Производные изоксазола, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения аутоиммунных или воспалительных заболеваний

Производные изоксазола, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения аутоиммунных или воспалительных заболеваний

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным изоксазола формулы 1, где D представляет водород; один из А и В является группой (1) -E-N= C(NR²⁵R²⁶)NR²⁷R²⁸; E обозначает прямую связь или алкиленовую группу; R²⁵ и R²⁶ каждый представляет собой, независимо, водород; С_1-4-алкил; -(CH₂)_n-CO₂R³², n равно целому числу 1-3 и R³² представляет водород, C_1-4-алкил; -(CH₂)_m-CO₂R³⁵, m равно 2 или 3 и R³⁵ представляет водород, C_1-4-алкил; -(СН₂)_m-ОН, m определено выше, или -(CH₂)_n-C(O)R³⁶, n определен выше и R³ представляет водород, С_1-4-алкил; и т. д. ; или взятые вместе образуют с атомом азота 5-7-членную насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из алкильной группы, гидроксильной группы и оксогруппы; R²⁷ и R²⁸ каждый представляет, независимо, водород; -(CO)OR³², R³² представляет C_1-4-алкил; или R²⁶ и R²⁷ образуют с двумя атомами азота и одним атомом углерода 5-7-членную насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из алкильной группы, -(СН₂)_m-ОН; и R²⁵ и R²⁶ независимо представляют водород, C_1-3-алкил или -(СН₂)_m-ОН; и т.д.; (2) -Е-N(R⁴⁵)C(NR⁴⁶R⁴⁷)=NR⁴⁸; R⁴⁵ представляет водород, C_1-4-алкил, -(CO)OR³²; R⁴⁸ представляет водород, бензильную группу, и т.д.; R⁴⁶ и R⁴⁷ каждый представляет водород, C_1-4-алкил, -(CO)OR³²; или взятые вместе образуют с атомом азота 5-7-членную насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу; и т.д.; один из А и В представляет собой группу формулы -J-G, где G представляет фенил, бифенил, бензоилфенил, и т.д.; J представляет -C(R⁸R⁹)- или -C(=CR⁸R⁹)-, R⁸ и R⁹ независимо представляет водород, низшую алкоксигруппу, низшую алкильную группу, и т.д.; или их фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтическая композиция для лечения аутоиммунных заболеваний или воспалительных заболеваний, содержащая в качестве активного ингредиента производное изоксазола формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Способ лечения аутоиммунных заболеваний или воспалительных заболеваний, заключающийся во введении производного изоксазола формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве в организм человека. Технический результат - новые производные изоксазола. 3 с. и 9 з.п. ф-лы, 1 ил., 4 табл.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ Область изобретения Изобретение относится к производным изоксазола, которые могут использоваться, например, в качестве лекарственных средств при лечении аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний и тому подобное.

Описание уровня техники Кислотные нестероидные противовоспалительные лекарственные средства или стероидные лекарственные средства используются в качестве терапевтических лекарственных средств при лечении противовоспалительных заболеваний, но их применение ограничено ввиду наличия побочных эффектов. Кроме того, лечение с использованием таких лекарственных средств, несмотря на их способность улучшать симптомы, не может устранить причину заболевания. По мере развития понимания патофизиологии аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, связанный с серьезным воспалением, было высказано предположение, что аутоиммунная система оказывается глубоко затронутой в начале воспаления, по мере его развития и при сохранении хронического состояния. По этим причинам лекарственные средства, способные модифицировать заболевания путем воздействия на иммунную систему, такие как соединения золота и D-пенициллинамин, указываются в качестве лекарственных средств для основного заболевания. Они, однако, не всегда успешны, ввиду присущих им побочных эффектов и недостаточной продолжительности действия.

С другой стороны, сообщалось о производных изоксазола, обладающих различными видами биологической активности. Например, в не прошедшей экспертизу Японской патентной заявке N 63-152368 описаны аралкильные 5-членные гетероциклические производные, включая производные изоксазола, в качестве терапевтических лекарственных средств при аутоиммунных заболеваниях, воспалении, аллергии, астме и тому подобное. В патенте Германии N 2847792 описаны хинолилгуанидиновые производные, включая производные изоксазола, в качестве противовоспалительных, анальгетических и антипиретических лекарственных средств. В J. Med. Chem. 21, 773 (1978) описано, что производные N-циан-N'-изоксазолилгуанидина являются эффективными в качестве гипотензивных лекарственных средств.

