Производные бифениламидина

Производные бифениламидина

Реферат

 

Изобретение относится к производным бифениламидина общей формулы (1), где R¹ представляет собой атом водорода; L представляет собой прямую связь или С_1-4-алкиленовую группу; R² представляет собой карбоксильную группу; С_1-8-алкоксикарбонильную группу; карбамоильную группу, причем атом азота, входящий в состав карбамоильной группы, может быть замещен моно- или ди-С_1-8-алкильной группой или может представлять собой атом азота в аминокислоте; С_1-8-алкилкарбонильную группу; R³ представляет собой атом водорода; Х представляет любую из групп: -O-, -NH-CO-NH-, -N(R⁴)-, -CO-N(R⁵)-, -N(R⁵)-CO-, в которых R⁴ представляет собой атом водорода, С_1-10-алкильную группу, С_1-10-алкилкарбонильную группу, С_1-10-алкилсульфонильную группу, R⁵ представляет собой атом водорода, С_1-10-алкильную группу, Y представляет собой С_4-8-циклоалкильную группу, в которой метиленовая группа в С_4-8-циклоалкиле может быть замещена С_1-8-алкильной группой, С_1-8-алкоксильной группой, карбамоильной группой, С_1-8-алкоксикарбонильной группой, карбоксильной группой, или следующее 5-8-членное кольцо формулы I-1. Эти соединения обладают ингибирующей активностью активированного фактора свертывания крови Х и благодаря этому свойству могут использоваться в качестве агентов для профилактики или терапии тромбоза или эмболии. 4 с. и 5 з.п. ф-лы, 4 табл.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ Настоящее изобретение относится к новым селективным ингибиторам активированного фактора Ха свертывающей системы крови (ниже называемого "Fxa"), с общей формулой (I).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ Терапия, имеющая целью антикоагуляцию, играет важную роль в лечении и профилактике тромбоэмболий, таких, как инфаркт миокарда, церебральный тромбоз, тромбоз периферических артерий и тромбоз глубоко расположенных вен.

В частности, для профилактики хронического тромбоза желательны безвредные и пригодные для перорального введения антикоагулянты, которые можно вводить в течение длительного периода времени. Однако в настоящее время единственным из вышеупомянутых антикоагулянтов являются калий-варфариновые агенты, для которых трудно контролировать степень антикоагуляции, и поэтому сохраняется необходимость в антикоагулянтах, которые были бы более удобными в использовании.

Хотя в прошлом были разработаны антитромбиновые агенты, предназначенные для использования в качестве антикоагулянтов, но известно, что применение этих агентов, например, гирудина, связано с риском возникновения кровотечения, являющегося возможным побочным действием этих лекарств. Сейчас начинают понимать, что ингибирование FXa, расположенного выше тромбина в каскаде свертывания крови, является системно более эффективным, чем ингибирование тромбина, и что ингибиторы FXa не вызывают вышеописанного существенного побочного действия и являются клинически предпочтительными.

Соединения бифениламидина, проявляющие активность ингибирования FXa, описаны в публикации The 17^th Symposium of Medicinal Chemistry, The 6^th Annual Meeting of Division of Medicinal Chemistry, Abstracts, 184-185, 1997. Однако соединения по настоящему изобретению представляют собой новые соединения, существенно отличающиеся использованием гетероатома в связи между бифениламидиновой структурой, которая может взаимодействовать с карманом S1, и циклической структурой, способной взаимодействовать с сайтом связывания арила, а также присутствием заместителя, такого, как карбоксильная группа, на линкерном бензольном конце.

Кроме того, в японской нерассмотренной патентной публикации (Kokai) 4-264068 описываются производные бифениламидина, как циклические имино-производные. Однако соединения по настоящему изобретению отличаются присутствием связи через гетероатом в бензильном положении.

Таким образен, целью настоящего изобретения является создание нового соединения, которое может являться ингибитором FXa, имеющим возможность клинического применения.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Авторы настоящего изобретения приложили максимальные усилия для достижения поставленной цели и в результате осуществили следующие изобретения 1-10.

