Сульфонамиды, способ их получения

Сульфонамиды, способ их получения

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным сульфонамидов общей формулы I, где R¹ - [(A₁)CH₂] _c[(А₂)СН₂]_b[(А₃)СН₂]_аС-, причем каждый из a, b и с равен 1; каждый из A₁, А₂ и А₃ независимо выбран из Н, (С₁-С₅)алкила и фенил или замещенного фенила; R² и R³ независимо (С₁-С₆)алкил, или R² и R³ вместе образуют 3-7-членный циклоалкил, тетрагидропиран-4-ильное кольцо или бициклокольцо формулы где звездочка обозначает атом углерода, общий для R² и R³; Q - (C₁-С₆)алкил, (С₆-С₁₀)арил, (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил, (С₆-С₁₀)арилокси(С₁-С₆)алкил, (С₆-С₁₀)арилокси(С₆-С₁₀)арил, (С₆-С₁₀)арил(С₆-С₁₀)арил, (С₆-С₁₀)арил(С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил, (С₆-С₁₀)арил(С₆-С₁₀)арил(С₆-С₁₀)арил, (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил или (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкокси(С₆-С₁₀)арил, где каждая (С₆-С₁₀)арильная группировка указанных (С₆-С₁₀)арила, (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкила, (С₆-С₁₀)арилокси(С₁-С₆)алкила, (С₆-С₁₀)арилокси(С₆-С₁₀)арила, (С₆-С₁₀)арил(С₆-С₁₀)арила, (С₆-С₁₀)арил(С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкила, (С₆-С₁₀)арил(С₆-С₁₀)арил(С₆-С₁₀)арила, (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкила или (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкокси(С₆-С₁₀)арила возможно замещена по любому из кольцевых атомов углерода, способных к образованию дополнительной связи, одним или более чем одним заместителем на кольцо, независимо выбранным из фтора, хлора, брома, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, перфтор (С₁-С₃)алкила, перфтор(С₁-С₃)алкокси и (С₆-С₁₀)арилокси; и Y - водород или (С₁-С₆)алкил. Соединения I - промежуточные продукты в синтезе ингибиторов матриксных металлопротеиназ. 2 с. и 10 з.п. ф-лы.

Для настоящей заявки испрашивается приоритет согласно разделу 35 Кодекса законов США, статья 119(е), по предварительной заявке США 60/081310, поданной 10 апреля 1998 г., текст которой включен далее полностью посредством ссылки. Текст и формула изобретения заявки США, озаглавленной "Process for Alkylating Hindered Sulfonamides", поданной 9 апреля 1999 г., которой был присвоен номер экспресс-почты EE645346913US, также включен полностью посредством ссылки.

Предпосылки изобретения Настоящее изобретение относится к способу алкилирования затрудненных сульфонамидов посредством присоединения Михаэля (Michael) к пропиолатам, а также к новым промежуточным соединениям, получаемым в указанном способе. Продукты вышеупомянутой реакции могут быть превращены в ингибиторы матриксных металлопротеиназ.

Ингибиторы матриксных металлопротеиназ (matrix metalloproteinase, ММР), как известно, полезны при лечении состояния, выбранного из группы, состоящей из артрита (включая остеоартрит и ревматоидный артрит), воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, эмфиземы, острого респираторного дистресс-синдрома, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, болезни Альцгеймера, токсичности при трансплантации органов, кахексии, аллергических реакций, контактной аллергии, рака, изъязвления тканей, рестеноза, заболевания периодонта, врожденного буллезного эпидермолиза, остеопороза, расшатывания искуственных суставных протезов, атеросклероза (включая разрыв атеросклеротической бляшки), аневризмы аорты (включая аневризмы брюшной аорты и аорты головного мозга), застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, удара, церебральной ишемии, травмы головы, повреждения спинного мозга, нервно-дегенеративных нарушений (острых и хронических), аутоиммунных нарушений, болезни Хантингтона, болезни Паркинсона, мигрени, депрессии, периферической невропатии, боли, церебральной амилоидной ангиопатии, ноотропной или познавательной активации, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза, развития глазных кровеносных сосудов, повреждения роговицы, дегенерации желтого пятна, аномального заживления раны, ожогов, диабета, инвазии опухоли, роста опухоли, опухолевого метастазирования, рубцевания роговицы, склерита, СПИДа, сепсиса, септического шока и других заболеваний, характеризующихся ингибированием экспрессии металлопротеиназ или ADAM (включая TNF-). Кроме того, продукты, которые могут быть получены из соединений и способами по данному изобретению, могут быть использованы в комбинационной терапии со стандартными нестероидными противовоспалительными лекарствами (в дальнейшем НПВЛ), ингибиторами ЦОГ-2 и аналгетиками для лечения артрита, а также в сочетании с цитотоксическими лекарствами, такими как адриамицин, дауномицин, цисплатин, этопозид, таксол, таксотер, и алкалоидами, такими как винкристин, при лечении рака.

