6,7-окисленные стероиды

6,7-окисленные стероиды

Реферат

 

Описываются стероидные соединения формулы I, имеющие различное замещение кислородом на стероидном кольце. Конкретной функциональностью, присутствующей на многих стероидных соединениях, является замещение кислородом в обоих положениях 6 и 7. Так, некоторые стероиды имеют замещение кислородом у С6 и С7 и некоторые имеют определенную стереохимию, такую как 6- и 7-кислородное замещение и альфа-водород в 5-положении, кроме - и 7-кислородного замещения. Описываются также стероиды, имеющие 3,4-эпоксифункциональность. Кроме того, описываются стероиды, имеющие С17-пирановую и -лактоновую функциональность с замещением кислородом у С6 и С7 или у С15 стероидного кольца. Соединения I обеспечивают безопасное и эффективное ослабление симптомов астмы и аллергии. 30 з.п.ф-лы, 21 табл.

Перекрестная ссылка на относящиеся к данному изобретению заявки По данной заявке требуется приоритет на основании предварительной заявки на патент США 60/023450, поданной 11 июля 1996, и заявки на патент США 08/679642, поданной 12 июля 1996, эти заявки включены здесь в качестве ссылки во всей их полноте.

ТЕХНИЧЕСКАЯ ОБЛАСТЬ Данное изобретение относится к стероидным соединениям, особенно к 6,7-окисленным стероидным соединениям и относящемуся к ним терапевтическому использованию.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ Астма и аллергия близко связаны надежным доказательством из клинических исследований, демонстрирующим строгую корреляцию между тяжестью заболевания астмой и степенью атопии (аллергии). Считается, что сенсибилизация к аллергенам является наиболее важным фактором риска для астмы как у детей, так и у взрослых людей, причем приблизительно в 90% случаях астмы проявляется атопия.

Аллергия характеризуется повышенным уровнем IgE (антитела) в сыворотке крови. В процессе, названном сенсибилизацией, обычно требуется неоднократное воздействие аллергенами, чтобы вызвать достаточное продуцирование В-клетками IgE, специфичного для данного антигена или ряда аллергенов, для запуска механизма атопии и последующей астматической или аллергической реакции. После того как В-клетки подвергнутся воздействию аллергенов, они продуцируют антитела, которые связываются с поверхностью тучных клеток. Перекрестное сшивание 2 антител антигеном вызывает ряд реакций, вызывающих дегрануляцию и высвобождение ряда медиаторов, которые модулируют воспалительную реакцию. Медиаторы, которые высвобождаются или генерируются во время астматической или аллергической реакции, включают гистамин, лейкотриены, простагландины, цитокины и триптазу.

Астма характеризуется гипервосприимчивостью дыхательных путей, эпизодическими периодами бронхоспазма и хроническим воспалением легких. Закупорка дыхательных путей обратима со временем или в ответ на терапию лекарственными средствами. Пациенты, проявляющие нормальную проходимость дыхательных путей, могут быть гиперактивными на различные существующие в природе стимулы, например холодный воздух, физическую нагрузку, химикалии и аллерген. Наиболее обычным случаем, инициирующим астматическую реакцию, является немедленная повышенная чувствительность к обычным аллергенам, включая пыльцу амброзии, травяную пыльцу, различные грибы, клещи пыли, тараканы и домашние животные. Симптомы этой болезни включают сжимание грудной клетки, стерторозное дыхание, одышку и кашель. Слабые формы этой болезни встречаются вплоть до у 10% населения США, тогда как Великобритания, Австралия и Новая Зеландия сообщают о более высоком распространении данной болезни. Частота заболевания и летальность астмы повышались во всем мире, удваиваясь на протяжении последних 20 лет, несмотря на современные способы лечения.

Ответная реакция дыхательных путей на аллерген комплексная и состоит из ранней астматической реакции (EAR), которая достигает максимума через 20-30 мин после воздействия стимула, характеризуется бронхоконстрикцией (бронхостенозом) и обычно устраняется через промежуток времени от 1,5 до 2 часов. Поздняя астматическая реакция (LAR) обычно имеет место через 3-8 часов после первоначального воздействия и включает как бронхостеноз, так и развитие воспаления и отека в легочной ткани. Это воспаление часто становится хроническим с проявлением эпителиального повреждения и инфильтрацией легких воспалительными клетками, такими как эозинофилы и нейтрофилы.