1. Производное бифениламидина общей формулы (1): в которой R¹ представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, гидроксильную группу, аминогруппу, нитрогруппу, _1-8-алкильную группу или C_1-8-алкоксильную группу; L представляет собой прямую связь или C_1-4-алкиленовую группу; R² представляет собой атом фтора; атом хлора; атом брома; гидроксильную группу; аминогруппу; C_1-8-алкоксильную группу; карбоксильную группу; C_1-8-алкоксикарбонильную группу; арилоксикарбонильную группу; аралкоксикарбонильную группу; карбамоильную группу, в которой атом азота, входящий в состав карбамоила, может быть замещен моно- или ди-C_1-8-алкильной группой или может представлять собой атом азота в аминокислоте; C_1-8-алкилкарбонильную группу; C_1-8-алкилсульфенильную группу; C_1-8-алкилсульфинильную группу; C_1-8-алкилсульфонильную группу; моно- или ди-C_1-8-алкиламиногруппу; моно- или ди-C_1-8-алкиламиносулфонильную группу; сульфогруппу; фосфоногруппу; бис(гидроксикарбонил)метильную группу; бис(алкоксикарбонил)-метильную группу); или 5-тетразолильную группу; R³ представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, гидроксильную группу, аминогруппу, нитрогруппу, _1-8-алкильную группу, C_1-8-алкоксильную группу, карбоксильную группу или C_1-8-алкоксикарбонильную группу; Х представляет собой любую из групп: -О-, -S-, -SO-, SO₂-, -NH-CO-NH-, -N(R⁴)-, -CO-N(R⁵)-, -N(R⁵)-СО-, -N(R⁵)-SO₂-, -SO₂-N(R⁵)-, в которых R⁴ представляет собой атом водорода, C_1-10-алкильную группу, C_1-10-алкилкарбонильную группу, C_1-10-алкилсульфонильную группу, С_3-8-циклоалкильную группу или арильную группу, R⁵ представляет собой атом водорода, C_1-10-алкильную группу, С_3-8-циклоалкильную группу или арильную группу, причем алкильная группа в R⁴ и R⁵ может быть замещена арильной группой, гидроксильной группой, аминогруппой, атомом фтора, атомом хлора, атомом брома, С_1-8-алкоксильной группой, карбоксильной группой, С_1-8-алкоксикарбонильной группой, арилоксикарбонильной группой, аралкоксикарбонильной группой, или 5-тетразолильной группой; Y представляет собой С_4-8-циклоалкильную группу, в которой метиленовая группа в С_4-8-циклоалкиле может быть замещена карбонильной группой, или может быть замещена атомом фтора, атомом хлора, атомом брома, гидроксильной группой, аминогруппой, С_1-8-алкильной группой, С_1-8-алкоксильной группой, карбамоильной группой, С_1-8-алкоксикарбонильной группой; карбоксильной группой, аминоалкильной группой, моно- или ди-алкиламиногруппой, моно- или ди-алкиламиноалкильной группой; или следующее 5-8-членное кольцо формул I-1 или I-2: в которых, в формулах I-1 или I-2, в каждой циклической системе метиленовая группа может быть замещена карбонильной группой, а цикл может иметь ненасыщенные связи, R⁶ представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, гидроксильную группу, аминогруппу, нитрогруппу, _1-8-алкильную группу или С_1-8-алкоксильную группу, W представляет собой С-Н или атом азота, при условии, что W не является атомом азота в случае, когда цикл представляет собой 5-членное кольцо, Z представляет собой атом водорода; С_1-10-алкильную группу, причем алкильная группа может быть замещена гидроксильной группой, за исключением случая, когда Z представляет собой С₁-алкил, аминогруппу, C_1-8-алкоксильнуто группу, за исключением случая, когда Z представляет собой C₁-алкил, карбоксильную группу, C_1-8-алкоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу или аралкоксикарбонильную группу; C_1-8-алкилкарбонильную группу; арилкарбонильную группу; аралкарбонильную группу; амидиногруппу; или следующую группу формулы I-3: в которой R₇ представляет собой C_1-8-алкильную группу, причем алкильная группа может быть замещена гидроксильной группой или C_1-8-алкоксильной группой; аралкильную группу; или арильную группу; m представляет собой целое число от 1 до 3; n представляет собой целое число от 0 до 3, при условии, что W не является атомом азота, когда n представляет собой 0 или 1; или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Производное бифениламидина, в котором, в указанной формуле (1), R¹ представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, гидроксильную группу, аминогруппу, C_1-4-алкильную группу или C_1-4-алкоксильную группу; L представляет собой прямую связь или C_1-4-алкиленовую группу; R² представляет собой атом фтора; атом хлора; атом брома; гидроксильную группу; аминогруппу; C_1-8-алкоксильную группу; карбоксильную группу; C_1-8-алкоксикарбонильную группу; арилоксикарбонильную группу; аралкоксикарбонильную группу, карбамоильную группу, причем атом азота в карбамоильной группе может быть замещен моно- или ди-C_1-8-алкильной группой или может представлять собой атом азота в аминокислоте; C_1-8-алкилкарбонильную группу; C_1-8-алкилсульфенильную группу; C_1-8-алкилсульфинильную группу; C_1-8-алкилсульфонильную группу; моно- или ди-C_1-8-алкиламиногруппу; моно- или ди-C_1-8-алкиламиносулфонильную группу; сульфогруппу; фосфоногруппу; бис(гидроксикарбонил)метильную группу; бис(алкоксикарбонил)-метильную группу; или 5-тетразолильную группу; R³ представляет собой атом водорода; Х представляет собой любую из групп: -О-, -S-, -N(R⁴)-, -CO-N(R⁵), -N(R⁵)-CO-, -N(R⁵)-SO₂- или -SO₂-N(R⁵)-; в которых R⁴ представляет собой атом водорода, C_1-10-алкильную группу, C_1-10-алкилкарбонильную группу или C_1-10-алкилсульфонильную группу, R⁵ представляет собой атом водорода или C_1-10-алкильную группу, причем алкильная группа в R⁴ и R⁵ может быть замещена арильной группой, гидроксильной группой, аминогруппой, атомом фтора, атомом хлора, атомом брома, C_1-8-алкоксильной группой, карбоксильной группой, C_1-8-алкоксикарбонильной группой, арилоксикарбонильной группой, аралкоксикарбонильной группой, карбамоильной группой, или 5-тетразоильной группой; Y представляет собой С_4-8-циклоалкильную группу, в которой метиленовая группа, являющаяся частью С_4-8-циклоалкила, может быть замещена карбонильной группой, или может быть замещена атомом фтора, атомом хлора, атомом брома, гидроксильной группой, аминогруппой, C_1-8-алкильной группой, C_1-8-алкоксильной группой, карбамоильной группой, C_1-8-алкоксикарбонильной группой; карбоксильной группой, аминоалкильной группой, моно- или ди-алкиламиногруппой, или моно- или ди-алкиламиноалкильной группой; или следующее 5-8-членное кольцо формулы II-1: в которой, в формуле II-1, в циклической системе метилен может быть замещен карбонильной группой, R⁶ представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома, гидроксильную группу, аминогруппу, С_1-4-алкильную группу, или C_1-8-алкоксильную группу; W представляет собой С-Н или атом азота, при условии, что W не является атомом азота в случае, когда цикл представляет собой 5-членное кольцо; Z представляет собой атом водорода; C_1-10-алкильную группу, причем алкильная группа может быть замещена гидроксильной группой, за исключением случая, когда Z представляет собой C₁-алкил, аминогруппу, C_1-8-алкоксильную группу, за исключением случая, когда Z представляет собой C₁-алкил, карбоксильную группу, C_1-8-алкоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу или аралкоксикарбонильную группу; C_1-8-алкилкарбонильную группу; арилкарбонильную группу; аралкилкарбонильную группу; амидиногруппу; или следующую группу формулы II-2: в которой R⁷ представляет собой C_1-8-алкильную группу, причем алкильная группа может быть замещена гидроксильной группой или C_1-4-алкоксильной группой; аралкильную группу; или арильную группу; m представляет собой целое число от 1 до 3; n представляет собой целое число от 0 до 3, при условии, что W не является атомом азота, когда n представляет собой 0 или 1; или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Производное бифениламидина общей формулы (2): в которой L представляет собой связь или C_1-4-алкиленовую группу; R² представляет собой карбоксильную группу; C_1-4-алкоксикарбонильную группу; аралкоксикарбонильную группу; карбамоильную группу, в которой входящий в ее состав атом азота может быть замещен моно- или ди-C_1-4-алкильной группой или может представлять собой атом азота в аминокислоте; или C_1-4-алкилкарбонильную группу; Х представляет собой -О-, -N(R⁴)- или NH-CO-, в которых R⁴ представляет собой атом водорода, C_1-10-алкильную группу, C_1-10-алкилкарбонильную группу или C_1-10-алкилсульфонильную группу, причем алкильная группа необязательно может быть замещена гидроксильной группой, аминогруппой, группой фтора, карбоксильной группой или С_1-8-алкоксикарбонильной группой; Y представляет собой С_5-6-циклоалкильную группу, причем метиленовая группа, входящая в состав С_5-6-циклоалкильной группы, может быть замещена карбамоильной группой, С_1-4-алкоксильной группой или карбоксильной группой; или следующее 5-6-членное кольцо формулы III-1: в которой W представляет собой С-Н или атом азота, при условии, что W не является атомом азота в случае, когда цикл представляет собой 5-членное кольцо; Z представляет собой атом водорода; С_1-4-алкильную группу, причем алкильная группа может быть замещена гидроксильной группой, за исключением случая, когда Z представляет собой C₁-алкил, аминогруппу, карбоксильную группу или C_1-4-алкоксикарбонильную группу; C_1-4-алкилкарбонильную группу; амидиногруппу; или следующую группу формулы III-2: в которой R⁷ представляет собой C_1-4-алкильную группу, причем алкильная группа может быть замещена гидроксильной группой; n представляет собой целое число от 0 до 2, при условии, что W не является атомом азота, когда n равно 0 или 1; или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Производное бифениламидина, в котором, в указанной формуле (2), Х представляет собой -О- или -N(R⁴)-, в которых R⁴ представляет собой атом водорода, C_1-10-алкильную группу, C_1-10-алкилкарбонильную группу или C_1-10-алкилсульфонильную группу, причем алкильная группа необязательно может быть замещена гидроксильной группой, аминогруппой, группой фтора, карбоксильной группой или C_1-8-алкоксикарбонильной группой; или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Производное бифениламидина, в котором, в указанной формуле (2), Х представляет собой -NH-CO-, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Производное бифениламидина, в котором, в общей формуле (2), L представляет собой связь; R² представляет собой карбоксильную группу или метоксикарбонильную группу; Х представляет собой -О- или -N(R⁴)-, в которых R⁴ представляет собой атом водорода, метильную группу или 2-гидроксиэтильную группу; Y представляет собой любую из формул: n представляет собой 1; или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Пролекарство, которое вырабатывает производное бифениламидина или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любыми из указанных п. 1-6, in vivo.

