Сложные эфиры аминокислот, способы их получения, промежуточные продукты, фармацевтическая композиция и способ ее получения

Сложные эфиры аминокислот, способы их получения, промежуточные продукты, фармацевтическая композиция и способ ее получения

Реферат

 

Изобретение относится к области органической химии. Описывается сложный эфир общей формулы (I), его N-оксидная форма, фармацевтически приемлемая аддитивная соль или его стехиометрически изомерная форма, где -А-В- образуют двухвалентный радикал формулы: -N=CH- (a), -CH=N- (b), где один атом водорода в радикалах (а) и (b) может быть замещен _1-6 алкильным радикалом; L представляет собой ацильную часть аминокислоты; D является радикалом формулы (D₁) или (D₃), где Х является N; R¹ представляет собой галоген; R² является водородом или галогеном. Также описываются способы получения соединений формулы (I), энантиомерно чистая форма промежуточного соединения, энантиомерная смесь промежуточных продуктов, фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковой активностью широкого спектра действия, и способ получения фармацевтической композиции. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 7 с. и 11 з.п. ф-лы, 10 табл.

Изобретение касается новых азольных противогрибковых средств широкого спектра действия и их получения; оно дополнительно относится к их составу, так же как к их применению в качестве лекарственного средства.

Системные грибковые инфекции человека относительно редки в странах умеренного климата, и многие из грибков, которые могут становиться патогенными, обычно сосуществуют в организме человека или являются обычными для окружающей среды. Однако в последние десятилетия появились доказательства увеличивающихся случаев распространения по всему миру многочисленных угрожающих жизни системных грибковых инфекций, и они сейчас представляют наибольшую угрозу для многих восприимчивых больных, особенно тех, которые уже госпитализированы. Большая часть этого увеличения связана с улучшением жизнеспособности людей с пониженным иммунитетом и с постоянным применением противомикробных препаратов.

Более того, типичная флора для многих обычных грибковых инфекций также изменяется, что представляет собой эпидемиологический сдвиг, имеющий все возрастающее значение. Больные с наибольшим риском включают тех, которые имеют нарушения функций иммунной системы, возникающие либо первично в результате иммуносупрессии, вызываемой цитотоксическими лекарствами или ВИЧ-инфекцией, либо вторично по отношению к другим ослабляющим болезням, таким как рак, острая лейкемия, инвазивные хирургические вмешательства или продолжительное применение антимикробных препаратов.

Наиболее обычными системными грибковыми инфекциями у человека являются кандидоз, аспергиллез, гистоплазмоз, кокцидоидомикоз, паракокцидоидомикоз, бластомикоз и криптококкоз.

Для лечения и профилактики системных грибковых инфекций у больных с ослабленным иммунитетом применяют такие противогрибковые средства, как кетоканазол, итраконазол и флуконазол. Однако растет беспокойство по поводу устойчивости грибков к некоторым из этих агентов, особенно тех из них, которые обладают более узким спектром действия, например флуконазолу. Хуже того, в медицинском мире известно, что около 40% людей, страдающих от тяжелых системных грибковых инфекций, могут с трудом или совсем не могут применять лекарства перорально. Эта неспособность обусловлена тем фактом, что такие больные находятся в коме или страдают от тяжелого гастропареза. Следовательно, применение нерастворимых или малорастворимых антигрибковых средств, таких как итраконазол, которые трудно ввести внутривенно, крайне затруднено у указанной группы больных.

Следовательно, существует потребность в новых антигрибковых препаратах, предпочтительно широкого спектра противогрибкового действия, против которых не существует устойчивости и которые можно вводить внутривенно. Предпочтительно противогрибковые препараты должны также быть пригодны для фармацевтических композиций, которые подходят для перорального введения. Это позволяет врачу продолжать лечение тем же лекарством после того, как больной выйдет из состояния, при котором требуется внутривенное введение указанного лекарства.

