Производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов

Производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов

Реферат

 

Изобретение относится к производным хиназолина формулы I, в которой Z означает -О-, -NH- или -S-; m = 1-5, целое число при условии, что когда Z обозначает -NH-, m = 3 - 5; R¹ - водород, С_1-3алкокси; R² - водород; R³ - гидрокси, галоген, C_1-3алкил, С_1-3-алкокси, C_1-3алканоилокси, трифторметил или циано; X¹ обозначает -О-, -NR⁷, -NR⁸CO-, где R⁷ и R⁸ каждый - водород, C_1-3алкил; R⁴ выбирают в одной из перечисленных в п.1 формулы изобретения семи групп, исключая 4-(3,4,5-триметоксифенокси)-6,7-диметоксихиназолин, 4-(3-метоксифенилтио)-6,7-диметоксихиназолин, 4-(3-хлорфенилтио)-6,7-диметоксихиназолин, 4-(3-хлорфенокси)-6,7-диметоксихиназолин и 4-(3,4,5-триметоксианилино)-6,7-диметоксихиназолин, или их солям. Предложено также пять способов получения вышеописанных соединений. Соединения формулы I оказывают антиангиогенное и/или уменьшающее проницаемость сосудов действие у теплокровных животных и предназначены для использования в качестве лекарственных средств с указанным действием. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей вышеописанные соединения, и к способу ингибирования ангиогенеза и/или уменьшения сосудистой проницаемости у теплокровных животных, нуждающихся в таком лечении. 8 с. и 13 з.п. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к производным хиназолина, способам получения этих соединений, фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве активного ингредиента, способам лечения болезней, связанных с ангиогенезом и/или повышенной сосудистой проницаемостью, к использованию указанных веществ в качестве лекарственных средств и для изготовления лекарственных средств, оказывающих антиангиогенное действие и/или уменьшающих сосудистую проницаемость у теплокровных животных, в частности, у человека.

Нормальное развитие кровеносных сосудов играет важную роль в целом ряде процессов, включая развитие эмбриона, заживление ран и некоторые компоненты репродуктивной функции женщин. Нежелательный или патологический ангиогенез связывают с рядом болезней, включая диабетическую ретинопатию, псориаз, рак, ревматоидный артрит, атерому, саркому Капоши и гемангиому (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Считается, что изменение сосудистой проницаемости имеет значение как при нормальных, так и патологических физиологических процессах (Cullinan-Bove et al. , 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Идентифицировано несколько полипептидов, стимулирующих рост эндотелиальных клеток in vitro; к ним относятся кислотные и основные факторы роста фибробластов (aFGF & bFGF), а также фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Из-за ограниченной экспрессии рецепторов VEGF активность этого фактора роста в отличие от FGF ограничена в основном эндотелиальными клетками. Последние данные показывают, что VEGF является важным стимулятором как нормального, так и патологического ангиогенеза (Jakeman et al. , 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155) и сосудистой проницаемости (Connolly et al. , 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). Подавление активности VEGF в результате его выведения антителами позволяет ингибировать рост опухолей (Kirn et al., 1993, Nature 362: 841-844).

Тирозинкиназы рецепторов (RTK) имеют важное значение для передачи биохимических сигналов через плазматическую мембрану клеток. Эти трансмембранные молекулы состоят из внеклеточного лигандсвязывающего домена, который присоединен с помощью сегмента в плазматической мембране к внутриклеточному домену тирозинкиназы. Связывание лиганда с рецептором стимулирует активность тирозинкиназы рецепторов, что, в свою очередь, вызывает фосфорилирование остатков тирозина как в рецепторе, так и в других внутриклеточных молекулах. Изменения, происходящие при фосфорилировании тирозина, инициируют сигнальную последовательность, вызывающую ряд клеточных реакций. В настоящее время идентифицировано по крайней мере девятнадцать отдельных подсемейств RTK, определяемых гомологией аминокислотных последовательностей. К одному из этих подсемейств относится fms-подобный рецептор тирозинкиназы, Flt или Flt1, содержащих домен киназной вставки, KDR (которые определяются также как Flk-1), и еще один fms-подобный рецептор тирозинкиназы Flt4. Установлено, что два из родственных рецепторов RTK, Flt и KDR, связывают VEGF с высокой степенью афинности (De Vries et al., 1992, Science 255: 989-991); Terman et al. , 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). Связывание VEGF с этими рецепторами, экспрессируемыми в гетерологичных клетках, связано с изменением клеточных белков и потоков кальция вследствие фосфорилирования тирозина.