Современные методы лечения астмы Глюкокортикостероиды (стероиды) являются наиболее эффективной долговременной терапией для лечения астмы. Пероральные стероиды не очень полезны для задерживания развития острых приступов астмы, и их хроническое использование при подавлении астмы минимально вследствие введения вдыхаемых стероидов. Вследствие наличия воспаления дыхательных путей даже при слабой астме вдыхаемые стероиды используют даже при терапии лекарственным средством на ранней стадии. Какими бы активными ни были вдыхаемые стероиды, побочное действие ограничивает их использование, и часто используют комбинированную терапию. Комбинированную терапию разделяют на следующие сферы: противовоспалительные лекарственные средства (например, вдыхаемые и пероральные стероиды), бронхолитические средства (например, ₂-агонисты, ксантины, антихолинергические средства) и ингибиторы медиаторов (например, кромолины и антагонисты лейкотриенов).

Кромолины (например, динатрийкромогликат и недокромил) ингибируют высвобождение гистамина in vitro и предотвращают бронхиальную гиперактивность, в то же время почти не проявляя побочного действия. Они не эффективны перорально и не обладают бронхолитическим действием. Обычно требуется постоянное лечение (несколько дней) для достижения оптимального противовоспалительного действия, хотя кромолины проявляют благоприятное действие против вызванной физической нагрузкой астмы, когда их вводят только за 10 минут до физической нагрузки. Кромолины, в лучшем случае, только более или менее эффективны против форм астмы от слабой до тяжелой.

Глюкокортикостероиды (стероиды) обладают глубоким действием против воспаления легких и являются, несомненно, наиболее эффективными лекарственными средствами для лечения астмы и аллергии. В тучных клетках они ингибируют продуцирование метаболитов арахидоновой кислоты (лейкотриенов и простагландинов) и цитокинов. Ответные реакции на вдыхаемые стероиды или системные стероиды могут иметь место в пределах 4 часов, но могут быть в течение нескольких дней в зависимости от тяжести болезненного состояния. Без регулярного постоянного лечения симптомы болезни часто возвращаются. Побочное действие вдыхаемых стероидов, используемых на постоянной основе, включают дисфонию, локальное раздражение и внутриротовой кандидоз (грибковая инфекция). Более высокие дозы вдыхаемых стероидов вызывают подавление НРА-оси, которая ответствена за регуляцию уровня кортизола в сыворотке, метаболизм, стресс, функцию ЦНС и иммунитет. Непрерывное использование высокой дозы вдыхаемых стероидов и пероральных стероидов вызывает более серьезные побочные действия: серьезное подавление НРА-оси, влияющей на иммунную систему, гипертензию, остеопороз, пептические язвы, замедление роста у детей, поведенческие проблемы, репродуктивные проблемы, катаракты и гематологические нарушения.

Бета-антагонисты вызывают обратное развитие бронхоспазма, проявляемого во время астматического приступа, и обладают умеренной активностью против начала реакции. Пути введения и продолжительность действия их могут изменяться. Пролонгированное использование этих средств может вызвать уменьшенную реакцию на саму терапию с развитием толерантности. Эти соединения не оказывают действия на саму воспалительную реакцию.

Ксантины, которые являются ингибиторами циклический-АМФ-фосфодиэстеразы, также используют в бронхолитической терапии. Хотя ксантины эффективны, на их активность влияет ряд факторов, включая пищу, возраст, курение и так далее. Терапевтическое окно относительно узкое, и побочные действия включают желудочно-кишечные нарушения, расстройство ЦНС, головную боль, тревогу и сердечную аритмию. Важность лечения воспаления при астме и аллергии привела к снижению использования ксантинов для терапии.

Антихолинергические средства, такие как ипратропийбромид, используют для блокирования сокращения бронхиальной гладкой мышцы, индуцированного ацетилхолином, высвобожденным в качестве нейротрансмиттера. Некоторые положительные действия описываются при лечении астмы, причем эти лекарственные средства значительно эффективнее против хронической закупоривающей легочной болезни. Эти лекарственные средства проявляют большое число побочных действий, включая задержку мочи, ксеростомию, тахикардию, тошноту, рвоту, прилив крови к лицу и гипертензию.

