Производные 4-оксо-3,5-дигидро-4н-пиридазино[4,5-b]индол-1- ацетамида, их получение и применение в терапии

Производные 4-оксо-3,5-дигидро-4н-пиридазино[4,5-b]индол-1- ацетамида, их получение и применение в терапии

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным 4-оксо-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамиду формулы I где Х= Н, галоген, метил-, метокси-, фенилметокси-; Y-Н, 1 или 2 атома галогена, ОН, СН₃О-, NO₂-, СН₃; R₁-Н, C₁-C₄ алкил; R₂ и R₃ каждый, независимо друг от друга, представляет Н, С₁-С₄ алкил, фенилметильную группу, или R₂ и R₃ образуют с атомом азота, который их несет, азетидинильную, пирролидинильную, 3-этоксипирролидинильную, пиперидинальную, морфолинильную, 4-метилпиперазинильную или 1,3-тиазолидинильную группу. Соединения I являются агонистами ₁ и ₂ бензодиазапиновых рецепторов, расположенных в макромолекулярном комплексе ГАМК и тем самым могут быть использованы для лечения заболеваний, связанных с расстройством ГАМК-ергической передачи. 3 с. и 1 з. п.ф-лы, 1 табл.

Предметом настоящего изобретения являются соединения общей формулы (I) в которой Х представляет собой атом водорода или галогена или метильную, метокси или фенилметоксигруппу, Y представляет собой атом водорода, 1 или 2 атома галогена или гидроксильную, метокси, нитро или метильную группу, R₁ представляет собой атом водорода или (С₁-С₄)алкильную группу, R₂ и R₃ каждый, независимо друг от друга, представляет собой атом водорода, (С₁-С₄)алкильную группу или фенилметильную группу, или же R₂ и R₃ образуют с атомом азота, который их несет, азетидинильную, пирролидинильную, 3-этоксипирролидинильную, пиперидинильную, морфолинильную, 4-метилпиперазинильную или 1,3-тиазолидинильную группу, соответствующие формулы которых следующие: Предпочтительными соединениями являются соединения, в общей формуле которых Х находится в положении 8 или 9 и представляет собой атом водорода или галогена, Y представляет собой атом водорода, R₁ представляет собой метильную или этильную группу, R₂ представляет собой атом водорода или метильную группу, а R₃ представляет собой метильную группу, или же R₂ и R₃ образуют с атомом азота, который их несет, азетидинильное или пирролидинильное кольцо.

Соединения общей формулы (I) могут быть получены способами, которые проиллюстрированы на схемах (см. в конце описания).

В соответствии со Схемой 1 соединение общей формулы (II), в которой Х и R₁ являются такими, как определено выше, a R' представляет собой (С₁-С₄)алкильную группу, подвергают взаимодействию с оксалилхлоридом в апротонном растворителе, таком как толуол, при температуре между 50^oС и температурой дефлегмации, реакционное промежуточное соединение затем обрабатывают при комнатной температуре спиртом общей формулы R''OH, в которой R'' представляет собой (С₁-С₄)алкильную группу, с получением диэфира общей формулы (III), или же соединение общей формулы (II) подвергают взаимодействию с алкилхлорглиоксилатом в полярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, при комнатной температуре в присутствии кислоты Льюиса, например тетрахлорида титана, с получением диэфира общей формулы (III).

Последний после этого обрабатывают в уксусной кислоте, сначала при комнатной температуре, а затем при температуре дефлегмации, фенилгидразином, возможно замещенным группой Y, как она определена выше, с получением эфира общей формулы (IV). Когда R₁ представляет собой алкильную группу, тогда этот эфир превращают в соответствующий спирт общей формулы (V), посредством восстановления с помощью восстановителя, такого как боргидрид натрия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии спирта, например метанола. Этот спирт (V) затем превращают в галогенированное соединение общей формулы (VIII), подвергая любой реакции, известной специалистам, например либо путем обработки тетрабромидом углерода в присутствии трифенилфосфина в растворителе, таком как дихлорметан, или же действием хлорирующим агентом, таким как метансульфонилхлорид, в смеси растворителей, таких как тетрагидрофуран и пиридин.

После этого проводят реакцию нуклеофильного замещения цианидионом либо в смеси полярных растворителей, таких как диметилформамид и вода, при температуре от 20 до 80^oС, либо в двухфазной смеси, такой как вода и дихлорметан, при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации в присутствии агента фазового переноса, с получением соединения общей формулы (IX).

Затем проводят кислотный гидролиз, например, используя смесь уксусной кислоты и соляной кислоты, при температуре дефлегмации, или же затем проводят основной гидролиз, например, используя гидроксид калия в смеси растворителей, таких как вода и 2-метоксиэтанол, при температуре дефлегмации, с получением соединения общей формулы (X).

Эту кислоту затем превращают во вторичный или третичный амид общей формулы (I) путем взаимодействия с амином общей формулы HNR₂R₃, в которой R₂ и R₃ являются такими, как определено выше, через посредство например имидазолида, полученного взаимодействием с 1,1-карбонил-1Н-имидазолом.

