Производные доластатина 15

Производные доластатина 15

Реферат

 

Изобретение относится к производным доластатина 15 общей формулы (I) А-В-D-E-F(G)_r-(K)_s-L, где А, В, D, E, F, G и К являются остатками -аминокислот и s и r являются каждый независимо 0 или 1. L является одновалентным радикалом, таким как, например, аминогруппа, N-замещенная аминогруппа, -гидроксиламиногруппа, гидразидогруппа, алкоксигруппа, тиоалкоксигруппа, аминоксигруппа или оксиматогруппа; кроме того, изобретение также включает способ лечения рака у млекопитающего, например у человека, заключающийся во введении млекопитающему эффективного количества соединения формулы I. 4 с. и 35 з.п.ф-лы, 3 табл.

Ряд коротких пептидов со значительной активностью в качестве ингибиторов роста клеток был выделен из живущего в Индийском океане морского зайца Dolabella auricularia (Bai et al. , Biochem. Pharmacology, 40: 1859-1864 (1990); Beckwith et al., J. Natl. Cancer Inst., 85: 483-488 (1993) и процитированные там ссылки). Эти соединения включают доластатины 1-10 (патент США 4816444, выданный Pettit и др.) и доластатин-15 (заявка на европейский патент 398558). Доластатин 15, например, заметно ингибирует рост линии клеток лимфоцитарного лейкоза (PS система) Р388 Национального Института рака, что является важным показателем эффективности в отношении различных типов злокачественных заболеваний человека.

Чрезвычайно малые количества различных доластатиновых пептидов присутствуют в Dolabella auricularia (вследствие трудностей при очистке достаточных для оценки и использования количеств были предприняты усилия в отношении синтеза этих соединений (Roux et al. Tetrahedron 50: 5345-5360 (1994); Shioiri et al. Tetrahedron 49: 1913-24 (1993); Patino et al., Tetrahedron 48: 4115-4122 (1992) и процитированные там ссылки). Синтетическому доластатину 15, однако, присущи недостатки, которые включают плохую растворимость в водных системах и необходимость использования дорогого сырья для его синтеза. Это, в свою очередь, привело к синтезу и оценке структурно модифицированных производных доластатина 15 [ср.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 4: 1947-50 (1994); международная заявка на патент 93 03054; заявка на патент Японии 06234790; международная заявка на патент 93 23424].

Однако существует потребность в синтетических соединениях с биологической активностью доластатина 15, которые имеют нужную растворимость в воде и могут быть получены эффективно и экономично.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Соединения настоящего изобретения включают ингибиторы роста клеток, которые являются пептидами формулы I: A-B-D-E-F-(G)_r-(К)_s-L (I), и их солями с кислотами, где А, В, D, Е, F, G и К являются остатками -аминокислот, и индексы s и r являются каждый независимо 0 или 1. L означает одновалентный радикал, такой как, например, аминогруппа, N-замещенная аминогруппа, -гидроксиламиногруппа, гидразидогруппа, алкоксигруппа, тиоалкоксигруппа, аминоксигруппа или оксиматогруппа.

Другой аспект настоящего изобретения включает фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы I и фармацевтически приемлемого носителя.

Дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения рака у млекопитающих, таких как человек, предусматривающий введение млекопитающему эффективного количества соединения формулы I в фармацевтически приемлемой композиции.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Настоящее изобретение относится к пептидам с противоопухолевой активностью. Оно также включает фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы лечения рака у млекопитающих, включая человека, путем введения указанных соединений млекопитающему.

Доластатин 15, пептид, выделенный из морского зайца Dolabella auncularia, является активным ингибитором клеточного роста. Указанное соединение, однако, присутствует в следовых количествах у морского зайца и поэтому его трудно выделить. Синтез доластатина 15 также дорог, и недостатком доластатина 15 является его плохая растворимость в воде. Как здесь, однако, показано, доластатин 15 может служить исходным веществом для получения соединений, лишенных указанных недостатков, но в то же время сохраняющих противоопухолевую активность или проявляющих большую противоопухолевую активность, чем природный продукт. Заявители обнаружили, что некоторые структурные модификации доластатина 15 приводят к соединениям с поразительно улучшенной терапевтической возможностью лечения опухолевых заболеваний по сравнению с доластатином 10 и доластатином 15. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть удобно синтезированы, как подробно описано ниже.