Соединения, которые эффективно воздействуют на эпидермальный фактор роста (EGF) тирозинкиназы рецепторов, рассматриваются в публикации европейского патента 0566226, но в этом патенте не говорится о том, что данные соединения ингибируют действие VEGF. В публикации европейского патента 0326330 описываются фунгициды растений на основе хинолина, хиназолина и циннолина. В этом патенте указано также, что некоторые из этих фунгицидов обладают инсектицидным и акарицидным действием. Однако в нем не говорится о том, что какие-либо из описанных соединений можно использовать для лечения животных, в частности, людей. В этой публикации европейского патента, в частности, отсутствуют какие-либо упоминания, касающиеся ангиогенеза и/или повышенной сосудистой проницаемости, возникающих под действием таких факторов роста, как VEGF.

В основе настоящего изобретения лежит открытие соединений, которые ингибируют действие VEGF, что имеет важное значение для лечения заболеваний, связанных с ангиогенезом и/или повышенной сосудистой проницаемостью, таких как рак, диабет, псориаз, ревматоидный артрит, саркома Капоши и гемангиома, острая и хроническая невропатия, атерома, артериальный рестеноз, аутоиммунные заболевания, острые воспаления и глазные болезни, вызываемые пролиферацией клеток ретинальных сосудов. Соединения по настоящему изобретению эффективно воздействуют на тирозинкиназу рецепторов VEGF и оказывают незначительное воздействие на тирозинкиназу рецепторов EGF. Кроме того, соединения по настоящему изобретению гораздо более активны против тирозинкиназы рецепторов VEGF, чем против тирозинкиназы рецепторов EGF или тирозинкиназы рецепторов FGF R1. Таким образом, как показали результаты испытаний, соединения по настоящему изобретению эффективно воздействуют на тирозинкиназу рецепторов VEGF, благодаря чему их можно использовать в необходимых для ингибирования количествах, не опасаясь, что они повлияют на активность тирозинкиназы рецепторов EGF или тирозинкиназы рецепторов FGF R1.

Одним объектом настоящего изобретения являются производные хиназолина формулы I: [в которой: Z обозначает -О-, -NH- или -S-; m является целым числом от 1 до 5 при условии, что когда Z обозначает -NH-, m является целым числом от 3 до 5; R¹ обозначает водород, гидрокси, галоген, нитро, трифторметил, циано, C_1-3 алкил, C_1-3 алкокси, C_1-3 алкилтио или -NR⁵R⁶ (где каждый из R⁵ и R⁶, которые могут иметь одинаковые или разные значения, обозначает водород или C_1-3 алкил); R² обозначает водород, гидрокси, галоген, метокси, амино или нитро; R³ обозначает гидрокси, галоген, C_1-3 алкил, C_1-3 алкокси, C_1-3 алканоилокси, трифторметил, циано, амино или нитро; X¹ обозначает -О-, -CH₂-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR⁷-, -NR⁸CO-, -CONR⁹-, -SO₂NR¹⁰- или -NR¹¹SO₂- (где каждый из R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ обозначает водород, C_1-3 алкил или C_1-3 алкоксиС_2-3 алкил); R⁴ выбирают в одной из нижеуказанных семи групп, которые содержат: 1) водород, С_1-5 алкил, С_1-5 гидроксиалкил (предпочтительно С_2-5 гидроксиалкил), С_1-5 фторалкил, С_1-5 аминоалкил; 2) С_1-5 алкилХ²CОR¹² (где X² обозначает -О- или -NR¹³- (где R¹³ обозначает водород, C_1-3 алкил или C_1-3 алкоксиС_2-3 алкил) и R¹² обозначает C_1-3 алкил, -NR¹⁴R¹⁵ или -OR¹⁶ (где каждый из R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, которые могут иметь одинаковые или разные значения, обозначает водород, C_1-3 алкил или С_1-3 алкоксиС_2-3 алкил)); 3) С_1-5 алкилХ³R¹⁷ (где X³ обозначает -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -ОСО-, -NR¹⁸CO-, -CONR¹⁹-, -SO₂NR²⁰-, -NR²¹SO₂- или -NR²²- (где R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹ и R²² независимо друг от друга обозначают водород, C_1-3 алкил или С_1-3 алкоксиС_2-3 алкил) и R¹⁷ обозначает водород, C_1-3 алкил, циклопентил, циклогексил или 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбираемыми независимо друг от друга из О, S и N, при этом C_1-3 алкильная группа может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена и С_1-4 алкокси, и циклическая группа может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С_1-4 алкила, С_1-4 гидроксиалкила и С_1-4 алкокси); 4) С_1-5 алкилR²³ (где R²³ обозначает 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбираемыми независимо друг от друга из О, S и N, которая может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С_1-4 алкила, С_1-4 гидроксиалкила и С_1-4 алкокси); 5) С_2-5 алкенилR²³ (где R²³ имеет указанные выше значения); 6) С_2-5 алкинилR²³ (где R²³ имеет указанные выше значения); и 7) С_1-5 алкилХ⁴C_1-5 алкилХ⁵R²⁴ (где каждый из X⁴ и X⁵, которые могут иметь одинаковые или разные значения, обозначает -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR²⁵CO-, -CONR²⁶-, -SO₂NR²⁷-, -NR²⁸SO₂- или -NR²⁹- (где R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸ и R²⁹ независимо друг от друга обозначают водород, C_1-3 алкил или C_1-3 алкоксиС_2-3 алкил) и R²⁴ обозначает водород или C_1-3 алкил);] исключая 4-(3,4,5-триметоксифенокси)-6,7-диметоксихиназолин, 4-(3-метоксифенилтио)-6,7-диметоксихиназолин, 4-(3-хлорфенилтио)-6,7-диметоксихиназолин, 4-(3-хлорфенокси)-6,7-диметоксихиназолин, 4-(3-хлорфенилтио)-6,7-диметилхиназолин и 4-(3,4,5-триметоксианилин)-6,7-диметоксихиназолин, и их соли.