Терапевтические лекарственные средства для аутоиммунных заболеваний должны проявлять эффективность в отношении хронического заболевания, которое вызывает разложение ткани. Более того, важно, чтобы они обладали ингибирующим эффектом в отношении заболеваний иммунной системы, ответственной за заболевания, будучи лекарственными средствами для радикального лечения. Кроме того, терапевтические лекарственные средства для заболеваний должны обладать небольшим вредным воздействием, поскольку они часто требуют длительного введения.

Настоящее изобретение относится к соединению, которое может использоваться в качестве терапевтического или профилактического лекарственного средства для аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний и тому подобное, обладающему превосходными иммуномодулирующим и антихронически-воспалительными эффектами и проявляющему слабое побочное действие.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ Авторы настоящего изобретения провели серьезные исследования для решения вышеуказанных проблем и в результате обнаружили, что производные изоксазола обладают значительными иммуномодулирующим и антихронически-воспалительными эффектами и небольшими побочными эффектами, что и легло в основу настоящего изобретения.

Таким образом, настоящее изобретение заключается в следующем.

[1] Производное изоксазола, представленное формулой 1: где D представляет атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, меркаптогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксильную группу, замещенную или незамещенную аминогруппу, замещенную или незамещенную гидроксиламиногруппу, замещенную или незамещенную карбамоильную группу, замещенную или незамещенную сульфамоильную группу, сульфогруппу, -R⁵, -OR⁵, -CO₂R⁶, -SR⁷, -(CO)SR⁷, -(CS)OR⁷ или -CS₂R⁷, где R⁵ обозначает замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алкинильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкинильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, ацильную группу, R⁶ обозначает замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алкинильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, и R⁷ обозначает замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу; один из А и В является группой, представленной формулой: где Е обозначает одинарную связь или алкиленовую группу; одна из двух пунктирных линий вместе со сплошной линией представляет двойную связь, тогда как другая пунктирная линия вместе со сплошной линией представляет одинарную связь. R¹ присоединен к атому азота, который присоединен одинарной связью, представленной пунктирной и сплошной линией; и R¹, R², R³ и R⁴ независимо обозначают атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, меркаптогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксильную группу, замещенную или незамещенную аминогруппу, замещенную или незамещенную гидроксиламиногруппу, замещенную или незамещенную карбамоильную группу, замещенную или незамещенную сульфамоильную группу, сульфогруппу, защитную группу для NH группы, -R⁵, -OR⁵, -CO₂R⁶, -SR⁷, -(CO)SR⁷, -(CS)OR⁷ или -CS₂R⁷, где R⁵, R⁶ и R⁷ определены выше, любые два из R¹, R², R³ и R⁴ могут быть взятые вместе с атомом(ами) азота с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца; и формула: -NR³R⁴ может быть группой, представленной следующей формулой: -N=C(NH₂)NR⁴³R⁴⁴, где R⁴³ и R⁴⁴ определены в (1) или (2) (1) каждый, независимо, представляет атом водорода; алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; -(СН₂)_n-COCH₃, где n равно целому числу от 1 до 3; -(СН₂)_n-CO₂R³², где n определено выше и R³² представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода; -(СН₂)_n-CONR³³R³⁴, где n определено выше и R³³ и R³⁴, независимо, представляют атомы водорода или алкильные группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода; -(СН₂)_m-OR³⁵, где m равно 2 или 3 и R³⁵ представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, или -(СН₂)_m-OR³⁶, где m определено выше и R³⁶ представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода; -(СН₂)_m-NR³⁷R³⁸, где m определено выше и R³⁷ и R³⁸ представляют, независимо, атомы водорода или алкильные группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, или, взятые вместе с атомом азота, представляют пирролидин, пиперидин, азепан, морфолин или N-метилпиперазин, где указанные пирролидин, пиперидин, азепан, морфолин или N-метилпиперазин могут быть замещены одной или двумя метильными группами; фенильную группу; пиридильную группу; пиримидинильную группу; пиридазинильную группу; пиразинильную группу; тетразолильную группу; бензильную группу; пиридилметильную группу; пиримидинилметильную группу; пиридазинилметильную группу; пиразинилметильную группу; тетразолилметильную группу; гидроксильную группу; алкоксигруппу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода; или -NR³⁹R⁴⁰, где R³⁹ и R⁴⁰ независимо представляют атом водорода, алкильные группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода; фенильные группы или пиридильные группы; (2) взятые вместе, они образуют с атомом азота 5-7-членную насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, где указанная 5-7-членная насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из алкильной группы, аминогруппы, гидроксильной группы, алкоксигруппы и оксогруппы; и другой из А и В является группой, представленной формулой: -J-G, где G представляет замещенную или незамещенную арильную группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, где J обозначает -C(R⁸R⁹)-, где R⁸ и R⁹, независимо представляют атом водорода, замещенную или незамещенную алкоксигруппу, замещенную или незамещенную низшую алкильную группу; R⁸ и R⁹ могут быть взяты вместе с атомом углерода с образованием замещенного или незамещенного углеводородного кольца, замещенного или незамещенного 1,3-диоксана, замещенного или незамещенного 1,3-диоксолана, или его фармацевтически приемлемая соль.