Алкилсульфонамиды, которые могут быть получены способами по настоящему изобретению, описаны в литературе. РСТ публикации WO 96/27583 и WO 98/07697, опубликованные 7 марта 1996 г. и 26 февраля 1998 г. соответственно, относятся к арилсульфонилгидроксамовым кислотам. Вышеуказанные ссылки относятся к способам получения сульфонамидов с использованием способов, отличных от описанных в данном изобретении. Каждая из вышеупомянутых публикаций включена в данное изобретение во всей полноте посредством ссылки.

Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к соединению формулы где R¹ является (С₁-С₆)алкилом или возможно замещенным бензилом; R² и R³ являются независимо (С₁-С₆)алкилом, или R² и R³ вместе образуют 3-7-членный циклоалкил, пиран-4-ильное кольцо или бициклокольцо формулы где звездочка обозначает атом углерода, общий для R² и R³; Q является (С₁-С₆)алкилом, (C₆-C₁₀)арилом, (С₂-С₉)гетероарилом, (C₆-C₁₀)арил(С₁-С₆)алкилом, (С₂-С₉)гетероарил(С₁-С₆)алкилом, (C₆-C₁₀)арилокси(С₁-С₆)алкилом, (C₆-C₁₀)арилокси(C₆-C₁₀)арилом, (C₆-C₁₀)арилокси(С₂-С₉)гетероарилом, (C₆-C₁₀)арил(C₆-C₁₀)арилом, (C₆-C₁₀)арил(С₂-С₉)гетероарилом, (C₆-C₁₀)арил(C₆-C₁₀)арил(С₁-С₆)алкилом, (C₆-C₁₀)арил(C₆-C₁₀)арил(C₆-C₁₀)арилом, (C₆-C₁₀)арил(C₆-C₁₀)арил(С₂-С₉)гетероарилом, (С₂-С₉)гетероарил(C₆-C₁₀)арилом, (С₂-С₉)гетероарил(С₂-С₉)гетероарилом, (C₆-C₁₀)арил(С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкилом, (C₆-C₁₀)арил(С₁-С₆)алкокси(C₆-C₁₀)арилом, (C₆-C₁₀)арил(С₁-С₆)алкокси(С₂-С₉)гетероарилом, (С₂-С₉)гетероарилокси(С₁-С₆)алкилом, (С₂-С₉)гетероарилокси(C₆-C₁₀)арилом, (С₂-С₉)гетероарилокси(С₂-С₉)гетероарилом, (С₂-С₉)гетероарил(С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкилом, (С₂-С₉)гетероарил(С₁-С₆)алкокси(C₆-C₁₀)арилом или (С₂-С₉)гетероарил(С₁-С₆)алкокси(С₂-С₉)гетероарилом; где каждая (C₆-C₁₀)арильная или (С₂-С₉)гетероарильная группировка указанных (C₆-C₁₀)арила, (С₂-С₉)гетероарила, (C₆-C₁₀)арил(С₁-С₆)алкила, (С₂-С₉)гетероарил(С₁-С₆)алкила, (C₆-C₁₀)арилокси(С₁-С₆)алкила, (C₆-C₁₀)арилокси(C₆-C₁₀)арила, (C₆-C₁₀)арилокси(С₂-С₉)гетероарила, (C₆-C₁₀)арил(C₆-C₁₀)арила, (C₆-C₁₀)арил(С₂-С₉)гетероарила, (C₆-C₁₀)арил(C₆-C₁₀)арил(С₁-С₆)алкила, (C₆-C₁₀)арил(C₆-C₁₀)арил(C₆-C₁₀)арила, (C₆-C₁₀)арил(C₆-C₁₀)арил(С₂-С₉)гетероарила, (С₂-С₉)гетероарил(C₆-C₁₀)арила, (С₂-С₉)гетероарил(С₂-С₉)гетероарила, (C₆-C₁₀)арил(С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкила, (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкокси(C₆-C₁₀)арила, (C₆-C₁₀)арил(С₁-С₆)алкокси(С₂-С₉)гетероарила, (С₂-С₉)гетероарилокси(С₁-С₆)алкила, (С₂-С₉)гетероарилокси(C₆-C₁₀)арила, (С₂-С₉)гетероарилокси(С₂-С₉)гетероарила, (С₂-С₉)гетероарил(С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкила, (С₂-С₉)гетероарил(С₁-С₆)алкокси(C₆-C₁₀)арила или (С₂-С₉)гетероарил(С₁-С₆)алкокси(С₂-С₉)гетероарила возможно замещена по любому из кольцевых атомов углерода, способных к образованию дополнительной связи, одним или более чем одним заместителем на кольцо, независимо выбранным из фтора, хлора, брома, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси, пepфтоp(C₁-С₃)алкила, перфтор(С₁-С₃)алкокси и (С₆-С₁₀)арилокси; a Y является водородом, (С₁-С₆)алкилом или приемлемой защитной группой.