В US-4267179 раскрыты гетероциклические производные (4-фенилпиперазин-1-ил-арилокси-метил-1,3-диоксолан-2-ил)-метил-1Н-имидазолов и 1Н-1,2,4-триазолов, применимые в качестве противогрибковых средств. Указанный патент охватывает итраконазол, который сейчас является широко распространенным по всему миру противогрибковым средством широкого спектра действия.

US-4916134 указывает на 4-[4-[4-[(2,4-дифторофенил)-2-(1Н-азолилметил)-1,3-диоксолан-4-ил] метокси] фенил] -1-пиперазинил] фенил] триазолоны, имеющие улучшенные антимикробные свойства.

В US-4791111 раскрыты производные [[4-[4-(4-фенил-1-пиперазинил)феноксиметил] -1,3-диоксолан-2-ил] -1Н-имидазолов и 1Н-1,2,4-триазолов, структурно близких к некоторым соединениям настоящего изобретения, где указывается на то, что они имеют улучшенные антимикробные свойства. Особенно соединение, которое представляет собой здесь цис-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-дифторофенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил] -метокси] -фенил] -1-пиперазинил] фенил] -2,4-дигидро-2-(2-гидрокси-1-метилпропил)-3Н-1,2,4-триазолон, причем указанное соединение является смесью стереоизомеров всех возможных энантиомеров и диастереомеров, имеющих цисконфигурацию у 1,3-диоксоланового кольца.

В WO 93/19061 раскрыты [2R-[2, 4, 4(R*)]], [2R-[2, 4, 4(S*)]], [2S-[2, 4, 4(S*)] ] и [2S-[2, 4, 4(R*)]] стереоспецифические изомеры итраконазола, которые, как указано, имеют большую растворимость в воде, чем соответствующие их диастереомерные смеси.

В WO 95/19983 раскрыты производные [[4-[4-(4-фенил-1-пиперазинил)феноксиметил]1,3-диоксолан-2-ил]метил]-1Н-имидазолы и 1Н-1,2,4-триазолы, структурно сходные с некоторыми соединениями настоящего изобретения, которые, как указывается, являются водорастворимыми антимикробными соединениями.

В WO 95/17407 раскрыты тетрагидрофурановые противогрибковые средства, так же как в WO 96/38443 и в WO 97/00255. В последних двух публикациях раскрыты тетрагидрофурановые противогрибковые средства, которые, как указывается, являются растворимыми и/или суспендируемыми в водной среде и пригодными для в/в введения и содержат группы-заместители, которые легко превращаются in vivo в гидроксильные группы.

Настоящее изобретение касается новых соединений формулы их N-оксидных форм, их фармацевтически приемлемых аддитивных солей и их стереохимически изомерных форм, где -А-В- образуют двухвалентный радикал формулы -N=СН- (а); -CH=N- (b); -СН=СН- (с), где один атом водорода в радикалах (а) и (b) может быть замещен C_1-6алкильным радикалом и до двух атомов водорода в радикале (с) может быть замещено C_1-6алкильным радикалом; L представляет собой ацильную часть аминокислоты и, таким образом, -O-L является группой сложного эфира аминокислоты; D является радикалом формулы (D₁) или (D₂) где X является N или СН; R¹ представляет собой галоген; R² является водородом или галогеном; В определениях, представленных выше и ниже, термин галоген представляет собой фтор, хлор, бром и иод; C_1-6алкил характерен для углеводородов с прямой или разветвленной цепью, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, таких как, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил, и их возможных разветвленных изомеров.

В определении L термин "аминокислота" обозначает, включая, но не ограничиваясь этим - 20-аминокислоты, обычно присутствующие в белках, такие как глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, метионин, пролин, фенилаланин, триптофан, серии, треонин, цистеин, тирозин, аспарагин, глутамин, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, лизин, аргинин и гистидин; и - относительно редко встречающиеся аминокислоты, которые были идентифицированы в определенных типах белков, такие как, например, 4-гидроксипролин, гидроксилизин, десмозин и изодесмозин; и - более 150 других аминокислот, присутствующих в биологическом материале в свободной или комбинированной форме, но никогда не присутствующих в белках, являются ли они -, -, - или - аминокислотами, или они имеют L- или D-конфигурацию, такие как, например, -аланин, гомоцистеин и гомосерин, цитруллин, орнитин, -аминомасляная кислота, D-глутаминовая кислота и D-аланин; и - синтетические аналоги аминокислот, такие как, например, фенилглицин, п-фторофенилаланин, тионин, норлейцин и тому подобное.