Ингибиторы 5-липоксигеназы ингибируют генерацию лейкотриенов, тогда как антагонисты лейкотриенов предотвращают действие лейкотриенов, которые являются сильнодействующими бронхоспастическими медиаторами, высвобождаемыми во время астматической реакции. Использование ингибиторов синтеза лейкотриенов было связано с повышенным содержанием ферментов в печени, указывающим на потребность в тщательном регулировании функции печени у некоторых популяций пациентов. Ингибиторы лейкотриенов проявляли активность, сравнимую с активностью кромолинов, и активность, эквивалентную активности кортикостероидов при низких дозах.

В общем, для пациентов, страдающих астмой от умеренной до тяжелой форм, недостаточно лечение существующим набором лекарственных средств. Лекарственные средства, которые безопасны, только более или менее эффективны, тогда как эффективные лекарственные средства обладают неприемлемым побочным действием с требуемым экстенсивным мониторингом пациентов. Существует значительная потребность в терапевтических средствах, которые обеспечивают безопасное и эффективное ослабление симптомов астмы и аллергии. Настоящее изобретение предлагает эти и относящиеся к ним преимущества, как здесь описано КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ В одном аспекте изобретение предлагает соединения формулы включая их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где каждый из С1, С2, С3, С4, С11, С12, С15 и С16 независимо замещается согласно любому из (а) и (b): (a) одним из = О, = C(R⁴)(R⁴), -С(R⁴)(R⁴)(С(R⁴)(R⁴))_n- и -(О(C(R⁴)(R⁴))_nO)-, где n равно числу от 1 до около 6; (b) двумя из -X, -R⁴ и -OR¹, каждый выбран независимо; каждый из С5, С6, С7, С8, С9, С10, С13 и С14 независимо замещается одним из -X, -R⁴ или -OR¹; С17 замещается согласно любому из (с), (d), (е), (f), (g), (h) и (i); (c) =C(R²)(R³), за исключением случая, когда С14 замещается метилом; (d) -R⁵ и -OR⁶, с условием, что когда С10 замещается метилом, то С5 не соединяется непосредственно с кислородом, где R⁵ и R⁶ могут вместе образовать прямую связь, поэтому С17 представляет карбонильную группу, или могут вместе с С17 образовать циклический 3-6-членный простой эфир или 4-6-членный лактон; в противном случае R⁵ представляет R⁴ или -OR⁶ и R⁶ представляет собой R¹ или R⁴; (е) одним из = О, = C(R⁴)(R⁴), -С(R⁴)(R⁴)(С(R⁴)(R⁴))_n- и -(О(C(R⁴) (R⁴))_nO)-, где n равно числу от 1 до около 6, с условием, что применяется одно из следующих условий i), ii), iii) или iv): i) C5 замещается водородом в альфа-конфигурации и С3 не соединяется с кислородом; ii) если С10 замещается метилом и кольцо А ароматическое, то ни С13, ни С14 не замещается метилом; iii) если СЗ и С4 связываются с атомами кислорода и заместитель -OR¹ у С6 имеет альфа-конфигурацию и заместитель -OR¹ у С7 имеет бета-конфигурацию, то С17 не замещается любой из следующих групп: iv) C3 и С4 каждый соединяется с одним и тем же атомом кислорода с образованием кольца оксирана с условием, что С7 не имеет карбонильного замещения, когда С5 имеет замещение гидроксилом или -OR¹; (f) двумя из следующих заместителей, которые независимо выбирают из -X, R⁴ и -OR¹, при условии, что применяется одно из указанных выше условий i), ii), iii) или iv); (g) циклической структурой формулы где G представляет -С(=О)-, -CH(OR¹)-, -C(R⁴)(OR¹)- или -С(OR¹)(OR¹)-, с условием, что C3 и С4 не замещаются одновременно гидроксилом или защищенным гидроксилом; (h) двумя атомами водорода, если C3 не замещается карбонильной группой; (i) одним атомом водорода и одной группой, выбранной из C₁-С₃₀-углеводородных групп и галогензамещенных C₁-С₃₀-углеводородных групп, исключая -СН(СН₃)(СН₂)₃СН(СН₃)₂; кольца А, В, С и D могут быть независимо полностью насыщены, частично насыщены или полностью ненасыщены; R¹ представляет Н или защитную группу, так что -OR¹ представляет защищенную гидроксильную группу, где вицинальные (смежные) группы -OR¹ могут вместе образовать циклическую структуру, которая защищает вицинальные гидроксильные группы, и где геминальные группы -OR¹ могут вместе образовать циклическую структуру, которая защищает карбонильную группу, с условием, что один из -OR¹ или оба -OR¹ у С6 и С7 представляют карбонильную или защищенную карбонильную группу; R², R³ и R⁴, в каждом случае независимо, выбирают из Н и C_1-30-органической части, которая может необязательно содержать по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из бора, галогена, азота, кислорода, кремния и серы, где две геминальные группы R⁴ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовать кольцо, и Х представляет фторид, хлорид, бромид и иодид.