Z преимущественно обозначает -S-, предпочтительно -О- и наиболее предпочтительно -NH-.

Когда Z обозначает -S- или -О-, m является целым числом от 2 до 5, предпочтительно 2 или 3.

Когда Z обозначает -NH-, m предпочтительно равен 3.

R¹ обозначает водород, гидрокси, циано, нитро, трифторметил, C_1-3 алкил, C_1-3 алкокси или амино.

R¹ предпочтительно обозначает водород, гидрокси, циано, нитро, трифторметил, метил, этил, метокси или этокси, более предпочтительно водород, циано, нитро, трифторметил, гидрокси, метил или метокси и наиболее предпочтительно метокси.

Когда X¹ обозначает -NR⁸CO-, R¹ предпочтительно обозначает водород.

R² предпочтительно обозначает водород, фтор, амино или нитро и наиболее предпочтительно водород.

В соответствии с одним вариантом настоящего изобретения R³ обозначает гидрокси, галоген, C_1-3 алкил, C_1-3 алкокси, трифторметил, циано, амино или нитро, предпочтительно гидрокси, галоген или C_1-2 алкил и наиболее предпочтительно гидрокси или галоген.

В соответствии с другим вариантом настоящего изобретения один заместитель R³ преимущественно является гидрокси, предпочтительно метагидрокси, а другой или другие заместители выбирают из галогена, метила и метокси.

В соответствии с еще одним вариантом изобретения фенильная группа, содержащая (R³)_m, предпочтительно имеет формулу II: в которой: R^a обозначает водород, метил, фтор или хлор, предпочтительно водород, фтор или хлор и наиболее предпочтительно фтор; R^b обозначает водород, метил, метокси, бром, фтор или хлор; R^c обозначает водород или гидрокси, предпочтительно гидрокси; R^d обозначает водород, фтор или хлор, предпочтительно водород или фтор.

В соответствии с другим вариантом изобретения два заместителя R³ предпочтительно обозначают галоген, предпочтительно орто, орто'-дифтор, а другой или другие заместители выбирают из галогена, гидрокси и метила, предпочтительно из галогена и метила.

Отличительной особенностью настоящего изобретения является то, что фенильная группа, содержащая (R³)_m, представляет собой 2-фтор-5-гидрокси-4-метилфенильную группу, 4-бром-2,6-дифторфенильную группу, 4-хлор-2-фтор-5-гидроксифенильную группу, 4-хлор-2,6-дифторфенильную группу или 2,4-дифтор-5-гидроксифенильную группу или, когда Z обозначает О или S, 4-хлор-2-фторфенильную группу.