Предпочтительными являются те соединения формулы IV, где R² и R³ вместе образуют циклобутильное, циклопентильное, пиран-4-ильное кольцо или бициклокольцо формулы где звездочка обозначает атом углерода, общий для R² и R³; и где Q является 4-(4-фторфенокси)фенилом.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы где R¹, R², R³, Q и Y такие, как определено выше; при котором соединение формулы где R¹ является возможно замещенным бензилом; a R², R³ и Q такие, как определено выше; подвергают взаимодействию с соединением формулы где Y является (С₁-С₆)алкилом; в присутствии основания, такого как тетрабутиламмонийфторид, карбонат калия, третичные амины и карбонат цезия, предпочтительно тетрабутиламмонийфторида, и полярного растворителя, такого как тетрагидрофуран, ацетонитрил, трет-бутанол, трет-амиловые спирты и N,N-диметилформамид, предпочтительно тетрагидрофурана.

Настоящее изобретение также относится к способу, при котором указанное соединение формулы где R¹, R², R³, Q и Y такие, как определено выше; восстанавливают с помощью восстановителя, такого как палладиевые катализаторы, и источника водорода, предпочтительно водорода над палладием на углероде, в растворителе, таком как спирты или тетрагидрофуран, предпочтительно этаноле, с образованием соединения формулы где R⁴ является водородом; и R², R³, Q и Y такие, как определено выше.

Настоящее изобретение также относится к способу, при котором дополнительно указанное соединение формулы III, где ⁴ является водородом, подвергают взаимодействию с аминами, такими как дициклогексиламин, с образованием солей аминов, таких как дициклогексиламмониевая соль соединения формулы III.

Термин "защитная группа" в качестве заместителя для Y соответствует описанному в Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, Inc., Wiley Interscience Second Edition, 1991).

Термин "алкил", используемый в тексте, если не оговорено особо, включает в себя насыщенные одновалентные углеводородные радикалы с прямыми, разветвленными или циклическими группировками или их комбинации.

Термин "алкокси", используемый в тексте, включает в себя О-алкильные группы, где "алкил" определен выше.

Термин "арил", используемый в тексте, если не оговорено особо, включает в себя органический радикал, полученный из ароматического углеводорода путем удаления одного водорода, такой как фенил или нафтил.