Для целей настоящего изобретения термин "одновалентный радикал" означает электрически нейтральный молекулярный фрагмент, способный образовывать одну ковалентную связь со вторым нейтральным молекулярным фрагментом. Одновалентные радикалы включают атом водорода, алкильные группы, такие как метильная, этильная и пропильная группы, атомы галогена, такие как атомы фтора, хлора и брома, арильные группы, такие как фенильная и нафтильная группы, и алкоксигруппы, такие как метокси и этоксигруппы. Два одновалентных радикала на соседних связанных -связью атомах могут также вместе образовывать -связь между соседними атомами. Два одновалентных радикала могут также быть вместе связаны, например, с помощью полиметиленового звена с образованием циклической структуры. Например, фрагмент -N(R)R', в котором R и R' являются каждый одновалентным радикалом, может вместе с атомом азота образовывать гетероциклическое кольцо. В дополнение к этому, два одновалентных радикала, присоединенные к одному и тому же атому, могут вместе образовывать двухвалентный радикал, такой как атом кислорода или алкилиденовая группа, например пропилиденовая группа.

Для целей настоящего изобретения термин "нормальный алкил" относится к алкильной группе с неразветвленной или прямой углеродной цепью, например нормальный пропил (н-пропил, -СН₂СН₂СН₃).

Соединения настоящего изобретения могут быть представлены формулой I: A-B-D-E-F-(G)_r-(К)_s-L (I), где А, В, D, Е, F, G и К означают остатки -аминокислот, индексы s и r означают каждый независимо 0 или 1 и L означает одновалентный радикал, такой как аминогруппа, N-замещенная аминогруппа, -гидроксиламиногруппа, гидразидогруппа, алкоксигруппа, тиоалкоксигруппа, аминоксигруппа или оксиматогруппа.

Пептиды формулы I обычно состоят из L-аминокислот, но они могут содержать одну или более D-аминокислот. В последующем обсуждении ссылка на отдельную аминокислоту включает оба энантиомера, если не указывается конкретный энантиомер. Представленные соединения могут также присутствовать в виде солей с физиологически совместимыми кислотами, включая соляную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, фосфорную кислоту, метансульфоновую кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, малоновую кислоту, серную кислоту, L-глутаминовую кислоту, L-аспарагиновую кислоту, пировиноградную кислоту, слизевую кислоту, бензойную кислоту, глюкуроновую кислоту, щавелевую кислоту, аскорбиновую кислоту и ацетилглицин.

Далее следует описание настоящего изобретения, включая подробное описание отдельных компонентов и способов применения заявленных соединений.

Соединения настоящего изобретения Идентичность А В одном варианте осуществления изобретения А является производным пролина формулы IIa: где n_а означает целое число, предпочтительно 0, 1, 2 или 3. R_a означает одновалентный радикал, такой как атом водорода или незамещенная или замещенная фтором алкильная группа, например C₁-С₃-алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, или циклическая, которая необязательно замещена 1-3 атомами фтора; подходящие примеры включают метил, этил, изопропил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1-метил-2-фторэтил, 1-фторметил-2-фторэтил или циклопропил; предпочтительны метил, этил или изопропил.

В данном варианте осуществления изобретения R_a ¹ является одновалентным радикалом, таким как атом водорода, алкильная группа, такая как метильная, этильная или пропильная группа, или фенильная группа. Фенильная группа может быть замещена; подходящие заместители включают один или несколько атомов галогена, предпочтительно атомы фтора, хлора и брома, C₁-C₄-алкильные группы, метокси, этокси, трифторметильную или нитрогруппы. R_a и R_a ¹ могут вместе образовывать пропиленовый мостик.

R_a ², R_a ³, R_a ⁴ и R_a ⁵ являются каждый независимо одновалентным радикалом, таким как атом водорода или алкильная, предпочтительно метильная, группа.

В другом варианте осуществления изобретения А является замещенным производным глицина формулы IIIa: где R_a имеет установленное для R_a в формуле IIа значение и R_a ¹ является одновалентным радикалом, например, атомом водорода или C₁-C₆-алкильной группой, предпочтительно метильной, этильной или пропильной группой.

В данном варианте осуществления изобретения R_a ⁶ означает одновалентный радикал, такой как алкильная, замещенная алкильная, алкенильная, фенильная или замещенная фенильная группа. Подходящие примеры включают метоксиметил, 1-метоксиэтил, 1,1-диметилгидроксиметил, 1-трифторметилэтил, 1-трифторметил-2,2,2-трифторэтил, винил и 1-метилвинил. Заместители фенила могут включать один или более атомов галогена, предпочтительно атомы фтора, хлора или брома, и алкильную, метокси, этокси, трифторметильную и нитрогруппы.