Фенильная группа, содержащая (R³)_m, предпочтительно является 4-хлор-2-фтор-5-гидроксифенильной группой или 2-фтор-5-гидрокси-4-метилфенильной группой или, когда Z обозначает О или S, 4-хлор-2-фторфенильной группой. Наиболее предпочтительной фенильной группой, содержащей (R³)_m, является 4-хлор-2-фтор-5-гидроксифенильная группа.

X¹ обычно обозначает -О-, -S-, -CH₂-, -NR⁸CO-, -CONR⁹-, -NR¹¹SO₂- или -NR⁷- (где R⁷, R⁸, R⁹ и R¹¹ независимо друг от друга обозначают водород, C_1-3 алкил (в частности, С_1-2 алкил) или С_1-2 алкоксиэтил).

X¹ преимущественно обозначает -О-, -S-, -NR⁸CO-, -NR¹¹SO₂- или -NR⁷- (где R⁷, R⁸ и R¹¹ независимо друг от друга обозначают водород, C_1-2 алкил или С_1-2 алкоксиэтил).

X¹ предпочтительно обозначает -О-, -S-, -NR⁸CO-, -NR¹¹SO₂- (где R⁸ и R¹¹ независимо друг от друга обозначают водород или С_1-2 алкил) или NH.

X¹ более предпочтительно обозначает -О-, -S-, -NR⁸CO- (где R⁸ обозначает водород или метил) или NH.

X¹ наиболее предпочтительно обозначает -О- или -NHCO-, в частности, -О-.

X² преимущественно обозначает -О- или -NR¹³- (где R¹³ обозначает водород, C_1-3 алкил или С_1-2 алкоксиэтил).

X³ преимущественно обозначает -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR¹⁸CO-, -NR²¹SO₂- или -NR²²- (где R¹⁸, R²¹ и R²² независимо друг от друга обозначают водород, С_1-2 алкил или С_1-2 алкоксиэтил).

X³ предпочтительно обозначает -О-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR²²- (где R²² обозначает водород, C_1-2 алкил или C_1-2 алкоксиэтил).

X³ более предпочтительно обозначает -О- или -NR²²- (где R²² обозначает водород или C_1-2 алкил).

X⁴ и Х⁵, которые могут иметь одинаковые или разные значения, преимущественно обозначают -О-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR²⁹- (где R²⁹ обозначает водород, C_1-3 алкил или С_1-2 алкоксиэтил).

X⁴ и X⁵, которые могут иметь одинаковые или разные значения, предпочтительно обозначают -О-, -S- или -NR²⁹- (где R²⁹ обозначает водород, C_1-2 алкил или C_1-2 алкоксиэтил).

X⁴ и X⁵, каждый из которых может иметь одинаковые или разные значения, более предпочтительно обозначают -О- или -NH.

R⁴ обычно выбирают в одной из нижеуказанных девяти групп, которые содержат: 1) C_1-5 алкил, С_2-5 гидроксиалкил, С_1-5 фторалкил, С_1-5 аминоалкил; 2) С_1-5 алкилХ²СОR¹² (где X² имеет указанные выше значения и R¹² обозначает C_1-3 алкил, -NR¹⁴R¹⁵ или -OR¹⁵ (где каждый из R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, которые могут иметь одинаковые или разные значения, обозначает водород, C_1-3 алкил или С_1-3 алкоксиС_2-3 алкил)); 3) С_1-5 алкилХ³R¹⁷ (где X³ имеет указанные выше значения и R¹⁷ обозначает водород, C_1-3 алкил, циклопентил, циклогексил или 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбираемыми независимо друг от друга О, S или N, при этом C_1-3 алкильная группа может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена и C_1-3 алкокси, и циклическая группа может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С_1-4 алкила, С_1-4 гидроксиалкила и С_1-4 алкокси); 4) С_1-5 алкилR³⁰ (где R³⁰ обозначает 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, выбираемыми независимо друг от друга из О, S и N, которая присоединена к С_1-5 алкилу с помощью атома углерода и может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С_1-4 алкила, С_1-4 гидроксиалкила и С_1-4 алкокси) или С_2-5 алкилR³¹ (где R³¹ обозначает 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, из которых один является N, а второй независимо от других выбирают из О, S и N, при этом гетероциклическая группа присоединена к С_2-5 алкилу с помощью атома азота и может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С_1-4 алкила, С_1-4 гидроксиалкила и С_1-4 алкокси); 5) С_3-4 алкенилR³⁰ (где R³⁰ имеет указанные выше значения); 6) С_3-4 алкинилR³⁰ (где R³⁰ имеет указанные выше значения); 7) С_3-4 алкенилR³¹ (где R³¹ имеет указанные выше значения); 8) С_3-4 алкинилR³¹ (где R³¹ имеет указанные выше значения); 9) С_1-5 алкилХ⁴C_1-5 алкилХ⁵R²⁴ (где X⁴ и X⁵ имеют указанные выше значения и R²⁴ обозначает водород или C_1-3 алкил).