Термин "гетероарил", используемый в тексте, если не оговорено особо, включает в себя органический радикал, полученный из ароматического гетероциклического соединения путем удаления одного водорода, такой как пиридил, фурил, пироил, тиенил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, тетразолил, пиразинил, пиримидил, хинолил, изохинолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, пиразолил, индолил, изоиндолил, пуринил, карбазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, бензтиазолил или бензоксазолил. Предпочтительные гетероарилы включают в себя пиридил, фурил, тиенил, изотиазолил, пиразинил, пиримидил, пиразолил, изоксазолил, тиазолил или оксазолил. Наиболее предпочтительные гетероарилы включают в себя пиридил, фурил или тиенил.

Термин "ацил", используемый в тексте, если не оговорено особо, включает в себя радикал общей формулы R-(C=О)-, где R является алкилом, алкокси, арилом, арилалкилом или арилалкокси, а термины "алкил" или "арил" такие, как определено выше.

Термин "ацилокси", используемый в тексте, включает в себя О-ацильные группы, где "ацил" определен выше.

Волнистая линия (то есть ) в формуле IV означает, что карбоксигруппа может существовать в цис- или транс-конфигурации.

Соединения формул I-V могут иметь хиральные центры и поэтому существуют в различных диастереомерных или энантиомерных формах. Данное изобретение относится ко всем оптическим изомерам, таутомерам и стереоизомерам соединений формул I-V, а также их смесям.

Предпочтительно соединения формулы I' существуют в виде экзоизомера формулы I' Усовершенствованные пути синтеза с повышенным выходом Настоящее изобретение касается также усовершенствованной методологии для получения соединений структуры (формулы) I на схеме 1 (смотри раздел Подробное описание изобретения) а также новых промежуточных соединений, полезных в данном отношении. Соединения структуры I обладают ценными фармакологическими свойствами. Соответственно, предложены предпочтительные промежуточные соединения согласно структуре IV, как упомянуто выше, где R¹ является [(А₁)СН₂]_с[(А₂)СН₂]_b[(А₃)СH₂]_аС-, причем каждый из a, b и с равен 1; каждый из A₁, A₂ и А₃ независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С₁-С₅)алкила, фенила или замещенного фенила. В предпочтительном примере R¹ является трет-бутилом, а каждый из A₁, A₂ и А₃ является водородом.

Как подробно описано ниже, обеспечение таких промежуточных соединений способствует синтезу фармацевтических соединений по изобретению с высоким выходом. Было установлено, что в реакции присоединения Михаэля (смотри ниже, использование данной реакции на предварительных стадиях синтеза), при которой соединение формулы подвергают взаимодействию с соединением формулы достигается существенное и неожиданное преимущество, если группа R¹ определена согласно данному конкретному примеру настоящего изобретения (R¹ является [(А₁)СН₂]_с[(А₂)СН₂]_b[(А₃)СН₂]_аС-, причем каждый из a, b и с равнен 1; и каждый из A₁, A₂ и А₃ независимо выбран из группы, состоящей из Н, (C₁-C₅)алкила, фенила или замещенного фенила), по сравнению с другими примерами, где R¹ такая, как определено в настоящем описании, включая, например, бензильную группу.

Таким образом, в настоящем изобретении предложены способы получения таких соединений, как в которых R¹ является [(А₁)СН₂]_с[(А₂)СН₂]_b[(А₃)СН₂]_аС-, причем каждый из а, b и с равен 1; и каждый из A₁, A₂ и А₃ независимо выбран из группы, состоящей из Н, (C₁-C₅)aлкилa и фенила или замещенного фенила, а также способы их дальнейшего использования.

Такие дополнительные способы включают в себя востановление указанного соединения IV где R¹ является [(А₁)СН₂]_с[(А₂)СН₂]_b[(А₃)СН₂]_аС-, причем каждый из a, b и с равен 1; и каждый из A₁, A₂ и А₃ независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С₁-С₅)алкила и фенила или замещенного фенила, а R², R³, Y и Q такие, как определено выше, восстановителем с образованием соединения формулы В еще одном из аспектов данного изобретения указанная методология дополнительно включает в себя гидролиз данного соединения, где R¹, R², R³, Y и Q такие, как определено выше, в кислых условиях с образованием соединения формулы где группы R², R³, Y и Q такие, как определено выше.