В предпочтительном осуществлении соединения имеют формулу включая их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где каждый из С1, С2, С3, С4, С11, С12, С15 и С16 независимо замещается (a) одним из = О, = С(R⁴)(R⁴), -С(R⁴)(R⁴)(С(R⁴)(R⁴))_n- и -(О(C(R⁴)(R⁴))_nO)-, где n равно числу от 1 до около 6, или (b) двумя из следующих, которые выбирают независимо: -X, -R⁴ и -OR¹; каждый из С5, С8, С9, С10 и С13 независимо замещается одним из -X, -R⁴ или -OR¹; С14 замещен -X, -OR¹ или -R⁴, исключая метил; кольца А, В, С и D могут быть независимо полностью насыщены, частично насыщены или полностью ненасыщены; R¹ представляет Н или защитную группу, так что -OR¹ представляет защищенную гидроксильную группу, где вицинальные группы -OR¹ могут вместе образовать циклическую структуру, которая защищает вицинальные гидроксильные группы, и где геминальные группы -OR¹ могут вместе образовать циклическую структуру, которая защищает карбонильную группу, с условием, что один из -OR¹ или оба -OR¹ у С6 и С7 представляют карбонильную или защищенную карбонильную группу; R², R³ и R⁴, в каждом случае независимо, выбирают из Н и C_1-30-органической части, которая может необязательно содержать по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из бора, галогена, азота, кислорода, кремния и серы, где две геминальные группы R⁴ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовать кольцо, и Х представляет фторид, хлорид, бромид и иодид.

В другом предпочтительном осуществлении соединения имеют формулу включая их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где каждый из С1, С2, С3, С4, С11, С12, С15 и С16 независимо замещается (a) одним из: = О, = C(R⁴)(R⁴), -С(R⁴)(R⁴)(С(R⁴)(R⁴))_n- и -(О(C(R⁴)(R⁴))_nO)-, где n равно числу от 1 до около 6, или (b) двумя из следующих, которые выбирают независимо: -X, -R⁴ и -OR¹; каждый из С5, С8, С9, С10, С13 и С14 независимо замещается одним из -X, -R⁴ или -OR¹; кольца А, В, С и D могут быть независимо полностью насыщены, частично насыщены или полностью ненасыщены; R¹ представляет Н или защитную группу, так что -OR¹ представляет защищенную гидроксильную группу, где вицинальные группы -OR¹ могут вместе образовать циклическую структуру, которая защищает вицинальные гидроксильные группы, и где геминальные группы -OR¹ могут вместе образовать циклическую структуру, которая защищает карбонильную группу, с условием, что один из -OR¹ или оба -OR¹ у С6 и С7 представляют карбонильную или защищенную карбонильную группу; R⁴, в каждом случае независимо, выбирают из Н и C_1-30-органической части, которая может необязательно содержать по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из бора, галогена, азота, кислорода, кремния и серы, где две геминальные группы R⁴ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовать кольцо, и R⁵ и R⁶ могут вместе образовать прямую связь, следовательно, С17 представляет карбонильную группу, или могут вместе с С17 образовать циклический 3-6-членный простой эфир или 4-6-членный лактон; в противном случае R⁵ представляет R⁴ или -OR⁶ и R⁶ представляет R¹ или R⁴, и Х представляет фторид, хлорид, бромид и иодид, с условием, что когда С10 замещается метилом, то С5 не связывается непосредственно с атомом кислорода.