Когда R_a ¹ означает алкильную группу, R_a ⁶ может также быть C₁-C₆-алкильной, циклоалкильной, незамещенной бензильной или замещенной бензильной группой. Подходящие заместители бензила включают один или более атомов галогена, таких как атомы фтора, хлора или брома, C₁-C₄-алкильные группы и метокси, этокси, трифторметильную и нитрогруппы.

R_a ⁷ означает одновалентный радикал, предпочтительно метильную, этильную или изопропильную группу.

В другом варианте осуществления изобретения А является производным -аминокислоты формулы IVa: где m_a является целым числом, предпочтительно 1 или 2, и R_a и R_a ⁷ имеют значения, установленные для этих заместителей в формуле IIIa.

В другом варианте осуществления изобретения А является производным -аминокислоты формулы Va: где R_a и R_a ⁷ имеют значения, установленные для R_a и R_a ⁷ в формуле IIIa.

В другом варианте осуществления изобретения А является замещенным производным пролина формулы VIa: где R_a и R_a ^1a имеют значения, установленные для R_a и R_a ^1a в формуле IIa, и X_а является одновалентным радикалом, предпочтительно гидрокси, алкокси, например метокси или этокси, группой или атомом фтора.

В другом варианте осуществления изобретения А является тиапролильным производным формулы VIIa: где R_a, R_a ¹, R_a ², R_a ³, R_a ⁴ и R_a ⁵ имеют значения, установленные для соответствующих заместителей в формуле IIa.

В другом варианте осуществления изобретения А является производным 1,3-дигидроизоиндола формулы VIIIa: где R_a имеет значение, установленное для R_a для формулы IIa.

В другом варианте осуществления изобретения А является производным 2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-карбоновой кислоты формулы IXa: где Z_а означает простую или двойную связь и R_a имеет установленное для формулы II_a значение. 3-Карбонильный заместитель может иметь экзо- или эндоориентацию.

В другом варианте осуществления изобретения А является производным -аминокислоты формулы Xa: где n_а имеет значение, установленное для n_a для формулы IIa, и R_a ⁷ и R_a имеют значения, установленные для R_a ⁷ и R_a для формулы IIIa.

Идентичность В В означает валильный, изолейцильный, аллоизолейцильный, норвалильный, 2-трет-бутилглицильный или 2-этилглицильный остаток. В также может быть остатком -аминокислоты формулы IIb: в которой R_b ¹ и R_b ² являются каждый одновалентным радикалом. R_b ¹ предпочтительно означает атом водорода и R_b ² является, например, алкильной, алкоксиалкильной или алкенильной группой. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения R_b ² является циклопропильной группой, бутильной группой с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно трет-бутильной группой, метоксиметильной группой, 1-метоксиэтильной группой или 1-метилвинильной группой. Кроме того, R_b ¹ и R_b ² вместе могут представлять изопропилиденовую группу.

Идентичность D D является N-алкилвалильным, N-алкил-2-этилглицильным, N-алкил-2-трет-бутилглицильным, N-алкилнорлейцильным, N-алкилизолейцильным, N-алкил-алло-изолейцильным или N-алкилнорвалильным остатком, где N-алкильная группа является предпочтительно метильной или этильной группой.

В другом варианте осуществления изобретения D является остатком -аминокислоты формулы II_d: где R_d имеет значение, установленное для R_а в формуле IIIa, R_d ¹ является одновалентным радикалом, предпочтительно атомом водорода, и R_d ² является одновалентным радикалом, например, алкильной, алкоксиалкильной или алкенильной группой. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения R_d ² означает циклопропильную группу, бутильную группу с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно трет-бутильную группу, метоксиметильную группу, 1-метоксиэтильную группу или 1-метилвинильную группу. Кроме того, R_d ¹ и R_d ² вместе могут образовать изопропилиденовую группу.

Альтернативно D может быть производным пролина формулы III_d: где n_d является целым числом, например 1 или 2, и R_d ³ имеет установленное для R_a ¹ в формуле IIIa значение. X_d является одновалентным радикалом, предпочтительно атомом водорода, и в случае, когда n_d равно 1, может также быть гидрокси или алкокси, например метокси- или этоксигруппой, или атомом фтора.