В другом воплощении настоящего изобретения соединение формулы где R¹, R², R³, Y и Q такие, как описано выше, сначала подвергают гидролизу в кислых условиях с образованием соединения формулы где R², R³, Y и Q соответствуют описанным выше; а затем на второй стадии соединение (а) обрабатывают восстановителем с образованием соединения формулы где R², R³, Y и Q такие, как определено выше.

Подробное описание Следующие ниже реакционные схемы иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению. Если не оговорено особо, n, R¹, R², R³, Q и Z на данных реакционных схемах и в дальнейшем обсуждении определены, как выше.

Схема 1 относится к получению ингибирующих матриксные металлопротеиназы соединений формулы I.

Согласно схеме 1 соединения указанной формулы I получают из соединений формулы II путем взаимодействия с образованным in situ силилированным гидроксиламином с последующей обработкой кислотой. Образованные in situ силилированные гидроксиламиновые соединения получают путем взаимодействия гидроксиламина гидрохлорида или гидроксиламина сульфата, предпочтительно гидроксиламина гидрохлорида, с ((С₁-С₄)алкил)₃cилилгалогенидом в присутствии основания с образованием О-триметилсилилгидроксиламина, N,О-бистриметилсилилгидроксиламина или их комбинаций. Приемлемыми основаниями являются пиридин, 2,6-лутидин или диизопропилэтиламин, предпочтительно пиридин. Реакцию проводят при температуре от примерно 0^oС до примерно 22^oС (то есть при комнатной температуре) в течение от примерно 1 до примерно 12 часов, предпочтительно в течение примерно 1 часа. Приемлемыми кислотами являются соляная или серная кислоты, предпочтительно соляная.

Соединения указанной формулы II, предпочтительно в невыделенном виде, получают из соединений формулы III, где ⁴ является водородом, путем взаимодействия с оксалилхлоридом или тионилхлоридом, предпочтительно оксалилхлоридом, и катализатором, предпочтительно примерно 2% N,N-диметилформамида, в инертном растворителе, таком как метиленхлорид или толуол. Реакцию проводят при температуре от примерно 0^oС до примерно 22^oС (то есть при комнатной температуре) в течение от примерно 1 до примерно 12 часов, предпочтительно в течение примерно 1 часа.

Соединения формулы III, где R⁴ является водородом, могут быть получены из соединений формулы IV, где R¹ является возможно замещенным бензилом, в результате восстановления в полярном растворителе. Приемлемые восстановители включают в себя палладиевый катализатор с источником водорода, такой как водород над палладием, водород над палладием на углероде или гидроксидом палладия на углероде, предпочтительно водород над палладием на углероде. Приемлемые растворители включают в себя тетрагидрофуран, метанол, этанол и изопропанол и их смеси, предпочтительно этанол. Данную реакцию проводят при температуре примерно 22^oС (то есть при комнатной температуре) в течение периода времени от 1 до 7 дней, предпочтительно в течение примерно 2 дней.

Соединения формулы III, где R⁵ не является водородом, например, является протонированным амином (таким как протонированный первичный, вторичный или третичный амин), щелочным металлом или щелочноземельным металлом, могут быть получены из соединений формулы III, где R⁵ является водородом, путем обработки водным или спиртовым раствором, содержащим приемлемый катион (например натрий, калий, дициклогексиламин, кальций и магний, предпочтительно дициклогексиламин) с последующим выпариванием полученного раствора досуха, предпочтительно при пониженом давлении, или фильтрованием осадка, предпочтительно осадка соли дициклогексиламина.

Соединения формулы IV, где R¹ является (С₁-С₆)алкилом или возможно замещенным бензилом, могут быть получены из соединений формулы V, где R¹ является возможно замещенным бензилом, в результате присоединения Михаэля к эфиру пропиоловой кислоты в присутствии основания в полярном растворителе. Приемлемыми пропиолатами являются соединения формулы где Y является (С₁-С₆)алкилом. Соединения формулы H-CC-CO₂Y имеются в продаже или могут быть получены хорошо известными специалистам методами. Приемлемые основания включают в себя тетрабутиламмонийфторид, карбонат калия, третичные амины и карбонат цезия, предпочтительно тетрабутиламмонийфторид. Приемлемые растворители включают в себя тетрагидрофуран, ацетонитрил, трет-бутанол, трет-амиловые спирты и N,N-диметилформамид, предпочтительно тетрагидрофуран. Вышеуказанную реакцию проводят при температуре от примерно -10^oС до примерно 60^oС, предпочтительно в пределах от 0^oС до примерно 22^oС (то есть при комнатной температуре). Соединения формулы IV получают в виде смесей геометрических изомеров по двойной олефиновой связи (то есть цис- и транс-изомеров); разделение данных изомеров не является обязательным.