[2] Производное изоксазола или его фармацевтически приемлемая соль по [1], где Е обозначает одинарную связь или низший алкилен.

[3] Производное изоксазола или его фармацевтически приемлемая соль по [1] или [2], где D обозначает атом водорода, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксильную группу, замещенную или незамещенную аминогруппу, замещенную или незамещенную гидроксиламиногруппу, замещенную или незамещенную карбамоильную группу, -R⁵ или -CO₂R⁶, где R⁵ и R⁶ определены выше.

[4] Производное изоксазола или его фармацевтически приемлемая соль по [3] , где D обозначает атом водорода, карбоксильную группу, -R⁵ или -CO₂R⁶, где R⁵ и R⁶ определены выше.

[5] Производное изоксазола или его фармацевтически приемлемая соль по [1] -[4], где R¹, R², R³ и R⁴ независимо обозначают атом водорода, гидроксильную группу, замещенную или незамещенную аминогруппу, замещенную или незамещенную гидроксиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкоксигруппу, замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алкинильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкенильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу; и формула: -NR³R⁴ может быть группой, представленной следующей формулой: -N=C(NH₂)NR⁴³R⁴⁴, где R⁴³ и R⁴⁴ определены выше; или любые два из R¹, R², R³ и R⁴ могут быть взятые вместе с атомом(ами) азота с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца.

[6] Производное изоксазола или его фармацевтически приемлемая соль по [5] , где R¹, R², R³ и R⁴ независимо обозначают атом водорода, гидроксильную группу, замещенную или незамещенную аминогруппу, замещенную или незамещенную гидроксиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкоксигруппу, замещенную или незамещенную алкильную группу, замещенную или незамещенную алкенильную группу, замещенную или незамещенную алкинильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу; и формула: -NR³R⁴ может быть группой, представленной следующей формулой: -N=C(NH₂)NR⁴³R⁴⁴, где R⁴³ и R⁴⁴ определены выше; или любые два из R¹, R², R³ и R⁴ могут быть взятые вместе с атомом(ами) азота с образованием замещенного или незамещенного гетероциклического кольца.

[7] Производное изоксазола или его фармацевтически приемлемая соль по любому из [1] -[6], где G обозначает замещенную или незамещенную фенильную группу, замещенную или незамещенную нафтильную группу, замещенную или незамещенную фурильную группу, замещенный или незамещенный тиенил, замещенный или незамещенный индолил, замещенный или незамещенный изотиазолил, замещенный или незамещенный бензотиенил, замещенный или незамещенный изобензофуранил, замещенный или незамещенный пирролил, замещенный или незамещенный бензофурил, замещенный или незамещенный имидазолил, замещенный или незамещенный пиразолил, замещенный или незамещенный изоксазолил, замещенный или незамещенный изотиазолил, замещенный или незамещенный тиазолил, замещенный или незамещенный оксазолил, замещенный или незамещенный бензимидазолил, замещенный или незамещенный бензотиазолил, замещенный или незамещенный бензоксазолил, замещенный или незамещенный пиридил, замещенный или незамещенный пиразинил, замещенный или незамещенный пиримидинил, замещенный или незамещенный пиридазинил, замещенный или незамещенный триазинил, замещенный или незамещенный хинолил, замещенный или незамещенный изохинолил, замещенный или незамещенный хиназолинил, замещенный или незамещенный хиноксалинил, замещенный или незамещенный 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил или замещенный или незамещенный карбазолил.

