота, или другие обычные кислоты, с помощью которых можно расщеплять амиды, например, органические карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, как, например, уксусная кислота, салициловая кислота, метан или этансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, лаурилсерная кислота. Расщепление ацилированного амина формулы (XVI) с помощью оснований можно также осуществлять в водных или инертных органических растворителях. В качестве оснований пригодны, например, гидроксиды или алкоголяты щелочных или щелочноземельных металлов, как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, метилат натрия, этилат натрия, метилат калия или этилат калия.

Амины формулы (XVII) у циклических атомов углерода содержат один или два хиральных центра. Когда они находятся в виде смесей стереоизомерных форм, например в виде рацематов, и когда нужно получать стереохимически однородные соединения формулы (I), тогда, например, на стадии аминов формулы (XVII) можно осуществлять разделение стереоизомеров. Если амины формулы (XVII) содержат два или более хиральных центров, то при синтезе они могут получаться в виде смесей рацематов, из которых отдельные рацематы в чистой форме можно выделять, например, путем перекристаллизации из инертных растворителей. Если желательно, полученные рацематы путем известных методов механически или химически можно разделять на их энантиомеры. Так, из рацемата путем его взаимодействия с оптически активным разделительным агентом можно получать диастереомеры. В качестве разделительного агента для основных соединений пригодны, например, оптически активные кислоты, как R- или, соответственно, R,R- и S- или, соответственно, S,S-формы винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, диацетилвинной кислоты, камфоросульфокислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты или молочной кислоты. Различные формы диастереомеров можно разделять известным образом, например путем фракционной кристаллизации, и энантиомеры можно известным способом высвобождать из их диастереомеров. Разделения энантиомеров далее достигают путем хроматографии на оптически активных носителях. Особенно простой способ получения оптически однородных соеди