В другом предпочтительном осуществлении соединения имеют формулу включая их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где каждый из С1, С2, С4, С11, С12, С15, С16 и С17 независимо замещается (a) одним из = О, = C(R⁴)(R⁴), -С(R⁴)(R⁴)(С(R⁴)(R⁴))_n- и -(О(C(R⁴)(R⁴))_nO)-, где n равно числу от 1 до около 6, или (b) двумя из следующих, которые выбирают независимо: -X, -R⁴ и -OR¹; каждый из С8, С9, С10, С13 и С14 независимо замещается одним из -X, -R⁴ или -OR¹; С3 замещается одним из =C(R⁴)(R⁴) и -C(R⁴)(R⁴)(C(R⁴)(R⁴))_n,- где n равно числу от 1 до около 6, или двумя из -X и -R⁴, с условием, что С3 не связывается с атомом кислорода; кольца А, В, С и D могут быть независимо полностью насыщены, частично насыщены или полностью ненасыщены; R¹ представляет Н или защитную группу, так что -OR¹ представляет защищенную гидроксильную группу, где вицинальные группы -OR¹ могут вместе образовать циклическую структуру, которая защищает вицинальные гидроксильные группы, и где геминальные группы -OR¹ могут вместе образовать циклическую структуру, которая защищает карбонильную группу, с условием, что один из -OR¹ или оба -OR¹ у С6 и С7 представляют карбонильную или защищенную карбонильную группу; R⁴, в каждом случае независимо, выбирают из Н и C_1-30-органической части, которая может необязательно содержать по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из бора, галогена, азота, кислорода, кремния и серы, где две геминальные группы R⁴ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовать кольцо, и Х представляет фторид, хлорид, бромид и иодид.

В другом предпочтительном осуществлении соединения имеют формулу включая их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где каждый из С1, С2, С3, С4, С11, С12, С15, С16 и С17 независимо замещается (а) одним из = О, = C(R⁴)(R⁴), -С(R⁴)(R⁴)(С(R⁴)(R⁴))_n- и -О(C(R⁴)(R⁴))_nO)-, где n равно числу от 1 до около 6, или (b) двумя из следующих, которые выбирают независимо: -X, -R⁴ и -OR¹; каждый из С5, С8, С9, С10, С13 и С14 независимо замещается одним из -X, -R⁴ или -OR¹, с условием, что (а) С10 и С13 не замещаются одновременно метилом и (б) когда С10 замещается метилом, то С14 не может быть замещен метилом; кольца А, В, С и D могут быть независимо полностью насыщены, частично насыщены или полностью ненасыщены; R¹ представляет Н или защитную группу, так что -OR¹ представляет защищенную гидроксильную группу, где вицинальные группы -OR¹ могут вместе образовать циклическую структуру, которая защищает вицинальные гидроксильные группы, и где геминальные группы -OR¹ могут вместе образовать циклическую структуру, которая защищает карбонильную группу, с условием, что один из -OR¹ или оба -OR¹ у С6 и С7 представляют карбонильную или защищенную карбонильную группу; R⁴, в каждом случае независимо, выбирают из Н и C_1-30-органической части, которая может необязательно содержать по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из бора, галогена, азота, кислорода, кремния и серы, где две геминальные группы R⁴ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовать кольцо, и Х представляет фторид, хлорид, бромид и иодид.

В другом предпочтительном осуществлении соединения имеют формулу включая их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где каждый из С1, С2, С11, С12, С15, С16 и С17 независимо замещается (a)однимиз=О,=C(R⁴)(R⁴),-С(R⁴)(R⁴)(С(R⁴)(R⁴))_n-и-(О(C(R⁴)(R⁴))_nO)-, где n равно числу от 1 до около 6, или (b) двумя из следующих, которые выбирают независимо: -X, -R⁴ и -OR¹, с условием, что С17 не замещается никакой из следующих групп: каждый из С5, С9, С10, С13 и С14 независимо замещается одним из -X, -R⁴ или -OR¹; С8 замещается -X или R⁴ и, что предпочтительно, не связывается непосредственно с кислородом; кольца А, В, С и D могут быть независимо полностью насыщены, частично насыщены или полностью ненасыщены; R¹ представляет Н или защитную группу, так что -OR¹ представляет защищенную гидроксильную группу, где вицинальные группы -OR¹ могут вместе образовать циклическую структуру, которая защищает вицинальные гидроксильные группы, и где геминальные группы -OR¹ могут вместе образовать циклическую структуру, которая защищает карбонильную группу; R⁴, в каждом случае независимо, выбирают из Н и C_1-30-органической части, которая может необязательно содержать по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из бора, галогена, азота, кислорода, кремния и серы, где две геминальные группы R⁴ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовать кольцо, и Х представляет фторид, хлорид, бромид и иодид.