Идентичность Е Е означает пролильный, тиазолидинил-4-карбонильный, гомопролильный или гидроксипролильный остаток или остаток циклической -аминокарбоновой кислоты формулы IIе: где n_е означает целое число, предпочтительно 0, 1 или 2. R_e ¹ имеет установленное для R_a ¹ в формуле IIIa значение. R_e ² и R_e ³ являются каждый одновалентным радикалом и могут быть независимо атомом водорода или алкильной, предпочтительно метильной, группой. R_e ⁴ означает одновалентный радикал, предпочтительно атом водорода, гидрокси, алкокси, например, метокси или этокси, группу, или атом фтора. R_e ⁵ является одновалентным радикалом, предпочтительно атомом водорода или атомом фтора. В случае, когда n_е означает 1, R_e ³ и R_e ⁴ могут вместе образовывать двойную связь или R_e ⁴ и R_e ⁵ могут вместе представлять радикал в виде присоединенного двойной связью атома кислорода. В том случае, когда n_е означает 1 или 2, R_e ¹ и R_e ² могут вместе образовывать двойную связь.

В другом варианте осуществления изобретения Е является остатком 2- или 3-аминоциклопентанкарбоновой кислоты формулы IIIe: где R_e является алкильной группой, такой как метил или этил, и R_e ¹ имеет установленное для R_a ¹ в формуле IIIa значение.

Идентичность F F является пролильным, тиазолидинил-4-карбонильным, гомопролильным или гидроксипролильным остатком. F может также быть остатком циклической -аминокислоты формулы II_f: где n_f является целым числом, предпочтительно 0, 1 или 2. R_f ¹ имеет установленное для R_a ¹ в формуле IIIa значение. R_f ² и R_f ³ являются каждый одновалентным радикалом и могут быть независимо атомом водорода или алкильной, предпочтительно метильной, группой. R_f ⁴ является одновалентным радикалом, предпочтительно атомом водорода, гидрокси, алкокси, например метокси- или этоксигруппой, или атомом фтора. R_f ⁵ является одновалентным радикалом, предпочтительно атомом водорода или атомом фтора. В случае, когда n_f означает 1, R_f ³ и R_f ⁴ могут вместе образовывать двойную связь или R_f ⁴ и R_f ⁵ могут вместе представлять радикал в виде присоединенного двойной связью атома кислорода. В случае, когда n_f означает 1 или 2, R_f ¹ и R_f ² могут вместе образовывать двойную связь.

В другом варианте осуществления изобретения F является остатком 2- или 3-аминоциклопентанкарбоновой кислоты формулы IIIf: где R_f является одновалентным радикалом, таким как метильная или этильная группа, и R_f ¹ имеет установленное для R_a ¹ в формуле IIIa значение.

В другом варианте осуществления изобретения F является N-алкилглицильным или N-алкилаланильным остатком, и алкильная группа является предпочтительно метильной группой или этильной группой.

Идентичность G G является остатком -аминокислоты формулы IIg: где R_g ¹ является атомом водорода или алкильной группой, например метилом, этилом или н-пропилом. R_g ² может быть, например, атомом водорода или алкильной, арилалкильной, гетероарилалкильной или арильной группой. Предпочтительно R_g ² является этильной, изопропильной, трет-бутильной, изобутильной, 2-метилпропильной, циклогексилметильной, бензильной, тиазолил-2-метильной, пиридил-2-метильной, н-бутильной, 2,2-диметилпропильной, нафтилметильной или н-пропильной группой, или замещенной или незамещенной фенильной группой. Подходящие заместители фенила включают один или несколько атомов галогена, предпочтительно фтора, хлора или брома, C₁-C₄-алкильные группы, метокси, этокси, нитро или трифторметильную группы или диоксометиленовую группу. Альтернативно R_g ¹ и R_g ² могут вместе с -углеродным атомом образовывать циклопентановое или циклогексановое кольцо или бензоконденсированное циклопентановое кольцо, такое как, например, инданильная группа.

Идентичность К К является остатком -аминокислоты формулы II_k: где R_k ¹ является идентичным R_g ¹ в формуле IIg и R_k ² является идентичным R_g ² в формуле IIg.