R⁴ преимущественно выбирают в одной из нижеуказанных девяти групп, которые содержат: 1) С_1-5 алкил, С_2-5 гидроксиалкил, С_1-5 фторалкил, С_2-4 аминоалкил; 2) C_2-3aлкилX²COR¹² (где X² имеет указанные выше значения и R¹² обозначает C_1-3 алкил, -NR¹⁴R¹⁵ или -OR¹⁶ (где каждый из R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶, которые могут иметь одинаковые или разные значения, обозначает C_1-2 алкил или С_1-2 алкоксиэтил)); 3) С_2-4 алкилХ³R¹⁷ (где X³ имеет указанные выше значения и R¹⁷ обозначает группу, выбираемую из C_1-3 алкила, циклопентила, циклогексила, пирролидинила и пиперидинила, которая присоединена к X³ с помощью атома углерода, при этом C_1-3 алкильная группа может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена и С_1-2 алкокси, и циклопентильная, циклогексильная, пирролидинильная или пиперидинильная группа может иметь один заместитель, выбираемый из оксо, гидрокси, галогена, С_1-2 алкила, C_1-2 гидроксиалкила и C_1-2 алкокси); 4) С_1-4 алкилR³⁰ (где R³⁰ обозначает группу, выбираемую из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, 1,3-диоксолан-2-ила, 1, 3-диоксан-2-ила, 1,3-дитиолан-2-ила и 1,3-дитиан-2-ила, которая присоединена к С_1-4 алкилу с помощью атома углерода и может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С_1-2 алкила, С_1-2-гидроксиалкила и C_1-2 алкокси) или С_2-4 алкилR³¹ (где R³¹ обозначает группу, выбираемую из морфолино, тиоморфолино, пирролидин-1-ила, пиперазин-1-ила и пиперидино, которая может иметь один или два заместителя, выбираемых из оксо, гидрокси, галогена, С_1-2 алкила, С_1-2 гидроксиалкила и C_1-2 алкокси); 5) С_3-4 алкенилR³⁰ (где R³⁰ имеет указанные выше значения); 6) С_3-4 алкинилR³⁰ (где R³⁰ имеет указанные выше значения); 7) С_3-4 алкенилR³¹ (где R³¹ имеет указанные выше значения); 8) С_3-4 алкинилR³¹ (где R³¹ имеет указанные выше значения); 9) С_2-3 алкилХ⁴C_2-3 алкилХ⁵R²⁴ (где X⁴ и X⁵ имеют указанные выше значения и R²⁴ обозначает водород или C_1-3 алкил).