[8] Производное изоксазола или его фармацевтически приемлемая соль по [1], которые представлены формулой: где G¹ представляет фенил, бифенил-4-ил, 3-бензоилфенил, 4-бензоилфенил, 1Н-индол-2-ил, 1H-индол-3-ил, 1-метил-1Н-индол-2-ил, 1-метил-1Н-индол-3-ил, 2,3-дигидробензо[1,4] диоксин-6-ил, 1-бензофуран-5-ил, 1-бензофуран-6-ил, хинолил, изохинолил, фенилпиридил, фенилпиримидинил, фенилпиридазинил или фенилпиразинил, где указанные фенил, бифенил-4-ил, 3-бензоилфенил, 4-бензоилфенил, 1Н-индол-2-ил, 1H-индол-3-ил, 1-метил-1Н-индол-2-ил, 1-метил-1Н-индол-3-ил, 2,3-дигидробензо[1,4]-диоксин-6-ил, 1-бензофуран-5-ил, 1-бензофуран-6-ил, хинолил, изохинолил, фенилпиридил, фенилпиримидинил, фенилпиридазинил или фенилпиразинил могут быть замещены одной или двумя группами, произвольно выбранными из группы, включающей атом фтора, атом хлора, атом брома, ацетил, циано, -CO₂R²⁹, где R²⁹ представляет арильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, и -CONR³⁰R³¹, где R³⁰ и R³¹ независимо представляют атомы водорода или алкильные группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода; R²³ и R²⁴ независимо представляют атомы водорода, алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, метокси или этокси, или, взятые вместе, образуют метиленовую группу; и формула: =C(NR²⁵R²⁶)NR²⁷R²⁸ определена в следующих (1), (2) или (3): (1) R²⁵ и R²⁶ определены в следующих (а) или (b) и R²⁷ и R²⁸ определены в следующих (с) или (d): (a) каждый представляет, независимо, атом водорода; алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; - (СН₂)_n-СОСН₃, где n определено выше; - (СН₂)_n-CO₂R³², где n и R³² определены выше; -(СН₂)_n-CONR³³R³⁴, где n, R³³ и R³⁴ определены выше; -(СН₂)_m-OR³⁵, где m, и R³⁵ определены выше; -(СН₂)_m-NR³⁷R³⁸, где m, R³⁷ и R³⁸ определены выше; фенильную группу; пиридильную группу; пиримидинильную группу; пиридазинильную группу; пиразинильную группу; тетразолильную группу; бензильную группу; пиридилметильную группу; пиримидинилметильную группу; пиридазинилметильную группу; пиразинилметильную группу; тетразолилметильную группу; гидроксильную группу; алкоксигруппу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода; или -NR³⁹R⁴⁰, где R³⁹ и R⁴⁰ определены выше; (b) взятые вместе, они образуют с атомом азота 5-7-членную насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, где указанная 5-7-членная насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа может быть замещена одним или двумя заместителями, произвольно выбранными из алкильной группы, аминогруппы, гидроксильной группы, алкоксигруппы и оксогруппы; (c) каждый представляет, независимо, атом водорода; алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; -(СН₂)_n-COCH₃, где n определено выше; -(СН₂)_n-CO₂R³², где n и R³² определены выше; -(СН₂)_n-CONR³³R³⁴, где n, R³³ и R³⁴ определены выше; -(СН₂)_m-OR³⁵, где m и R³⁵ определены выше; -(СН₂)_m-NR³⁷R³⁸, где m, R³⁷ и R³⁸ определены выше; фенильную группу; пиридильную группу; пиримидинильную группу; пиридазинильную группу; пиразинильную группу; тетразолильную группу; бензильную группу; пиридилметильную группу; пиримидинилметильную группу; пиридазинилметильную группу; пиразинилметильную группу; тетразолилметильную группу; гидроксильную группу; алкоксигруппу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода; или -NR³⁹R⁴⁰, где R³⁹ и R⁴⁰ определены выше; (d) взятые вместе, они образуют с атомом азота 5-7-членную насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, где указанная 5-7-членная насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа может быть замещена одним или двумя заместителями, произвольно выбранными из группы, включающей алкильную группу, аминогруппу, гидроксильную группу, алкоксигруппу и оксогруппу; (2) взятые вместе, R²⁶ и R²⁷ образуют с двумя атомами азота и одним атомом углерода 5-7-членную насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, где указанная 5-7-членная насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа может быть замещена одним или двумя заместителями, произвольно выбранными из группы, включающей алкильную группу, аминогруппу, гидроксильную группу, алкоксигруппу и оксогруппу; и R²⁵ и R²⁶ независимо представляют атомы водорода, алкильные группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, ацетил или -(СН₂)_m-OR³⁶, где m и R³⁶ определены выше; (3) формула: =С(NR²⁵R²⁶)NR²⁷R²⁸ является группой, представленной следующей формулой: =C(NR⁴¹R⁴²)N=C(NH₂)NR⁴³R⁴⁴, где R⁴¹ и R⁴² определены в следующих (а') или (b'); и R⁴³ и R⁴⁴ определены в следующих (с') или (d'): (а') каждый представляет, независимо, атом водорода; алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; -(СН₂)_n-СОСН₃, где n определено выше; -(СН₂)_n-CO₂R³², где n и R³² определены выше; -(СН₂)_n-CONR³³R³⁴, где n, R³³ и R³⁴ определены выше; -(СН₂)_m-OR³⁵, где m и R³⁵ определены выше; -(СН₂)_m-NR³⁷R³⁸, где m, R³⁷ и R³⁸ определены выше; фенильную группу; пиридильную группу; пиримидинильную группу; пиридазинильную группу; пиразинильную группу; тетразолильную группу; бензильную группу; пиридилметильную группу; пиримидинилметильную группу; пиридазинилметильную группу; пиразинилметильную группу; тетразолилметильную группу; гидроксильную группу; алкоксигруппу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода; или -NR³⁹R⁴⁰, где R³⁹ и R⁴⁰ определены выше; (b') взятые вместе, они образуют с атомом азота 5-7-членную насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, где указанная 5-7-членная насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа может быть замещена одним или двумя заместителями, произвольно выбранными из группы, включающей алкильную группу, аминогруппу, гидроксильную группу, алкоксигруппу и оксогруппу; (с') каждый представляет, независимо, атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, -(СН₂)_n-СОСН₃, где n определено выше, -(СН₂)_n-CO₂R³², где n и R³² определены выше, -(СН₂)_n-CONR³³R³⁴, где n, R³³ и R³⁴ определены выше, -(СН₂)_m-OR³⁵, где m и R³⁵ определены выше, -(СН₂)_m-NR³⁷R³⁸, где m, R³⁷ и R³⁸ определены выше, фенильную группу, пиридильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, пиразинильную группу, тетразолильную группу, бензильную группу, пиридилметильную группу, пиримидинилметильную группу, пиридазинилметильную группу, пиразинилметильную группу, тетразолилметильную группу, гидроксильную группу, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, или -NR³⁹R⁴⁰, где R³⁹ и R⁴⁰ определены выше; (d') взятые вместе, они образуют с атомом азота 5-7-членную насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, где указанная 5-7-членная насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа может быть замещена одним или двумя заместителями, произвольно выбранными из группы, включающей алкильную группу, аминогруппу, гидроксильную группу, алкоксигруппу и оксогруппу; или представлены формулой: где G¹, R²³ и R²⁴ указаны выше; формула -N(R⁴⁵)C(NR⁴⁶R⁴⁷)=NR⁴⁸ определена в следующих (1') или (2'): (1') R⁴⁵ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, или ацетильную группу; R⁴⁸ представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, или ацетильную группу; и R⁴⁶ и R⁴⁷ определены в следующих (а'') или (b''); (а'') каждый представляет, независимо, атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, -(СН₂)_n-СОСН₃, где n определено выше, -(СН₂)_n-CO₂R³², где n и R³² определены выше, -(СН₂)_n-CONR³³R³⁴, где n, R³³ и R³⁴ определены выше, -(СН₂)_m-OR³⁵, где m и R³⁵ определены выше, -(СН₂)_m-NR³⁷R³⁸, где m, R³⁷ и R³⁸ определены выше, фенильную группу, пиридильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу, пиразинильную группу, тетразолильную группу, бензильную группу, пиридилметильную группу, пиримидинилметильную группу, пиридазинилметильную группу, пиразинилметильную группу, тетразолилметильную группу, гидроксильную группу, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, или -NR³⁹R⁴⁰, где R³⁹ и R⁴⁰ определены выше; (b'') взятые вместе, они образуют с атомом азота 5-7-членную насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, где указанная 5-7-членная насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа может быть замещена одним или двумя заместителями, произвольно выбранными из группы, включающей алкильную группу, аминогруппу, гидроксильную группу, алкоксигруппу и оксогруппу; (2') взятые вместе, R⁴⁵ и R⁴⁶ образуют с атомом азота 5-7-членную насыщенную азотсодержащую гетероциклическую группу, где указанная 5-7-членная насыщенная азотсодержащая гетероциклическая группа может быть замещена одним или двумя заместителями, произвольно выбранными из группы, включающей алкильную группу, аминогруппу, гидроксильную группу, алкоксигруппу и оксогруппу; и R⁴⁷ и R⁴⁸ независимо представляют алкильные группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, ацетильные группы или -(СН₂)_m-OR³⁶, где m и R³⁶ определены выше.