Идентичность L В одном варианте осуществления изобретения L является амино или замещенной аминогруппой формулы II_l: где R_l ¹ является одновалентным радикалом, таким как атом водорода, насыщенная или ненасыщенная C₁-C₁₈-алкоксигруппа с прямой или разветвленной цепью, замещенная или незамещенная арилоксигруппа, замещенная или незамещенная арил-C₁-C₆-алкоксигруппа, или замещенная или незамещенная арилокси-C₁-C₆-алкокси или гетероарил-С₁-С₆-алкоксигруппа. Арильная группа является предпочтительно фенильной или нафтильной группой. Гетероарильная группа является 5- или 6-членной кольцевой системой, предпочтительно содержащей азот, кислород или серу, такой как, например, гетероарильная группа, производная от имидазола, изоксазола, изотиазола, тиазола, оксазола, пиразола, тиофена, фурана, пиррола, 1,2,4- или 1,2,3-триазола, пиразина, индола, бензофурана, бензотиофена, изоиндола, индазола, хинолина, пиридазина, пиримидина, бензимидазола, бензопирана, бензотиазола, оксадиазола, тиадиазола или пиридина. Подходящие заместители арила включают один или несколько атомов галогена, предпочтительно фтора, брома или хлора, C₁-C₄-алкильные группы, метокси, этокси или трифторметильную группы, диоксиметиленовую группу или нитрогруппы.

R_l ² означает одновалентный радикал, такой как атом водорода, насыщенную или ненасыщенную С₁-С₁₈-алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, С₃-С₁₀-циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу, или замещенную или незамещенную гетероарильную группу. Арильная группа предпочтительно является фенильной или нафтильной группой. Гетероарильная группа представляет 5- или 6-членную кольцевую систему, предпочтительно содержащую азот, кислород или серу, такую как, например, гетероарильная группа, производная от имидазола, изоксазола, изотиазола, тиазола, оксазола, пиразола, тиофена, фурана, пиррола, 1,2,4- или 1,2,3-триазола, пиразина, индола, бензофурана, бензотиофена, изоиндола, индазола, хинолина, пиридазина, пиримидина, бензимидазола, бензопирана, бензотиазола, оксадиазола, тиадиазола или пиридина. Подходящие заместители арила включают один или несколько атомов галогена, предпочтительно фтора, брома или хлора, С₁-С₄-алкильные группы, метокси, этокси или трифторметильную группы, диоксиметиленовую группу или нитрогруппы.

Альтернативно R_l ² может иметь формулу IIr: где a_l является целым числом, таким как 0, 1, 2, 3, 4 или 5. R_l ³ означает одновалентный радикал, предпочтительно низшую алкильную группу, такую как метильная, этильная, пропильная или изопропильная группа. R_l ⁴ является одновалентным радикалом, который может представлять насыщенную или частично ненасыщенную карбоциклическую систему, включающую от около 3 до около 10 углеродных атомов, замещенную или незамещенную арильную или гетероарильную группу, где арил и гетероарил и предпочтительные заместители имеют значения, установленные для R_l ² в формуле II_l.

R_l ² может также быть заместителем формулы IIIr: -(CH₂)₂-W_l-R_l ⁵ (IIIr), где W_l означает атом кислорода или серы или N-R_l ⁶-группу. R_l ⁵ является одновалентным радикалом, таким как атом водорода, ₁-С₄-алкильная группа или С₃-С₇-циклоалкильная группа, или замещенная или незамещенная арильная или арилметильная группа, где арил и его предпочтительные заместители имеют значения, установленные для R_l ² из формулы IIl. R_l ⁶ является одновалентным радикалом, предпочтительно атомом водорода, C₁-С₄-алкильной группой или С₃-С₇-циклоалкильной группой, C₁-C₁₈-алканоильной группой, бензоильной группой или замещенной или незамещенной арильной или арилметильной группой, где арил и его предпочтительные заместители имеют значения, установленные для R_l ² в формуле II_l.

R_l ² может альтернативно быть заместителем формулы IVr: -(СН₂)_b1-Z₁, (IVr) где b₁ является целым числом, предпочтительно 2, 3 или 4. Z₁ может быть одновалентным радикалом, таким как формильная, аминокарбонильная или гидразинокарбонильная группа, или циклической или ациклической ацетальной или тиоацетальной группой.

R_l ² может также быть заместителем формулы Vr: в которой b_l имеет вышеупомянутое значение. R_l ⁷ может быть одновалентным радикалом, таким как полигликольная группа формулы -О(СН₂-СН₂-O)_d1-СН₃, где d_l является целым числом, предпочтительно в области от около 2 до около 4 или от около 40 до около 90.