R⁴ предпочтительно выбирают в одной из нижеуказанных пяти групп, которые содержат: 1) C_1-3 алкил, С_2-3 гидроксиалкил, C_1-3 фторалкил, С_2-3 аминоалкил; 2) 2-(3,3-диметилуреидо)этил, 3-(3,3-диметилуреидо)пропил, 2-(3-метилуреидо)этил, 3-(3-метилуреидо)пропил, 2-уреидоэтил, 3-уреидопропил, 2-(N, N-диметилкарбамоилокси)этил, 3-(N,N-диметилкарбамоилокси)пропил, 2-(N-метилкарбамоилокси)этил, 3-(N-метилкарбамоилокси)пропил, 2-(карбамоилокси)этил, 3-(карбамоилокси)пропил; 3) C_2-3aлкилX³R¹⁷ (где X³ имеет указанные выше значения и R¹⁷ обозначает группу, выбираемую из С_1-2 алкила, циклопентила, циклогексила, пирролидинила и пиперидинила, которая присоединена к X³ с помощью атома углерода, при этом С_1-2 алкильная группа может иметь один или два заместителя, выбираемых из гидрокси, галогена и C_1-2 алкокси, и циклопентильная, циклогексильная, пирролидинильная или пиперидинильная группа может иметь один заместитель, выбираемый из оксо, гидрокси, галогена, C_1-2 алкила, С_1-2 гидроксиалкила и С_1-2 алкокси); 4) С_1-2 алкилR³⁰ (где R³⁰ обозначает группу, выбираемую из пирролидинила, пиперазинила, пиперидинила, 1,3-диоксолан-2-ила, 1,3-диоксан-2-ила, 1,3-дитиолан-2-ила и 1,3-дитиан-2-ила, которая присоединена к С_1-2 алкилу с помощью атома углерода и может иметь один заместитель, выбираемый из оксо, гидрокси, галогена, С_1-2 алкила, С_1-2 гидроксиалкила и С_1-2 алкокси) или С_2-3 алкилR³¹ (где R³¹ обозначает группу, выбираемую из морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пиперазин-1-ила и пирролидин-1-ила, которая может иметь один заместитель, выбираемый из оксо, гидрокси, галогена, С_1-2 алкила, C_1-2 гидроксиалкила и С_1-2 алкокси); и 5) C_2-3aлкилX⁴C_2-3aлкилX⁵R²⁴ (где X⁴ и X⁵ имеют указанные выше значения и R²⁴ обозначает водород или C_1-2 алкил).

R⁴ более предпочтительно обозначает метил, этил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2- (метилсульфинил)этил, 2-(метилсульфонил)этил, 2-(N,N-диметилсульфамоил)этил, 2-(N-метилсульфамоил)этил, 2-сульфамоилэтил, 2-(N,N-диметиламино)этил, 3-(N, N-диметиламино)пропил, 2-морфолиноэтил, 3-морфолинопропил, 2-пиперидиноэтил, 3-пиперидинопропил, 2-(пиперазин-1-ил)этил, 3-(пиперазин-1-ил)пропил, 2-(пирролидин-1-ил)этил, 3-(пирролидин-1-ил)пропил, (1,3-диоксолан-2-ил)метил, 2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил, 2-(2-метоксиэтиламино)этил, 2-(2-гидроксиэтиламино)этил, 3-(2-метоксиэтиламино)пропил, 3-(2-гидроксиэтиламино)пропил, 2-тиоморфолиноэтил, 3-тиоморфолинопропил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил или 2-(2-метоксиэтокси)этил.

R⁴, в частности, обозначает 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2-метоксиэтил, 3-метоксипропил, 2-(метилсульфинил) этил, 2-(метилсульфонил)этил, 2-(N,N-диметиламино)этил, 3-(N,N-диметиламино)пропил, 2-морфолиноэтил, 3-морфолинопропил, 2-пиперидиноэтил, 3-пиперидинопропил, 2-(пиперазин-1-ил)этил, 3-(пиперазин-1-ил)пропил, 2-(пирролидин-1-ил)этил, 3-(пирролидин-1-ил)пропил, (1,3-диоксолан-2-ил)метил, 2-(1,3-диоксолан-2-ил)этил, 2-(2-метоксиэтиламино)этил, 2-(2-гидроксиэтиламино)этил, 3-(2-метоксиэтиламино) пропил, 3-(2-гидроксиэтиламино)пропил, 2-тиоморфолиноэтил, 3-тиоморфолинопропил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил или 2-(2-метоксиэтокси)этил. Предпочтительными соединениями являются: 4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(4-бром-2-фтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-тиоморфолиноэтокси)хиназолин; 6,7-диметокси-4-(3-гидрокси-4-метилфенокси)хиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-гидроксиэтокси)-6-метоксихиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-(метилсульфинил)этокси)хиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин; 7-(2-ацетоксиэтокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)хиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтиламино)хиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-циклопентилоксиэтокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)хиназолин; 4-(2,4-дифтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(2,4-дифтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-метоксиацетамидохиназолин; 4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин и их соли, в частности, хлористоводородные соли.