8. Ингибитор коагуляции крови, включающий по меньшей мере производное бифениламидина или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любыми из указанных п. 1-7, а также фармацевтически приемлемый носитель.

9. Агент для профилактики тромбоза или эмболии, включающий по меньшей мере производное бифениламидина или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любыми из указанных пунктов 1-7, а также фармацевтически приемлемый носитель.

10. Агент для терапии тромбоза или эмболии, включающий по меньшей мере производное бифениламидина или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любыми из указанных пунктов 1-7, а также фармацевтически приемлемый носитель.

НАИЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ Настоящее изобретение подробно описывается ниже.

При описании заместителей соединений формулы (1) по настоящему изобретению используются следующие дефиниции (определения): Термин "C_1-8-алкил" обозначает разветвленную или прямую углеродную цепь, имеющую от 1 до 8 атомов углерода, и включает, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил, изопентил, 1,2-диметилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, изогептил, октил или изооктил и т.п. Среди них предпочтительны имеющие от 1 до 4 атомов углерода, а особо предпочтительны метил или этил.

Термин "C_1-8-алкокси" обозначает алкоксильную группу, имеющую от 1 до 8 атомов углерода, и включает, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, неопентилокси, трет-пентилокси, 2-метилбутокси, гексилокси, изогексилокси, гептилокси, изогептилокси, октилокси или изооктилокси и т.п. Среди них предпочтительны имеющие от 1 до 4 атомов углерода, а особо предпочтительны метокси или этокси.

Термин "C_1-4-алкилен" обозначает линейный алкилен, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, и включает метилен, этилен, пропилен или бутилен.

Термин "C_1-8-алкоксикарбонил" обозначает метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил, неопентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил, гептилоксикарбонил, или октилоксикарбонил и т.п.; предпочтительно, это метоксикарбонил, этоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил, а более предпочтительно - метоксикарбонил.

Термин "арилоксикарбонил" обозначает феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил, 4-метилфеноксикарбонил, 3-хлорофеноксикарбонил или 4-метоксифеноксикарбонил и т.п.; и предпочтительно, это феноксикарбонил.