Соединения указанной формулы I, где Y является (С₁-С₆)алкилом, могут быть подвергнуты омылению до свободной кислоты (где Y является водородом) с использованием такого основания, как гидроксид натрия, в протонном растворителе, таком как этанол, метанол, вода или смесь воды с этанолом, воды с толуолом или воды с тетерагидрофураном. Предпочтительной системой растворителей является смесь воды и толуола. Реакцию проводят в течение периода времени от 30 минут до 24 часов, предпочтительно в течение примерно 2 часов.

Соединения формулы V, где R¹ является возможно замещенным бензилом, могут быть получены известными методами. Алкилсульфонамиды, которые могут быть получены способами по данному изобретению, и исходные вещества формулы V также описаны в литературе. РСТ публикации WO 96/27583 и WO 98/07697, опубликованные 7 марта 1996 г. и 26 февраля 1998 г. соответственно, относятся к арилсульфонилгидроксамовым кислотам. Каждая из упомянутых публикаций включена полностью посредством ссылки.

Соединения формулы V, где R² и R³ являются тетрагидропиран-4-илом или бициклокольцом формулы где звездочка обозначает атом углерода, общий для R² и R³, могут быть получены способами, аналогичными изложенным в примерах 2 и 3.

Соединения формулы I, которые являются основными по своей природе, способны к образованию большого количества различных солей с разнообразными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, на практике часто желательно сначала выделить соединение формулы I из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, затем просто превратить последнюю обратно в свободное основание обработкой щелочным реагентом, а затем превратить это свободное основание в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислот основных соединений по данному изобретению могут быть легко получены путем обработки основного соединения по существу эквивалентным количеством выбранной органической или минеральной кислоты в водном растворителе или приемлемом органическом растворителе, таком как метанол или этанол. При осторожном выпаривании растворителя получается желаемая соль в твердом виде.

Кислотами, используемыми для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот основных соединений по данному изобретению, являются кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислот, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как соли гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат или кислый цитрат, тартрат или битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат и памоат [то есть 1,1'-метиленбис-(2-гидрокси-3-нафтоат)].

Те соединения формулы I, которые являются также кислыми по своей природе, способны к образованию солей оснований с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают в себя соли щелочных или щелочно-земельных металлов, в частности соли натрия и калия. Такие соли получают общепринятыми методами. Химическими основаниями, используемыми в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей оснований по данному изобретению, являются те основания, которые образуют нетоксичные соли оснований с описанными здесь кислыми соединениями формулы I. Такими нетоксичными солями оснований являются соли, полученные из фармакологически приемлемых катионов, например натрия, калия, кальция и магния и так далее. Такие соли могут быть легко получены обработкой соответствующего кислого соединения водным раствором, содержащим желаемые фармакологически приемлемые катионы, с последующим выпариванием полученного раствора досуха, предпочтительно при пониженном давлении. С другой стороны, они также могут быть получены путем смешивания вместе растворов кислых соединений в низших спиртах и алкоксида желаемого щелочного металла с последующим выпариванием полученного раствора досуха описанным выше способом. В обоих случаях предпочтительно использовать стехиометрические количества реагентов с тем, чтобы обеспечить их полное взаимодействие и максимальные выходы продуктов.

Способность соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей (в дальнейшем именуемых активными соединениями) ингибировать матриксные металлопротеиназы или ADAMs (например ингибировать продукцию фактора некроза опухоли (tumor necrosis factor, TNF)) и, следовательно, проявлять свою эффективность в лечении заболеваний, в которые вовлечены матриксная металлопротеиназа или ADAM (например продуцирование фактора некроза опухоли), может быть определена с помощью тест-анализов in vitro, хорошо известных специалистам. Тест на ингибирование человеческой коллагеназы является примером теста, подтверждающего истинность полученных конечных продуктов, получаемых способами данного изобретения.