В определении L термин "аминокислота" также подразумевает включение тех аминокислот, в которых аминная часть является одно- или двузамещенной; в таких соединениях L может быть представлен -L'-NR_XR_Y. Примеры R_X и R_Y включают водород, C_1-6алкил и известные специалистам в этой области защитные группы для аминной части, например трет-бутилоксикарбонильная, бензоилоксикарбонильная, трифторометоксикарбонильная или те защитные группы, которые упоминаются в главе 7 "Protective Groups in Organic Synthesis" by T.Greene и P.Wuyts (John Wiley & Sons, Inc.1991). R_X и R_Y могут также образовывать совместно с атомом азота аминной части аминокислоты кольцо, такое, например, как пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое, пиперазиновое или замещенное пиперазиновое кольцо, причем указанный замещенный пиперазин представляет собой пиперазиновое кольцо, замещенное в 4-м положении пиперазинового кольца, например, C_1-6алкилом, гидроксиС_1-6алкилом, аминоС_1-6алкилом, моно- или ди(C_1-6алкил)аминоС_1-6алкилом.

Например, в случае если L представляет собой ацильную часть N,N-диэтилглицина, то L' представляет собой -С(=O)-CH₂- и -NR_XR_Y представляет собой -N(СН₂СН₃)₂.

Многие аминокислоты коммерчески доступны и перечислены в Novabiochem's 1997/1998 Catalog & Peptide Synthesis Handbook (Calbiochem-Novabiochem AG, Laufelfingen, Switzerland). Подразумевается, что эти коммерчески доступные аминокислоты также включаются в термин "аминокислота", как это применяется в определении L.

Подразумевается, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли, как упоминалось здесь выше, включают терапевтически активные нетоксичные кислые формы аддитивных солей, которые способны образовывать соединения формулы (I). Последние удобно получать путем обработки основной формы такими подходящими кислотами, как неорганические кислоты, например галогенводородные кислоты, например хлористоводородная, бромистоводородная и т.п.; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и т.п.; или органические кислоты, например уксусная, пропионовая, гликолевая, 2-гидроксипропионовая, 2-оксопропионовая, щавелевая, малоновая, фумаровая, яблочная, винная, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная и подобные этим кислоты. И, наоборот, солевая форма может быть превращена в свободную основную форму путем обработки щелочью.

Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, могут быть превращены в их терапевтически активные нетоксичные металло- или аминоформы аддитивных солей путем обработки подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие основные формы солей включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например бензатин, N-метил-D-глюкамин, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, соли гидрабамина и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и тому подобное. И наоборот, солевая форма может быть превращена в свободную кислую форму путем обработки кислотой.

Термин аддитивная соль также включает гидраты и сольвентные аддитивные формы, которые способны образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное.

Подходящие солевые формы соединений настоящего изобретения включают фумаровую, янтарную, L-яблочную, щавелевую, малеиновую, L-винную и гидрохлоридную кислую форму соли, так же как гидратированные формы.

Термин "стереохимически изомерные формы", употребляемый здесь ранее, обозначает все возможные стереоизомерные формы, в которых могут существовать соединения формулы (I), включая также все энантиомеры, энантиомерные смеси и диастереомерные смеси. Если специально не упоминается или не указывается, химическое обозначение соединений подразумевает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. То же самое применимо к описываемым здесь промежуточным продуктам, используемым для получения конечных продуктов формулы (I).

Энантиомерно чистые формы соединений и промежуточных продуктов, как здесь указывается, определяются как по существу свободные от других энантиомерных или диастереомерных форм указанных соединений или промежуточных продуктов той же основной молекулярной структуры.