[9] Производное изоксазола или его фармацевтически приемлемая соль по [1], которые представлены формулой: где G² представляет фенил, 2-фторбифенил-4-ил, 2'-фторбифенил-4-ил, 3-бензоилфенил, R⁴⁹ представляет метил; R⁵⁰ представляет водород, метил, метокси или этокси; и формула: =C(NR⁵¹R⁵²)NR⁵³R⁵⁴ определена в следующих (1''), (2'') или (3''): (1'') R⁵¹ и R⁵² определены в следующих (а'''), (b''') или (с''') и R⁵³ и R⁵⁴ определены в следующих (d'''), (е''') или (f'''): (а''') каждый независимо представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; (b''') один из них представляет атом водорода и другой представляет -(СН₂)_n-СОСН₃, где n определено выше, -(СН₂)_n-CO₂R³², -(СН₂)_n-CONR³³R³⁴, где n и R³² определены выше, где n, R³³ и R³⁴ определены выше, -(СН₂)_m-OR³⁵, где m и R³⁵ определены выше, или -(СН₂)_m-NR³⁷R³⁸, где m, R³⁷ и R³⁸ определены выше; (с''') взятые вместе, они образуют с атомом азота пирролидин, азепан, морфолин, тиазолин, пиперидин-2-он, пиперидин-4-он, тиаморфолин, пиперазин, который может быть замещен в 4 положении алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, пиперидин, который может быть замещен в 4 положении алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, 4-гидроксипиперидин или пиперидин, замещенный в 4 положении аминогруппой, которая может быть замещена одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 3 атомов углерода, и указанные пирролидин, азепан, морфолин, тиазолин, пиперидин-2-он, пиперидин-4-он, тиаморфолин, пиперазин, который может быть замещен в 4 положении алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, пиперидин, который может быть замещен в 4 положении алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, 4-гидроксипиперидин и пиперидин, замещенный в 4 положении аминогруппой, которая может быть замещена одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 3 атомов углерода, могут быть замещены одной или двумя метильными группами; (d''') каждый, независимо, представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; (е''') один из них представляет атом водорода и другой представляет -(СН₂)_n-СОСН₃, где n определено выше, -(СН₂)_n-CO₂R³², где n и R³² определены выше, -(СН₂)_n-CONR³³R³⁴, где n, R³³ и R³⁴ определены выше, - (CH₂)_m-OR³⁵, где m определено выше и R³⁵ определено выше, или -(СН₂)_m-NR³⁷R³⁸, где m, R³⁷ и R³⁸ определены выше; (f''') взятые вместе, они образуют с атомом азота пирролидин, азепан, морфолин, тиазолин, пиперидин-2-он, пиперидин-4-он, тиаморфолин, пиперазин, который может быть замещен в 4 положении алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, пиперидин, который может быть замещен в 4 положении алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, 4-гидроксипиперидин или пиперидин, замещенный в 4 положении аминогруппой, которая может быть замещена одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 3 атомов углерода, где указанные пирролидин, азепан, морфолин, тиазолин, пиперидин-2-он, пиперидин-4-он, тиаморфолин, пиперазин, который может быть замещен в 4 положении алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, пиперидин, который может быть замещен в 4 положении алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, 4-гидроксипиперидин и пиперидин, замещенный в 4 положении аминогруппой, которая может быть замещена одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 3 атомов углерода, могут быть замещены одной или двумя метильными группами; (2'') формула: =С(NR⁵¹R⁵²)NR⁵³R⁵⁴ является группой, представленной следующей формулой: где R⁵⁵ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, ацетил или -(СН₂)_m-OR⁵⁶, где m определено выше и R⁵⁶ представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода; (3) формула: =C(NR⁵¹R⁵²)NR⁵³R⁵⁴ является группой, представленной следующей формулой: =С(NR⁵⁷R⁵⁸)N=C(NH₂)NR⁵⁹R⁶⁰ где R⁵⁷ и R⁵⁸ определены в следующих (а''''), (b'''') или (с''''); и R⁵⁹ и R⁶⁰ определены в следующих (d''''), (е'''') или (f''''): (а'''') каждый независимо представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; (b'''') один из них представляет атом водорода и другой представляет -(СН₂)_n-СОСН₃, где n определено выше, -(СН₂)_n-CO₂R³², где n и R³² определены выше, -(СН₂)_n-CONR³³R³⁴, где n, R³³ и R³⁴ определены выше, -(СН₂)_m-OR³⁵, где m и R³⁵ определены выше, или -(СН₂)_m-NR³⁷R³⁸, где m, R³⁷ и R³⁸ определены выше; (с'''') взятые вместе, они образуют с атомом азота пирролидин, азепан, морфолин, тиазолин, пиперидин-2-он, пиперидин-4-он, тиаморфолин, пиперазин, который может быть замещен в 4 положении алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, пиперидин, который может быть замещен в 4 положении алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, 4-гидроксипиперидин или пиперидин, замещенный в 4 положении аминогруппой, которая может быть замещена одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 3 атомов углерода, где указанные пирролидин, азепан, морфолин, тиазолин, пиперидин-2-он, пиперидин-4-он, тиаморфолин, пиперазин, который может быть замещен в 4 положении алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, пиперидин, который может быть замещен в 4 положении алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, 4-гидроксипиперидин и пиперидин, замещенный в 4 положении аминогруппой, которая может быть замещена одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 3 атомов углерода, могут быть замещены одной или двумя метильными группами; (d'''') каждый, независимо, представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; (е'''') один из них представляет атом водорода и другой представляет -(СН₂)_n-СОСН₃, где n определено выше, -(СН₂)_n-CO₂R³², где n и R³² определены выше, -(СН₂)_n-CONR³³R³⁴, где n, R³³ и R³⁴ определены выше, -(СН₂)_m-ОR³⁵, где m и R³⁵ определены выше, или -(СН₂)_m-NR³⁷R³⁸, где m, R³⁷ и R³⁸ определены выше; (f'''') взятые вместе, они образуют с атомом азота пирролидин, азепан, морфолин, тиазолин, пиперидин-2-он, пиперидин-4-он, тиаморфолин, пиперазин, который может быть замещен в 4 положении алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, пиперидин, который может быть замещен в 4 положении алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, 4-гидроксипиперидин или пиперидин, замещенный в 4 положении аминогруппой, которая может быть замещена одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 3 атомов углерода, где указанные пирролидин, азепан, морфолин, тиазолин, пиперидин-2-он, пиперидин-4-он, тиаморфолин, пиперазин, который может быть замещен в 4 положении алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, пиперидин, который может быть замещен в 4 положении алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, 4-гидроксипиперидин и пиперидин, замещенный в 4 положении аминогруппой, которая может быть замещена одной или двумя алкильными группами, имеющими от 1 до 3 атомов углерода, могут быть замещены одной или двумя метильными группами.