Термин "аралкоксикарбонил" обозначает бензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил или 3-трифторметилбензилоксикарбонил и т.п.; и предпочтительно, это бензилоксикарбонил.

Термин "аминокислота" обозначает натуральную или искусственно синтезированную коммерчески доступную аминокислоту; предпочтительно, это глицин, аланин или -аланин; и более предпочтительно, это глицин.

Термин "C_1-8-алкилкарбонил" обозначает карбонильную группу с прямой или разветвленной углеродную цепью, имеющую от 1 до 8 атомов углерода, и включает, например, гормил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, гептаноил или октаноил и т.п.; среди них предпочтительны имеющие от 1 до 4 атомов углерода, и более предпочтительны ацетил или пропионил.

Термин "C_1-8-алкилсульфенил" обозначает алкилсульфенильную группу, имеющую от 1 до 8 атомов углерода, и включает, например, метилтио, этилтио, бутилтио, изобутилтио, пентилтио, гексилтио, гептилтио или октилтио и т.п., и предпочтительно, это метилтио.

Термин "C_1-8-алкокилсульфинил" обозначает алкилсульфинильную группу, имеющую от 1 до 8 атомов углерода, и включает, например, метилсульфинил, этилсульфинил, бутилсульфинил, гексилсульфинил или октилсульфинил и т.п., и предпочтительно, это метилсульфинил.

Термин "C_1-8-алкокилсульфонил" обозначает алкилсульфонильную группу, имеющую от 1 до 8 атомов углерода, и включает, например, метилсульфонил, этилсульфонил, бутилсульфонил, гексилсульфонил или октилсульфонил и т.п., и предпочтительно, это метилсульфонил.

Термин "моно- или ди-C_1-8-алкиламино" обозначает метиламино, диметиламино, этиламино, пропиламино, диэтиламино, изопропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, пентиламино, гексиламино, гептиламино или октиламино и т.п.; предпочтительно, это метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино или пропиламино; и более предпочтительно, это метиламино или диметиламино.

Термин "моно- или ди-C_1-8-алкиламиносульфонил" обозначает, например, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, этиламиносульфонил, пропиламиносульфонил, диэтиламиносульфонил, изопропиламиносульфонил, диизопропиламиносульфонил, дибутиламиносульфонил, бутиламиносульфонил, изобутиламиносульфонил, втор-бутиламиносульфонил, трет-бутиламиносульфонил, пентиламино-сульфонил, гексиламиносульфонил, гептиламиносульфонил или октиламиносульфонил и т.п.; предпочтительно, это метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, этиламиносульфонил, диэтиламиносульфонил или пропиламиносульфонил; и более предпочтительно, это метиламиносульфонил или диметиламиносульфонил.

Термин "бис(алкоксикарбонил)метил" обозначает, в частности, бис(метоксикарбонил)метил или бис(этоксикарбонил)метил и т.п.; предпочтительно, это бис(метоксикарбонил)метил.

Термин "C_1-10-алкил" обозначает прямую или разветвленную углеродную цепь, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, и включает, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил, изопентил, 1,2-диметилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, гептил, изогептил, 1-метилгексил, 2-метилгексил, октил, 2-этилгексил, нонил, децил, или метилнонил и т.п. Среди них предпочтительны имеющие от 1 до 4 атомов углерода, а особо предпочтительны метил или этил.

Термин "C_1-10-алкилкарбонил" обозначает карбонильную группу с прямой или разветвленной углеродную цепью, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, и включает, например, гормил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил, гептаноил, октаноил, нонаноил или деканоил и т. п. ; среди них предпочтительны имеющие от 1 до 4 атомов углерода; и более предпочтительны ацетил или пропионил.

Термин "C_1-10-алкилсульфонил" обозначает алкилсульфонильную группу, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, и включает, например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, изобутилсульфонил, пентилсульфонил, изопентилсульфонил, неопентилсульфонил, гексилсульфонил, гептилсульфонил, октилсульфонил, нонилсульфонил или децилсульфонил и т. п.; предпочтительны имеющие от 1 до 4 атомов углерода, и более предпочтительны метилсульфонил или этилсульфонил.

Термин "С_3-8-циклоалкил" обозначает циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 8 атомов углерода, и включает, в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, или циклооктил; и предпочтительно, циклопропил.