Асимметрические центры могут иметь R- или S-конфигурацию. Термины цис- и транс- применяются здесь в соответствии с номенклатурой Chemical Abstracts и относятся к положению заместителей в кольцевой части, более конкретно в диоксолановом кольце соединений формулы (I). В последнем случае, когда устанавливают цис- или транс- конфигурацию, рассматриваются заместитель с наибольшим старшинством у углеродного атома во 2-м положении диоксоланового кольца и заместитель с наибольшим старшинством у углеродного атома в 4-м положении диоксоланового кольца (причем старшинство заместителя определяется в соответствии с правилами последовательности Кан-Ингольд-Прелог). Когда два указанных заместителя с наибольшим старшинством находятся по одну и ту же сторону кольца, то конфигурацию обозначают как цис, если это не так, конфигурацию обозначают как транс.

Все соединения формулы (I) содержат по меньшей мере 4 асимметрических центра. Употребляемые здесь стереохимические обозначения, обозначающие стереохимическую конфигурацию каждого из 4-х или более асимметрических центров, даны также в соответствии с номенклатурой Chemical Abstracts. Например, абсолютная конфигурация асимметричных углеродных атомов соединения 23, как описано здесь далее в примере В.2, то есть [2S-[2, 4[(R*, R*)]]]-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-дифторофенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил] метокси] -фенил] -1-пиперазинил] -фенил]-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-1,2,4-триазол-1-ил] -1-метилпропил L-фенилаланина изображена здесь ниже. Диоксолановое кольцо в этом соединении имеет цис-конфигурацию.

Далее в соответствии с номенклатурой Chemical Absracts за названием радикала следует название аминокислоты, с которой образуется эфир, в котором эта аминокислота представляет ацильную группу. Например, в соединении 23 L-фенилаланин этерифицируется с указанной замещенной 1-метилпропильной группой.

Та же номенклатура Chemical Absracts употребляется для обозначения смесей энантиомеров. Например, обозначение промежуточного продукта 2i, то есть [2, 4(R*, R*)] , указывает на то, что промежуточный продукт 2i представляет собой смесь двух энантиомеров, описываемых стереохимически как [2S-[2, 4(R*, R*)]] и [2R-[2, 4(R*, R*)]] соответственно.

Нумерация атомов в диоксолановом кольце в соответствии с номенклатурой Chemical Absracts дана ниже для радикалов D1 и D2 У некоторых соединений формулы (I) и промежуточных продуктов, применяемых при их получении, не определяли экспериментально абсолютную стереохимическую конфигурацию. В этих случаях стереохимически изомерная форма, которая была выделена в первую очередь, обозначалась как "А", а во вторую очередь как "В", без дальнейшего указания их действительной стереохимической конфигурации. Однако указанные изомерные формы "A" и "В" могут недвусмысленно характеризоваться по, например, их оптическому вращению, которое в случае "А" и "В" имеет энантиомерное отношение. Специалисты в этой области в состоянии определить абсолютную конфигурацию таких соединений, применяя для этого хорошо известные способы, такие как, например, дифракция рентгеновских лучей.

Например, промежуточный продукт 2b, описываемый стереохимически как [2S-[2, 4[А-(R*, S*)] ] ] , обозначает энантиомер, имеющий либо [2S-[2, 4[(R*, S*)]]], либо [2S-[2, 4[(S*, R*)]]] конфигурацию, и недвусмысленно характеризуется по его оптическому вращению, составляющему []^D₂₀=-17,79^o (с= 49,75 мг/5 мл N,N-диметилформамида).

Подразумевается, что N-оксидные формы соединений настоящего изобретения включают соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены до так называемого N-оксида.

Применяемый здесь далее термин "соединения формулы (I)" обозначает также то, что в него включаются N-оксидные формы, их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и их стереохимически изомерные формы.

В плане настоящего изобретения -А-В- представляет собой подходящий радикал формулы (b).

D является подходящим радикалом формулы D1.

Х является подходящим N.

R¹ и R² соответственно являются идентичными, предпочтительно хлор- или фтор-. В частности, оба R¹ и R² представляют собой фтор.