В другом предпочтительном осуществлении соединения имеют формулу включая их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где каждый из С1, С2, С3, С4, С11, С12, С15 и С16 независимо замещается (a) одним из = О, = C(R⁴)(R⁴), -С(R⁴)(R⁴)(С(R⁴)(R⁴))_n- и -(О(C(R⁴)(R⁴))_nO)-, где n равно числу от 1 до около 6, или (b) двумя из следующих, которые выбирают независимо: -X, -R⁴ и -OR¹, с условием, что С3 и С4 не замещаются одновременно гидроксилом или защищенным гидроксилом и, что предпочтительно, не замещаются одновременно атомами кислорода; каждый из С5, С8, С9, С10, С13 и С14 независимо замещается одним из -X, -R⁴ или -OR¹; G представляет -С(=O)-, -CH(OR¹)-, -C(R⁴)(OR¹)- или -C(OR¹) (OR¹)-; кольца А, В, С и D могут быть независимо полностью насыщены, частично насыщены или полностью ненасыщены; R¹ представляет Н или защитную группу, так что -OR¹ представляет защищенную гидроксильную группу, где вицинальные группы -OR¹ могут вместе образовать циклическую структуру, которая защищает вицинальные гидроксильные группы, и где геминальные группы -OR¹ могут вместе образовать циклическую структуру, которая защищает карбонильную группу, с условием, что один из -OR¹ или оба -OR¹ у С6 и С7 представляют карбонильную или защищенную карбонильную группу; R⁴, в каждом случае независимо, выбирают из Н и С_1-30-органической части, которая может необязательно содержать по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из бора, галогена, азота, кислорода, кремния и серы, где две геминальные группы R⁴ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовать кольцо, и Х представляет фторид, хлорид, бромид и иодид.

В другом предпочтительном осуществлении соединения имеют формулу включая их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где каждый из С1, С2, С11, С12, C15, C16 и С17 независимо замещается (a) одним из = О, = C(R⁴)(R⁴), -С(R⁴)(R⁴)(С(R⁴)(R⁴))_n- и -О0(C(R⁴)(R⁴)_nO)-, где n равно числу от 1 до около 6, или (b) двумя из следующих, которые выбирают независимо: -X, -R⁴ и -OR¹; каждый из С5, С8, С9, С10, С13 и С14 независимо замещается одним из -X, -R⁴ или -OR¹; кольца А, В, С и D могут быть независимо полностью насыщены, частично насыщены или полностью ненасыщены; R¹ представляет Н или защитную группу, так что -OR¹ представляет защищенную гидроксильную группу, где вицинальные группы -OR¹ могут вместе образовать циклическую структуру, которая защищает вицинальные гидроксильные группы, и где геминальные группы -OR¹ могут вместе образовать циклическую структуру, которая защищает карбонильную группу, с условием, что один из -OR¹ или оба -OR¹ у С6 и С7 представляют карбонильную или защищенную карбонильную группу; R⁴, в каждом случае независимо, выбирают из Н и C_1-30-органической части, которая может необязательно содержать по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из бора, галогена, азота, кислорода, кремния и серы, где две геминальные группы R⁴ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовать кольцо, и Х представляет фторид, хлорид, бромид и иодид, с условием, что С7 не имеет карбонильное замещение, когда С5 имеет гидрокси- или OR¹-замещение.