Термин "арил" обозначает, в частности, соединения карбоциклической арильной группы, такие, как фенил или нафтил, или гетероарил, такой, как пиридил или фурил, и предпочтительно, это фенил.

Термин "С_4-8-циклоалкил" обозначает циклоалкильную группу, имеющую от 4 до 8 атомов углерода, и включает, в частности, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, или циклооктил и т.п.; и предпочтительно, это циклопентил или циклогексил.

Термин "аминоалкил" обозначает линейный алкил, имеющий аминогруппу и от 1 до 8 атомов углерода, и включает, в частности, 8-аминооктил, 6-аминогексил, 4-аминобутил, 2-аминоэтил или аминометил; предпочтительно, это 2-аминоэтил или аминометил.

Термин "моно- или ди-С_1-8-алкиламино" обозначает, например, метиламино, диметиламино, этиламино, пропиламино, диэтиламино, изопропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино и т.п.; предпочтительно, это метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, изопропиламино или диизопропиламино; и более предпочтительно, это этиламино, диэтиламино или изопропиламино.

Термин "моно- или ди-С_1-8-алкиламиноалкил" обозначает, в частности, метиламиноэтил, диметиламиноэтил, этиламиноэтил, метиламинопропил, диметиламинопропил, этиламинопропил, диэтиламинопропил, метиламинобутил или диметиламинобутил и т.п.; предпочтительно, это метиламиноэтил, диметиламиноэтил, или этиламиноэтил.

"C_1-10-алкил", который связывается с атомом азота в качестве элемента Z, обозначает прямую или разветвленную углеродную цепь, имеющую от 1 до 10 атомов углерода, и представляет собой, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил, изопентил, 1,2-диметилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, гептил, изогептил, 1-метилгексил, 2-метилгексил, октил, 2-этилгексил, нонил, децил или 1-метилнонил и т.п. Среди них предпочтительны имеющие от 1 до 4 атомов углерода, а особо предпочтительны изопропил или пропил.

Термин "арилкарбонил" обозначает бензоил, 4-метоксибензоил, или 3-трифторметилбензоил и т.п., и предпочтительно, это бензоил.

Термин "аралкилкарбонил" включает, в частности, бензилкарбонил, фенэтилкарбонил, фенилпропилкарбонил, 1-нафтилметилкарбонил или 2-нафтилметилкарбонил и т.п.; и предпочтительно, это бензилкарбонил.

Термин "аралкил" включает, в частности, бензил, фенэтил, фенилпропил, 1-нафтилметил или 2-нафтилметил и т.п.; и предпочтительно, это бензил.

Кроме того, в дефинициях, касающихся заместителей в соединении формулы (2) по настоящему изобретению.

Термин "C_1-4-алкоксикарбонил" обозначает метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил; предпочтительно, это метоксикарбонил, этоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил, и более предпочтительно - метоксикарбонил.

Термин "C_1-4-алкил" обозначает прямую или разветвленную углеродную цепь, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, и включает, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил или трет-бутил; и предпочтительно, он представляет собой метил или этил.

Термин "C_1-4-алкилкарбонил" обозначает карбонильную группу с прямой или разветвленной углеродной цепью, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, и включает, например, гормил, ацетил, пропионил, бутирил или изобутирил и т.п.; и предпочтительно, он представляет собой ацетил или пропионил.

Термин "С_5-6-циклоалкил" обозначает циклоалкильную группу, имеющую от 5 до 6 атомов углерода, и включает циклопентил или циклогексил; и предпочтительно, он представляет собой циклогексил.

Термин "C_1-4-алкокси" обозначает алкоксильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, и включает, в частности, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси или трет-бутокси и т.п. Среди них предпочтительны метокси или этокси.

Соединение (1) по настоящему изобретению может образовывать соли присоединения (аддитивные соли). Кроме того, оно может образовывать соли с основаниями, в зависимости от видов заместителей. Применение этих солей не ограничиваются, если только они являются фармацевтически приемлемыми, и они включают, в частности, минеральные соли, такие, как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, фосфат, нитрат или сульфат, и т.п.; органические сульфонаты, такие, как метансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат или р-толуолсульфонат и т.п.; и органические карбонаты, такие, как ацетат, трифторацетат, пропионат, оксалат, цитрат, малонат, сукцинат, глютарат, адипат, тартрат, малеат, малат или манделат, и т.п. В качестве солей с основаниями, сюда относятся соли с неорганическими основаниями, такие, как соли натрия, соли калия, соли магния, соли кальция или соли алюминия, а также соли с органическими основаниями, такие, как соли метиламина, соли этиламина, соли лизина или соли орнитина и т.п.