Интересной группой соединений настоящего изобретения являются те соединения формулы (I), в которых L представляет собой радикал формулы (а) где R' представляет собой амино; моно- или ди(C_1-6алкил)амино; амино(C_1-6алкил); C_1-6алкилоксикарбониламино; бензилоксикарбониламино; трифторометоксикарбониламино; 1-пирролидинил; 1-пиперидинил; 4-морфолинил; 1-пиперазинил или 1-пиперазинил, замещенный _1-6алкилом, гидроксиС_1-6алкилом, aминоC_1-6алкилом или С_1-6алкиламиноС_1-6алкилом; R'' представляет собой водород; C_1-6алкил; арил; C_1-6алкил, замещенный арилом, С_1-6алкилтио, индолилом, амино, гидрокси, меркапто, аминокарбонилом, карбоксилом, гуанидинилом, имидазолилом; или R' и R'' совместно образуют -CH₂-CH₂-CH₂-NH-; арил является фенилом или фенилом, замещенным гидрокси или галогеном.

Более интересная группа содержит те соединения формулы (I), в которых L представляет собой ацильную часть одной из следующих аминокислот (см. схему A в конце описания).

или тех их производных, в которых аминная часть является одно- или двузамещенной C_1-6алкилом или однозамещенной трет-бутилоксикарбонилом.

Особенно интересными ацильными частями являются те из них, которые происходят из аланина, -аланина, глицина, лейцина, валина, фенилглицина, фенилаланина и их N-трет-бутилоксикарбонильного производного и N,N-диэтилглицина и N, N-диэтил--аланина; особенно глицина, -аланина, L-аланина, L-валина, 1-лейцина, L-фенилглицина, L-фенилаланина, D-фенилаланина, N-((1,1-диметилэтил)оксикарбонил)--аланина, N-((1,1-диметилэтил)оксикарбонил)-глицина, N, N-диэтилглицина, N,N-диэтил--аланина, N-((1,1-диметилэтил)оксикарбонил)-L-аланина, N-((1,1-диметилэтил)оксикарбонил)-L-лейцина, N-((1,1-диметилэтил)оксикарбонил)-L-фенилглицина, N-((1,1-диметилэтил) оксикарбонил)-L-валина, N-((1,1-диметилэтил)оксикарбонил)-L-фенилаланина, N-((1,1-диметилэтил)оксикарбонил)-D-фенилаланина.

Особыми соединениями являются те соединения формулы (I), в которых D является радикалом формулы D1, где Х является N, а R¹ и R², оба представляют собой фтор; и -А-В- представляет собой радикал формулы (b); a L представляет собой ацильную часть лейцина, валина, фенилглицина, фенилаланина и их трет-бутилкарбонил производных; или L представляет собой ацильную часть N, N-диэтилглицина.

Другими особыми соединениями являются те соединения формулы (I), в которых D, является ли он D1 или D2, имеет цис- конфигурацию.

Предпочтительными соединениями являются те соединения, в которых D является радикалом формулы D1, в котором заместители в диоксолановом кольце имеют цис-конфигурацию и атом углерода номер 2 диоксоланового кольца имеет абсолютную S- конфигурацию, как изображено здесь ниже Другими предпочтительными соединениями являются те соединения, в которых 1-метилпропильная часть имеет трео- конфигурацию, то есть два хиральных углерода 1-метилпропильной части (оба хиральных атома углерода на фигуре, представленной ниже помечены звездочкой) имеют идентичные абсолютные конфигурации, например, оба они имеют R- конфигурацию или оба они имеют S-конфигурацию Более предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I) в их энантиомерно чистых формах, в частности те соединения формулы (I), в которых два хиральных углерода 1-метилпропильной части оба имеют S-конфигурацию, а D является радикалом формулы D1, в котором заместители в диоксолановом кольце имеют цис-конфигурацию и атом углерода номер 2 диоксоланового кольца имеет абсолютную S-конфигурацию, которая соответствует тем соединениям формулы (I), в которых D является радикалом формулы D1, имеющим [2S-[2, 4[(R*, R*)]]] конфигурацию.