В другом предпочтительном осуществлении соединения имеют формулу, выбранную из включая их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где каждый из С1, С2, С3, С4, С11, С12 и С16 независимо замещается согласно (а) или (b) (a) одним из = О, = C(R⁴)(R⁴), -С(R⁴)(R⁴)(С(R⁴)(R⁴))_n- и -О(C(R⁴)(R⁴))_nO)-, где n равно числу от 1 до около 6; (b) двумя из -X, -R⁴ и -OR¹, каждый выбирают независимо; С5 замещается атомом водорода; каждый из С6, С7, С8, С9, С10, С13 и С14 независимо замещается одним из -X, -R⁴ или -OR¹, и С17 замещается согласно (с), (d), (е) или (f); (c) двумя заместителями, выбранными из группы, включающей водород, галоген, C₁-С₃₀-насыщенный углеводородный радикал, исключая -СН(СН₃)(СН₂)₃СН(СН₃)₂, галогензамещенный C₁-С₃₀-насыщенный углеводородный радикал, C₁-С₃₀-ненасыщенный углеводородный радикал и галогензамещенный C₁-С₃₀-ненасыщенный углеводородный радикал; (d) одним заместителем, выбранным из =C(R⁴)(R⁴), с условием, что С14 не замещается метилом; (e) по меньшей мере одним содержащим атом кислорода заместителем, выбранным из =О, - (О(С(R⁴)(R⁴))_nО)-, где n равно числу от 1 до около 6, -ОН и -OR¹; (f) по меньшей мере одним содержащим атом азота заместителем, выбранным из -N(R⁴)(R⁴), где две группы R⁴ могут вместе с атомом азота образовать одно или несколько колец, так что содержащий атом азота заместитель включает содержащие атом азота гетероциклические группы, где кольца А, В, С и D могут быть независимо полностью насыщены, частично насыщены или полностью ненасыщены; R¹ представляет Н или защитную группу, так что -OR¹ представляет защищенную гидроксильную группу, где группы -OR¹, связанные с соседними атомами углерода, могут вместе образовать циклическую структуру, которая защищает обе гидроксильные группы; R⁴, в каждом случае независимо, выбирают из Н и R⁵; R⁵ представляет C_1-30-органическую часть, которая может необязательно содержать по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из бора, галогена, азота, кислорода, кремния и серы, где две геминальные группы R⁵ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовать кольцо, и Х представляет фторид, хлорид, бромид или иодид.

В другом аспекте изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно любому из приведенных выше описаний в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

В другом аспекте изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, причем соединение имеет формулу включая его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где каждый из С5, С6, С7, С8, С9, С10, С13 и С14 независимо замещается -X, -R⁴ и -OR¹; каждый из С1, С2, С3, С4, С11, С12, С15 и С16 независимо замещается заместителем, выбранным из (а) или (b), где (а) представляет один из =О, = C(R⁴)(R⁴), -C(R⁴)(R⁴)(C(R⁴)(R⁴))_n- и -(О(C(R⁴)(R⁴))_nO)-, где n равно числу от 1 до около 6, и (b) представляет два из -X, -R⁴ и -OR¹, которые независимо выбирают в каждом случае; кольца А, В, С и D могут быть независимо полностью насыщены, частично насыщены или полностью ненасыщены; R¹ представляет Н или защитную группу, так что -OR¹ представляет защищенную гидроксильную группу, где группы -OR¹ у С6 и С7 могут вместе образовать циклическую структуру, которая защищает обе гидроксильные группы; R⁴, в каждом случае независимо, выбирают из Н и R⁵; R⁵ представляет C_1-30-органическую часть, которая может необязательно содержать по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из бора, галогена, азота, кислорода, кремния и серы, где две геминальные группы R⁵ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовать кольцо, и Х представляет фторид, хлорид, бромид или иодид, с условием, что С15 не связывается с атомом кислорода.

В другом аспекте изобретение относится к использованию вышеуказанных соединений (любого одного соединения или их смеси) для изготовления лекарственного средства для лечения астмы, аллергии, воспаления, включая артрит, и/или тромбоза или для лечения состояния, связанного с повышенным уровнем NF-kB.

В другом аспекте изобретение предлагает способ лечения астмы, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества упомянутого соединения или его соли, или фармацевтической композиции, причем каждый из них такой, как описано выше.

В другом аспекте изобретение предлагает способ лечения аллергии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества упомянутого соединения или его соли, или фармацевтической композиции, причем каждый из них такой, как описано выше.

В другом аспекте изобретение предлагает способ лечения воспаления, обусловленного артритом, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества упомянутого соединения или его соли, или фармацевтической композиции, причем каждый из них такой, как описано выше.

В другом аспекте изобретение предлагает способ лечения тромбоза, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества упомянутого соединения или его соли, или фармацевтической композиции, причем каждый из них такой, как описано выше.