Более предпочтительными соединениями являются: 4-(4-бром-2-фтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-тиоморфолиноэтокси)хиназолин; 6,7-диметокси-4-(3-гидрокси-4-метилфенокси)хиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-гидроксиэтокси)-6-метоксихиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-(метилсульфинил)этокси)хиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси) хиназолин; 7-(2-ацетоксиэтокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)хиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтиламино)хиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-циклопентилоксиэтокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)хиназолин; 4-(2,4-дифтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(2,4-дифтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-метоксиацетамидохиназолин; 4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин и их соли, в частности, хлористоводородные соли.

Особенно предпочтительными соединениями являются: 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин; 7-(2-ацетоксиэтокси)-4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метоксихиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-морфолиноэтокси)хиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-пиперидиноэтокси)хиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-(2-метоксиэтиламино)хиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-циклопентилоксиэтокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)хиназолин; 4-(2,4-дифтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(2,4-дифтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-метоксиацетамидохиназолин; 4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин и их соли, в частности, хлористоводородные соли.

Еще более предпочтительными соединениями являются: 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6-метокси-7-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метилтиоэтокси)хиназолин; 4-(4-хлор-2-фтор-5-гидроксианилино)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-метоксиацетамидохиназолин; 4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин и их соли, в частности, хлористоводородные соли.

Наиболее предпочтительными соединениями являются: 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6,7-диметоксихиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин; 4-(2-фтор-5-гидрокси-4-метиланилино)-7-метоксиацетамидохиназолин; 4-(4-бром-2,6-дифторанилино)-6-метокси-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин и их соли, в частности, хлористоводородные соли.

Во избежание каких-либо сомнений необходимо пояснить, что в тех случаях, когда в этом описании изобретения группа определяется как "указанная выше" или "имеющая указанные выше значения", это значит, что данная группа охватывает первое упомянутое и самое широкое определение, а также все предпочтительные определения, приведенные для этой группы.

В этом описании изобретения термин "алкил" означает алкильные группы с прямой и разветвленной цепью, а ссылки на отдельные алкильные группы, такие как "пропил", относятся только к группам с прямой цепью. Аналогичное определение относится и к другим родовым терминам. За исключением особо оговоренных случаев термин "алкил" относится к группам, имеющим 1-6 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода. Термин "алкокси" означает алкильную группу, как определено выше, присоединенную к атому кислорода. Термин "арил" означает С_6-10 ароматические группы, которые при желании могут иметь один или несколько заместителей, выбираемых из галогена, алкила, алкокси, циано, нитро или трифторметила (где алкил и алкокси имеют указанные выше значения). Термин "арилокси" означает указанную выше арильную группу, присоединенную к атому кислорода. Термин "сульфонилокси" означает алкилсульфонилокси и арилсульфонилокси, где "алкил" и "арил" имеют указанные выше значения. Термин "алканоил" за исключением особо оговоренных случаев означает алкилС=O группы, в которых "алкил" имеет указанные выше значения, например, этаноил означает СН₃С= O. За исключением особо оговоренных случаев термин "алкенил" означает алкенильные группы с прямой и разветвленной цепью, а ссылки на отдельные алкенильные группы, такие как 2-бутенил, относятся только к группам с прямой цепью. За исключением особо оговоренных случаев термин "алкенил" преимущественно означает группы, имеющие 2-5 атомов углерода, предпочтительно 3-4 атома углерода. За исключением особо оговоренных случаев термин "алкинил" означает алкинильные группы с прямой и разветвленной цепью, а ссылки на отдельные алкинильные группы, такие как 2-бутинил, относятся только к группам с прямой цепью. За исключением особо оговоренных случаев термин "алкинил" относится к группам, имеющим 2-5 атомов углерода, предпочтительно 3-4 атома углерода.

В приведенной выше формуле I водород находится в положениях 2 и 8 хиназолиновой группы.

Для хиназолина формулы I или его солей характерно явление таутомерии, несмотря на то, что химические формулы, приведенные в этом описании изобретения, могут выражать только одну из возможных таутомерных форм. Совершенно ясно, что в объем настоящего изобретения входят все таутомерные формы, которые ингибируют активность тирозинкиназы рецепторов VEGF, и данное изобретение не ограничивается какой-либо одной таутомерной формой, изображенной на чертежах химических формул.