Наиболее предпочтительными являются соединения: 2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил] метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-4,5-дигидро-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-1-ил]-1-метилпропил N,N-диэтилглицин; 2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил] метокси] -фенил]-1-пиперазинил]-фенил]-4,5-дигидро-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-1-ил]-1-метилпропил L-фенилаланин; 2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил] метокси] -фенил]-1-пиперазинил]-фенил]-4,5-дигидро-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-1-ил]-1-метилпропил L-лейцин; 2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил] метокси] -фенил]-1-пиперазинил]-фенил]-4,5-дигидро-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-1-ил]-1-метилпропил L-валин; 2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-дифторфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил] метокси] -фенил]-1-пиперазинил]-фенил]-4,5-дигидро-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-1-ил] -1-метилпропил L-фенилглицин; их N-оксидные формы, их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и их стереохимические изомерные формы, особенно их [2S-[2, 4[(R*, R*)]]] форма.

Обозначения переменных в том виде, в котором они применяются в следующей последовательности реакций, являются теми же, что и указанные выше, если это специально не оговорено.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены с применением известных науке методов этерификации, например, тех из них, которые описаны в "Principles of Peptide Synthesis", M.Bodanszky, Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1984. Особые последовательности реакций описаны здесь ниже.

Соединения формулы (I) в общем виде могут быть получены путем О-ацилирования промежуточного спирта формулы (II) с помощью ацилирующего агента формулы (III), где W¹ является реагирующей удаляемой группой, такой как галоген, азидо, или активированной кислотной функцией, например, галогенфениловым эфиром, таким как пентахлор- или пентафторфениловым эфиром, и связан с ацильной частью L. Указанная реакция может быть проведена с помощью известных науке процедур ацилирования, например, путем перемешивания реагентов в реакционно-инертном растворителе, необязательно с дополнительным присутствием основания для нейтрализации кислоты, которая образуется в процессе реакции. В противоположном варианте О-ацилирование осуществляют путем применения подходящего сопрягающего реагента, такого как дициклогексилкарбодиимид или его функциональное производное В этом и последующих препаратах продукты реакции могут быть отделены от реакционной среды и, если необходимо, дополнительно очищены в соответствии с обычными методологиями, известными науке, такими как, например, экстракция, кристаллизация, растирание и хроматография.

Соединения формулы (I) могут быть также получены путем О-алкилирования фенола формулы (IV) алкилирующим реагентом формулы (V), где W² является реагирующей удаляемой группой, такой как галоген или сульфонилоксигруппа. Указанная реакция может быть проведена путем перемешивания реагентов в реакционно-инертном растворителе, необязательно с дополнительным присутствием подходящего основания для нейтрализации кислоты, которая образуется в процессе реакции. В соединениях и промежуточных продуктах, упоминаемых здесь далее, заместители представляют собой указанные выше, за исключением специально оговоренных случаев Получение промежуточных продуктов формулы (V), где D является радикалом формулы D1, раскрыто в патенте США 4267179.

Как указывалось здесь выше, переменный L может быть также представлен как L'-NR_XR_Y, две части которого, то есть L'- и -N-NR_XR_Y, применяют в следующей схеме реакций: Указанная выше схема реакций отражает получение соединений формулы (I) путем О-ацилирования промежуточного продукта формулы (II) с помощью реагента формулы (VI), где W³ является реагирующей удаляемой группой, такой как галоген, и W¹ является указанной выше и связан с ацильной частью L'; и последующего взаимодействия полученного таким образом промежуточного продукта формулы (VII) с амином формулы (VIII).

Соединения формулы (I) могут также преобразовываться друг в друга, следуя известным в данной области превращениям. Например, соединения формулы (I), в которых L содержит защищенную аминную часть, может превращаться в соединения формулы (I), в которых указанная аминная часть является незамещенной, при использовании известных в данной области способов удаления защитных групп, например, путем взаимодействия с трифторуксусной кислотой в соответствующем растворителе, например дихлорметане.