R_l ² может быть, кроме того, углеводородом формулы VIr: где R_l ⁸ является одновалентным радикалом, таким как атом водорода, ₁-С₄-алканоильная или алкильная группа, бензоильная группа или бензильная группа.

L может также быть -гидроксиламиногруппой формулы III_l: где R_l ⁹ означает одновалентный радикал, такой как атом водорода, C₁-C₆-алкильная группа или замещенная или незамещенная арильная группа, где арил и его предпочтительные заместители имеют значения, установленные для R_l ². R_l ¹⁰ является одновалентным радикалом, предпочтительно атомом водорода, алкильной, например метильной или фенильной, группой.

Когда r и/или s означают 1, L может также быть аминогруппой формулы IV_l: где R_l ² и R_l ⁴ являются каждый одновалентным радикалом. R_l ² и R_l ⁴ могут также быть соединены углерод-углеродной связью.

Другой подкласс соединений данного изобретения включает пептиды формулы I, в которой L является гидразидогруппой формулы V_l: и R_l ¹¹ означает одновалентный радикал, предпочтительно атом водорода. R_l ¹² может быть одновалентным радикалом, таким как атом водорода, C₁-С₈-алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, С₃-С₈-циклоалкильная группа, С₃-С₈-циклоалкил-С₁-С₄-алкильная группа или замещенная или незамещенная арильная, гетероарильная, арил-С₁-С₄-алкильная или гетероарил-С₁-С₄-алкильная группа, и где арил, гетероарил и их предпочтительные заместители могут быть выбраны из представленных на выбор вариантов, перечисленных для R_l ².

Когда r и/или s означают 1, R_l ¹¹ может быть также выбран из представленных на выбор вариантов, перечисленных выше для R_l ¹², и два радикала вместе могут дополнительно образовывать пропиленовый или бутиленовый мостик.

Другой подкласс соединений данного изобретения включает пептиды формулы I, в которой L означает одновалентный радикал формулы -O-R_l ¹³ или формулы -S-R_l ¹³, где R_l ¹³ является одновалентным радикалом, таким как С₃-С₁₀-циклоалкильная группа, C₂-C₁₆-алкенилметильная группа с прямой или разветвленной цепью или C₁-C₁₆-алкильная группа, которая может быть замещена от 1 до около 5 атомами галогена, предпочтительно фтора.

R_l ¹³ может также представлять радикал (CH₂)_e-R_l ¹⁴, где е является целым числом, предпочтительно 1, 2 или 3. R_l ¹⁴ означает одновалентный радикал, предпочтительно насыщенный или частично ненасыщенный С₃-С₁₀-карбоцикл.

R_l ¹³, кроме того, может быть одновалентным радикалом-[CH₂-CH=C(СН₃)-CH₂] _f-H, где f является целым числом, предпочтительно 1, 2, 3 или 4.

R_l ¹³ может также быть радикалом [СН₂-СН₂-O]_g-СН₃, где g означает целое число, предпочтительно в области от 1 до около 5.

R_l ¹³ может также быть радикалом -(СН₂)_h-арил или -(СН₂)_h-гетероарил, где арил и гетероарил могут также быть замещены и вместе с их предпочтительными заместителями могут быть выбраны из группы, составленной для R_l ². Индекс h является целым числом, предпочтительно 0, 1, 2 или 3.

R_l ¹³ может, кроме того, быть радикалом (CH₂)_b-W₁-R_l ⁵. Каждый из b, W₁ и R_l ⁵ может быть выбран из представленных вариантов, описанных для формулы IV_l.

Другой подкласс соединений данного изобретения включает пептиды формулы I, в которой L является аминоксигруппой формулы -0-N(R_l ¹⁵) (R_l ¹⁶), где R_l ¹⁵ и R_l ¹⁶ являются каждый одновалентным радикалом, который может независимо быть атомом водорода, C₁-C₈-алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, которая может быть замещена атомами галогена, предпочтительно фтора, С₃-С₈-циклоалкильной группой, С₃-С₈-циклоалкил-С₁-С₄-алкильной группой, замещенной или незамещенной арильной или гетероарильной группой или замещенной или незамещенной арил-С₁-С₄-алкильной группой. Арильные и гетероарильные группы и их предпочтительные заместители могут быть выбраны из вариантов, приведенных для R_l ². R_l ¹⁶ может быть выбран из вариантов, приведенных для R_l ¹⁵. Кроме того, R_l ¹⁵ и R_l ¹⁶ могут вместе образовать 5-, 6- или 7-членный гетероцикл. Соединения настоящего изобретения включают, кроме того, соли описанных выше соединений с физиологически переносимыми кислотами.