Предпочтительные соединения по настоящему изобретению представлены в таблице 1.

Более предпочтительные соединения по настоящему изобретению те, что обозначены следующими номерами, из соединений, перечисленных в таблице 1.

Соединения : 23, 29, 30, 31, 53, 54, 57, 58, 59, 60, 91, 92, 93, 115, 119, 120, 121, 156, 166, 168, 201, 205, 206, 207, 244, 245 и 246.

Репрезентативные варианты стратегии синтеза соединений формулы (1) по настоящему изобретению подробно описываются ниже.

В соответствии с настоящим изобретением, в случае, если исходные или промежуточные соединения имеют заместители, которые влияют на ход реакции, такие, как гидроксил, амино или карбоксил и т.п., то предпочтительно соответствующим образом защитить такие функциональные группы, чтобы провести реакцию, а затем отщепить защитную группу. Для защитной группы не имеется никаких ограничений, если только она представляет собой обычно применяющуюся защитную группу для соответствующих заместителей и не оказывает отрицательных побочных действий на другие элементы во время процессов защиты и снятия защиты, и включает, например, триалкилсилил, C_1-4-алкоксиметил, тетрагидропиранил, ацил или C_1-4-алкоксикарбонил в качестве защитных групп для гидроксила; C_1-4-алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил или ацил в качестве защитных групп для амино; и C_1-4-алкил в качестве защитной группы для карбоксила. Реакция снятия защиты (отщепления защитной группы) может проводиться в соответствии со способами, которые обычно практикуются для соответствующих защитных групп.

Среди нитрилов, которые являются предшественниками соединений формулы (1) по настоящему изобретению, соединения, имеющие в качестве элемента Х кислород, можно синтезировать, например, в соответствии со следующей реакцией: в которой R¹, R³, L, m и n таковы, как они определены в формуле (1); Y¹ обозначает заместитель Y, определенный в формуле (1), за исключением того, который имеет структуры, определенные в формуле 1-3 как заместитель Y для элемента Z; R³ обозначает водород, фтор, хлор, бром, гидроксил или защищенный гидроксил, амино или защищенный амино, или С_1-8-алкокси.

Таким образом, как видно из вышеприведенной реакции (а-1), нитрилы, являющиеся предшественниками соединений по настоящему изобретению, можно получить путем смешивания спирта, представленного формулой: Y¹-(СН₂)_n-ОН, с сырьевым материалом, бифенилалкилбромидом, в присутствии оснований.

Кроме того, из нитрилов, которые являются предшественниками соединений формулы (1) по настоящему изобретению, соединения, имеющие в качестве элемента Х кислород, можно синтезировать, например, в соответствии со следующей реакцией: в которой R¹, R³, L, m и n таковы, как они определены в формуле (1); Y¹ обозначает заместитель Y, определенный в формуле (1), за исключением того, который имеет структуры, определенные в формуле I-3, как заместитель Y для элемента Z.

Таким образом, нитрилы, являющиеся предшественниками соединений по настоящему изобретению, можно получить путем смешивания спирта, представленного формулой: Y¹-(СН₂)_n-OH, с исходным материалом, 3-бром-3-иодфенилалкилбромидом, в присутствии оснований, для получения 3-бром-5-иодфенилалкилового эфира, с последующим введением заместителя -L-COOMe в полученный эфир, путем монокарбонилирования или моноалкилирования, с получением 3-бромфенилалкилэфира, и с проведением после этого реакции сочетания с производным цианофенилбороновой кислоты.