Соединения формулы (I) могут также превращаться в соответствующие N-оксидные формы, следуя известным в данной области способам превращения трехвалентного азота в его N-оксидную форму. Указанная реакция N-окисления может обычно проводиться путем взаимодействия исходных веществ формулы (I) с подходящей органической или неорганической перекисью. Подходящие неорганические перекиси включают, например, перекись водорода, перекиси щелочных или щелочноземельных металлов, например перекись натрия, перекись калия; подходящие органические перекиси могут включать надкислоты, такие как, например, надбензойная кислота или галогензамещенная надбензойная кислота, например 3-хлорнадбензойная кислота, алкановые надкислоты, например надуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие алканолы, например этанол и тому подобное, углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.

Некоторые промежуточные продукты и исходные материалы, применяемые в указанных выше последовательностях реакции, коммерчески доступны или могут быть синтезированы в соответствии с процедурами, описанными в других патентах, например в US-4791111, US-4931444 и US-4267179. Некоторые способы получения промежуточных продуктов настоящего изобретения описаны здесь ниже.

Например, промежуточные продукты формулы (II) могут быть получены путем O-алкилирования реагента формулы (IX) алкилирующим реагентом формулы (V) с последующими процедурами О-алкилирования, описанными здесь выше, для получения соединений формулы (I) Промежуточные продукты формулы (II) могут быть также получены путем О-алкилирования реагента формулы (X) алкилирующим реагентом формулы (V) с последующими процедурами О-алкилирования, описанными здесь выше, для получения соединений формулы (I), и последующим восстановлением образованного таким образом промежуточного соединения формулы (XI). Указанное восстановление можно выполнять путем перемешивания промежуточного соединения формулы (XI) с восстанавливающим реагентом, таким, например, как борогидрид натрия в реакционно-инертном растворителе, например, таком как дихлорметан, метанол или их смесь Получение промежуточного соединения формулы (X) раскрыто в US-4931444.

Промежуточные продукты формулы (XI) могут быть также получены путем N-алкилирования промежуточного соединения формулы (XII) с последующими известными в данной области процедурами N-алкилирования с помощью алкилирующего реагента формулы (XIII), в которой W⁴ является подходящей удаляемой группой, например галогеном Стереохимически чистые изомерные формы соединений и промежуточных продуктов настоящего изобретения можно получать с помощью применения известных в данной области методов. Диастереомеры можно разделять с помощью методов физического разделения, таких как избирательная кристаллизация и хроматографическое разделение, например жидкостная хроматография. Энантиомеры можно отделять друг от друга путем избирательной кристаллизации их диастереомерных солей с оптически активными кислотами. В противоположном варианте энантиомеры могут быть разделены с помощью хроматографической техники с применением хиральных стационарных фаз. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут также происходить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных материалов с условием, что реакция протекает стереоизбирательно или стереоспецифично. Если желателен специфический стереомер, предпочтительно чтобы указанное соединение синтезировалось путем стереоизбирательного или стереоспецифического методов получения. В этих методах обычно выгодно применять чистые в отношении энантиомеров исходные материалы. Стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) предназначены, очевидно, для включения в объем настоящего изобретения.

Как установлено здесь выше, энантиомерно чистые формы соединений формулы (I) образуют предпочтительную группу соединений. Из этого следует, что энантиомерно чистые формы промежуточных продуктов формулы (II), их N-оксидные формы и их аддитивные солевые формы особенно применимы при получении энантиомерно чистых соединений формулы (I). Для получения соединений формулы (I) с соответствующей конфигурацией также пригодны энантиомерные смеси и диастереомерные смеси промежуточных продуктов формулы (II). Указанные энантиомерно чистые формы, а также энантиомерные и диастереомерные смеси промежуточных продуктов формулы (II) считаются новыми.

Особенно предпочтительными промежуточными продуктами формулы (II) являются 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-дифторофенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил] метокси] фенил] -1-пиперазинил]фенил]-2,4-дигидро-2-(2-гидрокси-1-метилпропил)-3H-1,2,4-триазол-3-он в его [2S-[2, 4[(R*, R*)]]] в его энантиомерно чистой форме и соответствующий 2,4-дихлорофенильный аналог.