Дополнительные предпочтительные примеры изобретения Настоящее изобретение также касается улучшенной методологии получения соединений со структурой (формулой) I на схеме 1 (смотри раздел Подробное описание изобретения ниже) и новых промежуточных продуктов, полезных в данном отношении. Соединения структуры I обладают ценными фармакологическими свойствами. Соответственно, предложены предпочтительные промежуточные соединения согласно структуре IV, упомянутой выше в которых R¹ является [(А₁)СН₂]_с[(А₂)СН₂]_b[(А₃)СН₂]_аС-, причем каждый из а, b и с равен 1; каждый из A₁, A₂ и А₃ независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С₁-С₅)алкила и фенила или замещенного фенила. В предпочтительном примере R₁ является трет-бутилом, а каждый из A₁, A₂ и А₃ является водородом.

Обеспечение таких промежуточных соединений способствует синтезу фармацевтических соединений по данному изобретению с высоким выходом. Было установлено, что в реакции присоединения Михаэля (смотри ниже, использование данной реакции на стадиях предварительного синтеза), при которой соединение формулы подвергают взаимодействию с соединением формулы, достигается существенное и неожиданное преимущество, если группа R¹ определена согласно данному конкретному примеру настоящего изобретения (то есть R¹ является [(А₁)СН₂] _с[(А₂)СН₂] _b[(А₃)СН₂] _аС-, причем каждый из а, b и с равен 1; каждый из A₁, A₂ и А₃ независимо выбран из группы, состоящей из Н, (C₁-C₅)алкила и фенила или замещенного фенила). Это заметно при сравнении с другими примерами, где R¹ такой, как определено в настоящем описании, включая, например, бензильную или возможно замещенную бензильную группу. Поэтому использование, например, трет-бутила в качестве R¹ является предпочтительным по сравнению с тем не менее очень полезными группами, такими, например, как бензил.

Согласно практике данного изобретения бензильная или замещенная бензильная группы являются очень полезными в качестве R¹. Например, в отношении структуры условия реакции могут быть выбраны таким образом (смотри выше), что на одной стадии происходит не только восстановление двойной углерод-углеродной связи, но и отщепление бензила от карбоксильной группы. Хотя это могло бы показаться очень выгодным, оказывается, что присутствие бензила или замещенного бензила в положении R¹ благоприятствует побочным реакциям, которые могут снизить общую эффективность реакции присоединения Михаэля. Хотя практика данного изобретения не ограничена никакой теорией, оказывается, что повышение эффективности реакции Михаэля даже за счет простоты следующих стадий может иметь большое значение в определении эффективности полной синтетической схемы. Таким образом, настоящий пример предусматривает альтернативу другой полезной технологии изобретения.

Опять же, не ограничиваясь теорией, возможно, что R¹ группы, такие как трет-бутил, мешают побочным реакциям (например, вследствие пространственных затруднений) в большей степени, чем другие группы R¹, такие как бензил, в ходе присоединения Михаэля. Данный эффект может быть более важен для успешного протекания всей реакции, чем эффективность прямого сочетания. Поэтому практика настоящего изобретения включает в себя альтернативные эффективные средства для получения промежуточных соединений, необходимых для успешного производства активных фармацевтических средств.

Настоящее изобретение, таким образом, предлагает способы получения таких соединений, как в которых R¹ является [(A₁)CH₂]_c[(A₂)CH₂]_b[(A₃)CH₂]_aC-, причем каждый из a, b и с равен 1; каждый из A₁, A₂ и А₃ независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С₁-С₅)алкила и фенила или замещенного фенила, а также способы их дальнейшего использования.

Что касается выбора групп R¹, то, как ожидают, могут быть использованы дополнительные группы с эффектом трет-бутила, или могут быть выявлены другие на основании указаний в данном изобретении. Таким образом, опытный практик понимает, что данное изобретение подразумевает использование в качестве R¹ любой группы, которая относительно бензила уменьшает скорость побочных реакций в ходе присоединения Михаэля.