Эфиризацию первой стадии в реакциях (а-1) и (а-2) осуществляют, используя в качестве растворителя алифатический эфир, такой, как тетрагидрофуран или диэтилэфир, апротонные углеводороды, такие, как бензол или толуол, апротонные полярные растворители, такие, как DMF (диметилформамид) или НМРА (гексаметилфосфорная кислота), или их смесь, и т.п., а в качестве оснований используют оксид металла, такой, как оксид бария или оксид цинка, гидроксид металла, такой, как гидроксид натрия или гидроксид калия, или гидрид металла, такой, как гидрид натрия и т.п. Реакцию проводят при температуре 0-100^oС в течение 3-72 часов при перемешивании. Предпочтительно, ее проводят при 20-80^oС в течение 8-36 часов, используя гидрид натрия, в абсолютных алифатических эфирах, таких, как THF (тетрагидрофуран) или простой эфир.

Реакцию для ввода заместителя -L-COOMe к эфирам, являющуюся второй стадией реакции (а-2), можно провести с помощью следующих реакций (i) или (ii).

(i) Монокарбонилирование путем введения моноокиси углерода (в случае, когда L представляет собой связь). Иод можно заместить метоксикарбонильной группой, путем растворения эфиров, полученных на первой стадии реакции (а-1) в метаноле, с добавлением бивалентного палладиевого катализатора и оснований, таких, как третичный амин, такой, как триэтиламин, и необязательно - фосфинового лиганда, такого, как трифенилфосфин, с перемешиванием в течение 3-48 часов при комнатной температуре или при нагревании в атмосфере моноокиси углерода. Предпочтительно, реакцию проводят с использованием в качестве катализатора палладия бистрифенилфосфина или ацетата палладия, а в качестве основания - диизопропилэтиламина или трибутил-амин, при температуре 60-80^oС в течение 12-36 часов.

(ii) Моноалкилирование с использованием в качестве реагента органического цинка (в случае, когда L представляет собой C_1-8-алкилен). Иод можно заместить алкилом, путем растворения эфиров, полученных на первой стадии реакции (а-1) и 0-валентного палладиевого катализатора, такого, как палладий тетракистрифенилфосфин, в растворителе, таком, как THF или DMF, бензол или толуол, или в их смеси, с добавлением к этому раствору раствора THF, содержащего алкилцинковый реагент формулы: 1-Zn-L-COOMe, с перемешиванием в течение 3-48 часов при комнатной температуре или при нагревании. Предпочтительно, реакцию проводят с использованием в качестве катализатора палладия тетракистрифенилфосфина, а в качестве растворителя - THF, при температуре 20-80^oС в течение 6-36 часов.

(iii) Бифенилирование, являющееся третьей стадией реакции (а-2), можно осуществить посредством проведения реакции моногалогенида с цианофенилбороновой кислотой в присутствии палладиевого катализатора. Эту реакцию обычно осуществляют путем нагревания, с перемешиванием в DMF, моногалогенида, полученного на второй стадии реакции (а-2), в присутствии в качестве катализатора бивалентного палладия, такого, как ацетата палладия, и кроме того, оснований, таких, как триэтиламин и триарилфосфины, с получением требуемого соединения - цианобифенила. Предпочтительно, реакцию проводят при температуре 60-100^oС в течение 2-24 часов.

Кроме того, среди нитрилов, которые являются предшественниками соединений формулы (1) по настоящему изобретению, соединения, имеющие в качестве элемента Х азот, можно синтезировать, например, в соответствии со следующими реакциями (b-1) и (b-2).

в которой R¹, R³, L, m и n таковы, как они определены в формуле (1); R⁹ обозначает фтор, хлор, бром, гидроксил или защищенный гидроксил, амино или защищенный амино, C_1-8-алкокси или метоксикарбонил, из заместителей R², определенных в формуле (1); Y¹ обозначает заместитель Y, определенный в формуле (1), за исключением того, который имеет структуры, определенные в формуле 1-3 как заместитель Y для элемента Z; R¹⁰ обозначает заместитель R⁴, за исключением применения его для водорода и арила; Е представляет собой отщепляемую группу, такую, как хлор, бром, иод, ацилокси или сульфонилокси.

в которой R¹, R³, L, m и n таковы, как они определены в формуле (1); R⁶ обозначает фтор, хлор, бром, гидроксил или защищенный гидроксил, амино или защищенный амино, C_1-8-алкокси или метоксикарбонил, из заместителей R², определенных в формуле (1); Y¹ обозначает заместитель Y, определенный в формуле (1), за исключением того, который имеет структуры, определенные в формуле 1-3 как заместитель Y для элемента Z; Аr обозначает арил; Е представляет собой отщепляемую группу, такую, как хлор, бром, иод, ацилокси или сульфонилокси.