В частности, [2S-[2, 4[(R*, R*)]]] энантиомерно чистая форма промежуточных продуктов формулы (II) может быть получена с помощью реакции соответствующей энантиомерно чистой формы промежуточного продукта (IX), то есть [S-(R*, R*)] формы, представленной формулой (IХ-а), с соответствующей энантиомерно чистой формой промежуточного продукта (V), то есть [2S-(2, 4)] формой, предсталенной (V-а), согласно последовательности реакций, как описано выше.

Стереоизбирательный синтез промежуточного продукта (IХ-а), начиная с промежуточного продукта (X), может проводиться, как описано на схеме 1 (см. в конце описания).

Подходящие условия стереоизбирательного восстановления включают применение К-селектрида в подходящем растворителе, таком как, например, диметилацетамид или тетрагидрофуран; применение борогидрида натрия необязательно в комбинации с СеСl₃7Н₂О, ZnCl₂ или CaCl₂2H₂O в подходящем растворителе, таком как, например, диметилацетамид, диметилформамид, метанол или тетрагидрофуран. Указанные условия восстановления благоприятствуют образованию трео формы 2-гидрокси-1-метилпропильной части, то есть формы, в которой два асимметричных атома углерода имеют идентичную абсолютную конфигурацию. Перекристаллизация полученной смеси после стереоизбирательного восстановления может даже дополнительно улучшить соотношение трео/эритро в сторону трео формы. Желаемая [S-(R*, R*)] форма может затем быть выделена хроматографически с применением хиральной стационарной фазы, такой как, например, Chiralpak AD (амилоза 3,5 диметилфенилкарбомат), полученный от Daicel Chemical Industries, Ltd, Japan.

Алкоксифенильные производные промежуточных соединений формулы (IХ-а) могут быть получены в соответствии с той же последовательностью реакций, что и на схеме 1.

Противоположный путь получения промежуточных соединений формулы (IХ-а) или их алкоксифенильных аналогов отражен на схеме 2 (см. в конце описания).

Реакция промежуточного соединения формулы (XIV) с (4R-транс)-4,5-диметил-2,2-диоксид-1,3,2-диоксатиоланом может быть выполнена в подходящем растворителе, предпочтительно в полярном апротонном растворителе, таком как, например, диметилацетамид или N,N-диметилформамид, и в присутствии основания, такого как, например, трет-бутанолат калия, гидроокись калия или гидрид калия. Впоследствии к реакционной смеси может быть добавлена кислота, такая как серная кислота, с получением в результате этого промежуточного продукта формулы (XV-b), в котором 2-гидрокси-1-метилпропильная часть имеет эритро форму. Затем атом углерода, несущий спиртовую функцию указанной 2-гидрокси-1-метилпропильной части, эпимеризуют, предпочтительно со 100% инверсией, получая таким образом промежуточный продукт (XV-a), в котором 2-гидрокси-1-метилпропильная часть имеет трео форму. Оба пути являются удобными.

Первый путь включает трансформацию спиртовой функции в подходящую удаляемую группу O-LG путем, например, превращения гидроксильной группы с помощью органической кислоты, такой как, например, карбоновая кислота, например уксусная кислота или 4-нитробензойная кислота; или сульфокислота, например п-толуолсульфокислота или метансульфокислота; получая таким образом промежуточный продукт формулы (XVI). Атом углерода, несущий уходящую группу в указанном промежуточном продукте (XVI), может впоследствии быть эпимеризован, предпочтительно со 100% инверсией, путем реакции S_N2-типа с подходящим нуклеофильным реагентом, таким как, например, алкоголят, например бензилоксигруппа; гидроокисная соль (гидроокись) щелочного металла, например гидроокись натрия или гидроокись калия; ацетат, например ацетат натрия. Указанную реакцию проводят в подходящем растворителе, предпочтительно в полярном апротонном растворителе, таком как, например, диметилацетамид, N-метилпирролидинон, диметилимидазолидинон или сульфолан. В том случае, если в реакции S_N2-типа применяют алкоголят или ацетат, у полученного таким образом промежуточного продукта может быть удалена защитная группа с помощью изв