Кроме того, определенные хиназолины формулы I и их соли могут иметь сольватированные и несольватированные формы, например, гидратные формы. Совершенно ясно, что в объем настоящего изобретения входят все сольватированные формы, которые ингибируют активность тирозинкиназы рецепторов VEGF.

Во избежание каких-либо сомнений необходимо пояснить, что в тех случаях, когда Х¹ является, например, группой формулы -NR⁸CO-, атом азота, связывающий группу R⁸, присоединен к хиназолиновому кольцу, а карбонильная (СО) группа присоединена к R⁴, и когда X¹ является, например, группой формулы -CONR⁹-, карбонильная группа присоединена к хиназолиновому кольцу, а атом азота, связывающий группу R⁹, присоединен к R⁴. То же самое относится к двум другим связующим группам Х¹, таким как -NR¹¹SO₂- и -SO₂NR¹⁰-. Когда Х¹ является -NR⁷-, атом азота, связывающий группу R⁷, присоединен к хиназолиновому кольцу и к R⁴. То же самое относится к другим группам. Далее необходимо понять, что, когда Х¹ обозначает -NR⁷- и R⁷ является C_1-3 алкокси С_2-3 алкилом, С_2-3 алкильная часть присоединена к атому азота группы X¹. Подобное объяснение верно и для других групп.

Во избежание каких-либо сомнений необходимо пояснить, что когда в соединении формулы I R⁴ является, например, группой формулы С_1-5 алкилR²³, С_1-5 алкильная часть присоединена к X¹, аналогичным образом, когда R⁴ является, например, группой формулы С_2-5 алкенилR²³, С_2-5 алкенильная часть присоединена к Х¹. Подобное объяснение верно и для других групп. Когда R⁴ является группой 1-R²³проп-1-ен-3-ил, группа R²³ присоединена к первому атому углерода, а третий атом углерода присоединен к X¹. Подобное объяснение верно и для других групп.

Настоящее изобретение относится к указанным выше соединениям формулы I, а также к их солям. Фармацевтические композиции содержат только фармацевтически приемлемые соли, но для получения соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей можно использовать и другие соли. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению включают, например, соли присоединения кислоты соединений формулы I, которые являются достаточно основными для образования таких солей. К солям присоединения кислоты относятся, в частности, соли с неорганическими или органическими кислотами, образующие фармацевтически приемлемые анионы, такие как галогеноводороды (в частности, хлористоводородная или бромистоводородная кислота, из которых предпочтение отдается хлористоводородной кислоте), с серной или фосфорной кислотой либо с трифторуксусной, лимонной или малеиновой кислотой. Кроме того, в тех случаях, когда соединения формулы I являются достаточно кислыми, фармацевтически приемлемые соли можно получить при взаимодействии с неорганическим или органическим основанием, которое дает фармацевтически приемлемый катион. Такими солями с неорганическими или органическими основаниями являются, например, соли щелочных металлов, такие как соли натрия или калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция или магния, соли аммония или, например, соли с метиламином, диметиламином, триметиламином, пиперидином, морфолином или трис(2-гидроксиэтил)амином.

Соединения формулы I или их соли и другие соединения по настоящему изобретению (указанные выше) можно получить в соответствии с любыми известными способами получения родственных в химическом отношении соединений. Такие способы описаны, например, в публикациях заявок на европейский патент 0520722, 0566226, 0602851 и 0635498. Эти способы являются еще одним объектом данного изобретения и подробно рассматриваются ниже. Получение указанных исходных веществ описано в прилагаемых примерах, не ограничивающих объем этого изобретения. Другие необходимые исходные вещества получают в соответствии со способами, которые аналогичны описанным здесь и хорошо известны химикам-органикам.

Таким образом, рассматриваемые ниже способы (а)-(g) и (i)-(v) являются еще одним объектом настоящего изобретения.

Синтез соединений формулы I (а) Соединения формулы I и их соли можно получить в результате взаимодействия соединения формулы III: (где R¹, R², X¹ и R⁴ имеют указанные выше значения и L¹ является замещаемой частью) с соединением формулы IV: (где Z, R³ и m имеют указанные выше значения), что дает соединения формулы I и их соли. Приемлемой замещаемой частью L¹ является, например, галоген, алкокси (предпочтительно, С_1-4 алкокси), арилокси или сульфонилоксигруппа, в частности, хлор, бром, метокси, фенокси, метансу