Другой подкласс соединений данного изобретения включает пептиды формулы I, в которой L является оксиматогруппой формулы -0-N=C(R_l ¹⁵) (R_l ¹⁶), R_l ¹⁵ и R_l ¹⁶ могут быть выбраны из представленных выше вариантов и, кроме того, могут вместе образовывать циклическую систему, включающую предпочтительно от около 3 до около 7 кольцевых атомов. Эта циклическая система может, кроме того, быть сконденсирована с одним или несколькими ароматическими кольцами. Особенно предпочтительные циклические системы показаны ниже.

В одном варианте осуществления изобретение предоставляет соединения формулы I, где А является производным аминокислоты, выбранным из N-алкил-D-пролила, N-алкил-L-пролила, N-алкил-D-пиперидин-2-карбонила, N-алкил-L-пиперидин-2-карбонила, N, N-диалкил-D-2-этил-2-фенилглицила и N,N-диалкил-L-2-этил-2-фенилглицила, где алкил означает метил, этил или изопропил; и В означает валильный, изолейцильный или 2-трет-бутил-L-глицильный остаток.

Предпочтительные соединения согласно изобретению включают соединения формулы I, где r и s каждый обозначает 0. А является производным аминокислоты, выбранным из D-N-метилпиперидин-2-карбонила, L-N-метилпиперидин-2-карбонила, N,N-диметиламино-изобутирила, N-метил-L-пролила, N-метил-L-тиазолидин-4-карбонила, N,N-диметилглицила, L-пролила, L-пиперидин-2-карбонила, N-пропил-D-пиперидин-2-карбонила, D-пиперидин-2-карбонила, N-этил-D-пиперидин-2-карбонила, N-метил-[2,2,5,5-тетраметил]-L-тиазолидин-2-карбонила, N-изопропил-D-пиперидин-2-карбонила, N,N-диметил-2- циклопропилглицила, N,N-диметил-L-2-этил-2-фенилглицила, N,N-диметил-D-2-этил-2-фенилглицила, D-пролила, N-метил-D-пролила, N,N-диметил-2-(2-фторфенил)глицила, 1-аза-[3,3,0]бициклооктил-5-карбонила, N,N-диметил-2-[4-фтор]фенилглицила, N-метил-[2,2,5,5-тетраметил]тиазолидин-2-карбонила, 2-(R,S)-этил-2-фенилглицила, D,L-1-аминоиндан-1-карбонила, N, N-диметил-2-(R,S)-метил-2-фенилглицила, 2-[N,N-диметиламино]индан-2-карбонила, 5-[N, N-диметиламино] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-5-карбонила, N-изопропил-2-(R,S)-этил-2-фенилглицила, 1-[N,N-диметиламино]индан-2-карбонила, N,N-диметил-2-пропил-2-фенилглицила, N,N-диметил-2-[4-метокси]фенилглицила, N-метил-3-гидрокси-D, L-валила, N, N-диметил-D,L-2-изопропил- 2-фенилглицила, N-метилпиперидин-2-карбонила, N-метил-L-пролила, N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбонила, N-метилазетидин-2-карбонила, N-изопропилазетидин-2-карбонила, N,N-диметил-[O-метил]серила, N,N-диметил-[O-метил]треонила, N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбонила, 1-[N,N-диметиламино]циклогексил-1-карбонила, 1-[N,N-диметиламино]циклопентил-1-карбонила и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбонила. В представляет валил, изолейцил или 2-трет-бутилглицил. D представляет N-метилвалил, N-метил-2-трет-бутилглицил или N-метилизолейцил. Е и F каждый представляет независимо пролил, тиапролил, гомопролил, гидроксипролил, 3,4-дидегидропролил, 4-фторпролил и 3-метилпролил. L является алкоксигруппой или аминогруппой формулы R_l ¹-N-R_l ², где R_l ¹ и R_l ² независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкокси, гидрокси, алкила и алкиларила.