[10] Производное изоксазола или его фармацевтически приемлемая соль по [1], которое представлено формулой: где G², R⁴⁹ и R⁵⁰ указаны выше; формула =С(NR⁶¹R⁶²)NR⁶³R⁶⁴ определена в следующих (1'''), (2''') или (3'''): (1''') R⁶³ и R⁶⁴ оба представляют атомы водорода; и R⁶¹ и R⁶² определены в следующих (а^v), (b^v) или (с^v): (а^v) каждый независимо представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; (b^v) один из них представляет атом водорода и другой представляет -(СН₂)_n-CO₂R³², где n и R³² определены выше, -(СН₂)_m-OR⁶⁵, где m равно 2 или 3 и R⁶⁵ представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, 2-гидроксиэтил или 3-гидроксипропил; или -(СН₂)_m-NR⁶⁶R⁶⁷, где m определено выше и R⁶⁶ и R⁶⁷ независимо представляет атомы водорода или алкильные группы, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, или, взятые вместе, они образуют с атомом азота пирролидин, пиперидин, морфолин или N-метилпиперазин, где указанные пирролидин, пиперидин, морфолин и N-метилпиперазин могут быть замещены одной или двумя метильными группами; (с^v) взятые вместе, они образуют с атомом азота пирролидин, пиперидин, морфолин и N-метилпиперазин, где указанные пирролидин, пиперидин, морфолин или N-метилпиперазин могут быть замещены одной или двумя метильными группами; (2''') формула: = C(NR⁶¹R⁶²)NR⁶³R⁶⁴ является группой, представленной следующей формулой: где R⁶⁸ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода; 2-гидроксиэтил или 3-гидроксипропил.