Такие дополнительные способы включают в себя восстановление указанного соединения IV где R¹ является [(А₁)СН₂]_с[(А₂)СH₂]_b[(А₃)СН₂]_аС-, причем каждый из а, b и с равен 1; каждый из A₁, A₂ и А₃ независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С₁-С₅)алкила и фенила или замещенного фенила, а R², R³, Y и Q такие, как описано выше, при помощи восстановителя с образованием соединения формулы В другом аспекте данного изобретения указанная методология дополнительно включает в себя гидролиз вышеназванного соединения, где R¹, R², R³, Y и Q такие, как описано выше, в кислых условиях с образованием соединения формулы где R², R³, Y и Q такие, как описано выше.

В связи с выбором групп Y для практики данного изобретения нужно отметить, что в соединениях по данному изобретению Y предпочтительно является водородом или (С₁-С₆)алкилом. Что касается вышеописанных способов (превращение структуры (1) в структуру (2) непосредственно выше), то особенно предпочтительно, чтобы Y являлся (С₁-С₆)алкилом. Эта (C₁-С₆)алкильная группа обладает особенно ценным свойством, заключающимся в том, что хотя она является неустойчивой при гидролизе в щелочных условиях, она достаточно устойчива при гидролизе в кислых условиях, используемом в практике данного изобретения. Таким образом, когда R¹ является трет-бутилом, например, то предпочтительно проводить гидролиз в мягких кислых условиях (смотри, например, пример 4), удаляя трет-бутильную группу и оставляя на месте группировку Y в качестве функциональной группы. Так как (С₁-С₆)алкильная группа в качестве Y по сравнению с оставшейся незащищенной карбоксильной группой является устойчивой как к образованию кислого хлорида, так и к последующему введению гидроксамовой кислоты, то окончательные химические превращения по данному изобретению могут быть направлены на соответствующую карбонильную группу. В практике данного изобретения используются другие группировки, помимо (С₁-С₆)алкильной группы, для достижения того же самого функционального результата.

В дополнительном воплощении данного изобретения соединение формулы где R¹, R², R³, Y и Q такие, как определено выше, сначала подвергают гидролизу в кислых условиях с образованием соединения формулы где R², R³, Y и Q остаются такими, как определено выше; а затем на второй стадии соединение формулы (а) обрабатывают восстановителем с образованием соединения формулы где R², R³, Y и Q определены как выше.

В связи с вышеописанными реакциями следует отметить, что для гидролиза в кислых условиях могут быть использованы различные кислоты. Среди минеральных кислот можно упомянуть НсС, НВr и H₂SO₄. Также можно использовать приемлемые карбоновые кислоты, например муравьиную или трифторуксусную кислоту. Без ограничения дополнительный класс пригодных кислот включает в себя сульфоновые кислоты, например п-толуолсульфоновую кислоту и метансульфоновую кислоту.

Что касается условий восстановления, упомянутых в качестве приемлемых согласно практике данного аспекта изобретения, то нужно отметить следующее. Подходящими каталитическими условиями являются такие, при которых восстановителем является водород над катализатором, выбранным из группы, состоящей из оксида платины или никеля Рэнея, или нанесенного катализатора, который выбран из группы, состоящей из палладия на углероде или платины на углероде. Опять же, следует понимать, что подбор эквивалентно эффективных агентов и условий оставляется за исполнителем.

Биологический тест Ингибирование человеческой коллагеназы (ММР-1) Человеческую рекомбинантную коллагеназу активируют трипсином в следующем соотношении: 10 мкг трипсина на 100 мкг коллагеназы. Трипсин и коллагеназу инкубируют при комнатной температуре в течение 10 минут, затем добавляют пятикратный избыток (50 мкг/10 мкг трипсина) соевого ингибитора трипсина.

Готовят 10 мМ исходного раствора ингибитора в диметилсульфоксиде, а затем разбавляют по следующей схеме: 10 мМ --->120 мкМ ---> 12 мкМ ---> 1,2 мкМ ---> 0,12 мкМ Затем в трех повторностях вносят по 25 микролитров каждой концентрации в соответствующие лунки 96-луноч