В другом аспекте изобретение предлагает способ лечения состояния, связанного с активностью повышенного уровня NF-kB у субъекта, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества упомянутого соединения или его соли, или фармацевтической композиции, причем каждый из них такой, как описано выше.

В другом аспекте изобретение предлагает способ введения экзоциклической олефиновой группы в положение С17 6,7-диокисленного стероида, включающий получение соединения формулы (10), взаимодействие соединения формулы (10) с реагентом Виттига формулы (11) в присутствии основания для получения олефинового соединения формулы (12) (схема I, приведенная в конце описания), где каждое из соединений формул (10) и (12) включает его фармацевтически приемлемые соли и сольваты и где каждый из С1, С2, С3, С4, С11, С12, С15 и С16 независимо замещается согласно любому из (а) и (b): (a) одним из = О, = C(R⁴)(R⁴), -С(R⁴)(R⁴)(С(R⁴)(R⁴))_n- и -(О(С(R⁴)(R⁴))_nО)-, где n равно числу от 1 до около 6; (b) двумя из -X, -R⁴ и -OR¹, каждый выбран независимо; каждый из С5, С6, С7, С8, С9, С10, С13 и С14 независимо замещается одним из -X, -R⁴ или -OR¹; R¹ представляет Н или защитную группу, так что -OR¹ представляет защищенную гидроксильную группу, где вицинальные группы -OR¹ могут вместе образовать циклическую структуру, которая защищает вицинальные гидроксильные группы, и где геминальные группы -OR¹ могут вместе образовать циклическую структуру, которая защищает карбонильную группу, с условием, что один из -OR¹ или оба -OR¹ у С6 и С7 представляют карбонильную или защищенную карбонильную группу; Ra, Rb и R⁴, в каждом случае независимо, выбирают из Н и C_1-30-органической части, которая может необязательно содержать по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из бора, галогена, азота, кислорода, кремния и серы, где две геминальные группы R⁴ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовать кольцо, и Х представляет фторид, хлорид, бромид или иодид, который независимо выбирают в каждом случае.

В другом аспекте изобретение предлагает способ введения 6, 7-диоксигенирования в стероид, включающий получение стероида формулы (13), имеющего карбонильную группу у С17 и двойную связь между С5 и С6, восстановление карбонильной группы в гидроксильную группу, затем гидроборирование двойной связи для образования гидроксильной группы у С6, где С6-гидроксильная группа имеет -конфигурацию и С7-гидроксильная группа имеет -конфигурацию (схема II, приведенная в конце описания), где каждое из соединений формул (13) и (14) включает его фармацевтически приемлемые соли и сольваты и где каждый из С1, С2, С3, С4, С11, С12, С15, С16 и С17 независимо замещается согласно любому из (а) и (b): (а) одним из = О, = C(R⁴)(R⁴), -С(R⁴)(R⁴)(С(R⁴)(R⁴))_n- и -(О(С(R⁴)(R⁴))_n0)-, где n равно числу от 1 до около 6; (b) двумя из -X, -R⁴ и -OR¹, каждый выбран независимо; каждый из С8, С9, С10, С13 и С14 независимо замещается одним из -X, -R⁴ или -OR¹; R¹ представляет Н или защитную группу, так что -OR¹ представляет защищенную гидроксильную группу, где вицинальные группы -OR¹ могут вместе образовать циклическую структуру, которая защищает вицинальные гидроксильные группы, и где геминальные группы -OR¹ могут вместе образовать циклическую структуру, которая защищает карбонильную группу, с условием, что один из -OR¹ или оба -OR¹ у С6 и С7 представляют карбонильную или защищенную карбонильную группу; R⁴, в каждом случае независимо, выбирают из Н и C_1-30-органической части, которая может необязательно содержать по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из бора, галогена, азота, кислорода, кремния и серы, где две геминальные группы R⁴ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовать кольцо, и Х представляет фторид, хлорид, бромид или иодид.

В другом аспекте изобретение относится к способу стереорегулируемого введения гидроксильной группы у С3 кольца стероида, включающему получение стероидного соединения формулы (15), имеющего карбонильную группу у С3, и восстановление карбонильной группы в гидроксильную группу восстанавливающим агентом (восстановителем) так,