(3''') взятые вместе, R⁶¹ и R⁶² образуют морфолин с атомом азота; и, взятые вместе, R⁶³ и R⁶⁴ образуют аминоморфолин-4-илметилен.

[11] Производное изоксазола или его фармацевтически приемлемая соль по [1], которое выбрано из группы, включающей следующие соединения: ({ 3-[1-(2-фторбифенил-4-ил)этил] изоксазол-5-илимино} -морфолин-4-илметил)амин; ({ 3-[1-(2-фторбифенил-4-ил)этил] изоксазол-5-илимино} -(4-метилпиперазин-1-ил)метил)амин; N-{ 3-[1-(2-фторбифенил-4-ил)этил] изоксазол-5-ил} -N'-(2-морфолин-4-илметил)гуанидин; ({ 3-[1-(2-фторбифенил-4-ил)-1-метилэтил] изоксазол-5-илимино}морфолин-4-илметил)амин; ({ 3-[1-(2-фторбифенил-4-ил)-1-метилэтил] изоксазол-5-илимино}-(4-метилпиперазин-1-ил)метил)амин; N-{ 3-[1-(2-фторбифенил-4-ил)-1-метилэтил] изоксазол-5-ил} -N'-(2-морфолин-4-илэтил)гуанидин; ({ 3-[1-(2'-фторбифенил-4-ил)этил] изоксазол-5-илимино}-морфолин-4-илметил)амин; [{ 3-[1-(2'-фторбифенил-4-ил)этил] изоксазол-5-илимино} -(4-метилпиперазин-1-ил)метил]амин; N-{ 3-[1-(2'-фторбифенил-4-ил)этил] изоксазол-5-ил} -N'-(2-морфолин-4-илэтил)гуанидин; ({ 3-[1-(2'-фторбифенил-4-ил)-1-метилэтил]изоксазол-5-илимино}морфолин-4-илметил)амин; [{3-[1-(2'-фторбифенил-4-ил)-1-метилэтил]изоксазол-5-илимино}-(4-метилпиперазин-1-ил)метил]амин; N-{ 3-[1-(2'-фторбифенил-4-ил)-1-метилэтил] изоксазол-5-ил}-N'-(2-морфолин-4-илэтил)гуанидин; (3-{ 1-[5-(аминоморфолин-4-илметиленамино)изоксазол-3-ил] этил} фенил)фенилметанон; [3-(1-{ 5-[амино(4-метилпиперазин-1-ил)метиленамино] -изоксазол-3-ил} этил)фенил]фенилметанон; N-{ 3-[1-(3-бензоилфенил)этил] изоксазол-5-ил} -N'-(2-морфолин-4-илэтил)гуанидин; (3-{ 1-[5-(аминоморфолин-4-илметиленамино)изоксазол-3-ил] -1-метилэтил} фенил)фенилметанон; [3-(1-{ 5-[амино-(4-метилпиперазин-1-ил)метиленамино] -изоксазол-3-ил}-1-метилэтил)фенил]фенилметан; N-{ 3-[1-(3-бензоилфенил)-1-метилэтил]изоксазол-5-ил}-N'-(2-морфолин-4-илэтил)гуанидин.

[12] Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента производное изоксазола или его фармацевтически приемлемую соль по любому из [1]-[11] вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

[13] Фармацевтическая композиция по [12] для лечения или профилактики аутоиммунных заболеваний.

[14] Фармацевтическая композиция по [12] для лечения или профилактики воспалительных заболеваний.

[15] Фармацевтическая композиция по [12], представляющая с