В особенно предпочтительном множестве соединений по изобретению r и s означают каждый 0. А является производным аминокислоты, выбранным из D, N-метилпиперидин-2-карбонила, N-этил-D-пиперидин-2-карбонила, N-изопропил-D-пиперидин-2-карбонила, N,N-диметил-2-циклопропилглицила, N-метил-D-пролила, 1-аза-[3,3,0]бициклооктил-5-карбонила, N-метил-[2,2,5,5-тетраметил]тиазолидин-2-карбонила, 2-(R,S)-этил-2-фенилглицила, D,L-1-аминоиндан-1-карбонила, N,N-диметил-2-(R,S)-метил-2-фенилглицила, 5-[N,N-диметиламино]-5,6,7,8-тетрагидро-нафталин-5-карбонила 1-[N,N-диметиламино]индан-2-карбонила, N, N-диметил-2-пропил-2-фенилглицила, N, N-диметил-L-2-этил-2-фенилглицила, N,N-диметил-D-2-этил-2-фенилглицила, N-метил-3-гидрокси-D,L-валила, N,N-диметил-D,L-2-изопропил-2-фенилглицила, N-метилпиперидин-2-карбонила, N-метил-D,L-пролила, N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбонила, N-метилазетидин-2-карбонила, N-изопропилазетидин-2-карбонила, N,N-диметил-[O-метил]серила, 1-[N,N-диметиламино]циклогексил-1-карбонила и 1-[N, N-диметиламино] циклопентил-1-карбонила. В представляет валил; D представляет N-метилвалил; и Е и F каждый представляет пролил. L представляет C₁-C₆-алкоксигруппу или аминогруппу формулы R_l ¹-N-R_l ², где R_l ¹ и R_l ² каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, ₁-C₆-алкокси, гидрокси, C₁-C₁₂-алкила с прямой или разветвленной цепью или циклического, и фенилалкила.

Синтетические способы Соединения настоящего изобретения могут быть получены известными способами пептидного синтеза. Так, пептиды могут быть составлены последовательно из отдельных аминокислот или путем связывания подходящих небольших пептидных фрагментов. В случае последовательного присоединения пептидная цепь удлиняется постепенно, начиная с С-конца, на одну аминокислоту за стадию. При сочетании фрагментов фрагменты различной длины могут быть соединены, и фрагменты, в свою очередь, могут быть получены последовательным присоединением из аминокислот или при сочетании фрагментов еще более коротких пептидов.

Как при последовательном присоединении, так и при сочетании фрагментов необходимо соединять отдельные элементы путем образования амидной связи, что может быть осуществлено с помощью ряда ферментативных и химических способов. Химические способы образования амидной связи описываются подробно в стандартных рекомендациях по пептидной химии, включая , Methoden der organischen Chemie Vol. XV/2, 1-364, Thieme Verlag, Stuttgart, (1974); Stewart and Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 31-34 and 71-82, Pierce Chemical Company, Rockford, IL (1984); Bodanszky et al., Peptide Synthesis, 85-128, John Wiley & Sons, New York, (1976). Предпочтительные способы включают азидный метод, метод симметричных и смешанных ангидридов, использование in situ генерированных или предварительно образованных активных сложных эфиров, использование защищенных уретаном N-карбоксиангидридов аминокислот и образование амидной связи с использованием реагентов сочетания, таких как активаторы карбоновых кислот, особенно дициклогексилкарбодиимид (DCC), диизопропилкарбодиимид (DIC), 1-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин (EEDQ), пивалоилхлорид, гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDCI), ангидрид н-пропанфосфоновой кислоты (РРА), N,N-бис(2-оксо-оксазолидинил)амидофосфорилхлорид (ВОР-С1), гексафторфосфат бромо-трис(пирролидино)фосфония (PyBrop), дифенилфосфорилазид (DPPA), реагент Кастро (ВОР, PyВор), O-бензотриазолил-N, N, N', N'-тетраметилурониевые соли (HBTU), O-азабензотриазолил-N,N,N',N'-тетраметилурониевые соли (HATU), диэтилфосфорилцианид (DEPCN), диоксид 2,5-дифенил-2,3-дигидро-3-оксо-4-гидрокситиофена (реагент Стеглича; HOTDO) и 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI). Реагенты для сочетания могут применяться сами по себе или в комбинации с добавками, такими как N,N-диметил-4-аминопиридин (DMAP), N-гидроксибензотриазол (HOBt), N-гидроксиазабензотриазол (HOAt), N-гидрокси-бензотриазин (HOOBt), N-гидроксисукцинимид (HOSu) или 2-гидроксипиридин.

Хотя использова