Если желательным является конечное соединение общей формулы (I), в которой R₁ представляет собой водород, соединение общей формулы (IV), в которой R₁ представляет собой водород, может быть превращено в соединение общей формулы (IV), в которой R₁ представляет собой защитную группу, такую как метоксиметильная группа, например, подвергая реакции алкилирования, известной специалистам. Превращения согласно Схеме 1 продолжают до тех пор, пока не получат соединение общей формулы (IX), а затем проводят кислотный гидролиз последнего с одновременным удалением метоксиметильной защитной группы с получением соединения общей формулы (X), в которой R₁ представляет атом водорода.

В соответствии со Схемой 2 соединение общей формулы (II), как оно определено выше, превращают в соединение общей формулы (VI) любым способом, известным специалистам, например, подвергая электрофильной реакции в кислой среде. Последнее соединение после этого обрабатывают в уксусной кислоте, сначала при комнатной температуре, а затем при температуре дефлегмации, фенилгидразином, возможно замещенным группой Y, как она определена выше. Получают соединение общей формулы (VII), которое превращают в соответствующее галогенированное производное общей формулы (VIII) по реакции радикального типа, например с использованием N-бромсукцинимида, в растворителе, таком как четыреххлористый углерод, в присутствии такого агента, как 2,2'-азобис(2-метилпропионитрил). Соединение общей формулы (VIII) затем обрабатывают как описано в отношении При желании можно превратить соединение общей формулы (I), в которой Х представляет собой атом галогена, в соединение общей формулы (I), в которой Х представляет собой метильную группу, по любой реакции сочетания, известной специалистам, например, используя тетраметилолово в присутствии палладиевого комплекса.

Подобным образом, соединение общей формулы (I), в которой Y представляет собой метоксигруппу, может быть превращено в соединение, в формуле которого Y представляет собой гидроксильную группу, любым известным способом, например действием трибромида бора в хлорированном растворителе, таком как дихлорметан.

Также возможно, при желании, превратить соединение общей формулы (I), в которой Х представляет собой атом хлора, в соединение общей формулы (I), в которой R представляет собой водород, например гидрированием в присутствии палладия-на-угле.

В соответствии со Схемой 3 соединение общей формулы (V), в которой R₁ представляет собой алкильную группу, а Х представляет собой атом хлора, превращают в соединение общей формулы (XI) окислением спиртовой функциональной группы, например, используя диоксид марганца в растворителе, таком как дихлорметан. Альдегид (XI) затем превращают в нитрил общей формулы (XII) путем взаимодействия с (4-метилбензолсульфонил)метилизоцианида ("TosMIC") в растворителе, таком как 1,2-диметоксиэтан, в присутствии основания, такого как 1,1-диметилэтоксида калия. Нитрил (XII) после этого превращают в эфир общей формулы (XIII), в которой R'' представляет собой низшую алкильную группу, действием кислоты, такой как хлористый водород, в спиртовом растворителе формулы R''OH.

В конце этот эфир (XIII) превращают во вторичный или третичный амид общей формулы (I) путем взаимодействия с амином общей формулы HNR₂R₃, в которой R₂ и R₃ являются такими, как определено выше, например в присутствии триалкилалюминиевого производного в растворителе, таком как толуол.

Исходные соединения общей формулы (II), главным образом когда R₁ представляет собой водород, описаны в литературе. При желании соединение, в формуле которого R₁ представляет собой водород, может быть подвергнуто реакции алкилирования с получением соединения, в формуле которого R₁ представляет собой алкильную группу.

Следующие примеры иллюстрируют получение некоторых соединений по настоящему изобретению. Элементные микроанализы и ИК и ЯМР спектры подтверждают структуры полученных соединений.

Цифры, показанные в скобках в заголовках примеров, соответствуют цифрам в первой графе таблицы.

В названиях соединений дефис "-" образует часть слова, а знак подчеркивания "_" использован только для разрыва в конце строки; его следует пропускать в отсутствии разрыва строки и не следует заменять ни дефисом, ни пробелом.

Пример 1 (Соединение 9) 5-Этил-8-фтор-N, N-диметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамид 1.1. Этиловый эфир 1-этил-5-фтор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты Суспензию 3,8 г (95 ммоль) 60% гидрида натрия (промытого предварительно петролейным эфиром) и 15 г (72,4 ммоль) этилового эфира 5-фтор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты в 100 мл диметилформамида перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. После этого добавляют 7,5 мл (93,7 ммоль) йодэтана в виде раствора в 20 мл диметилформамида. После перемешивания в течение 10 часов при комнатной температуре реакционную смесь вливают в ледяную воду. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывают несколько раз водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Получают 17 г (72 ммоль) желтого масла, которое используют на следующей стадии.

1.2. Метиловый эфир 2-(этоксикарбонил)-1-этил-5-фтор--оксо-1Н-индол-3-уксусной кислоты Раствор 17 г (72 ммоль) этилового эфира 1-этил-5-фтор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты и 7,4 мл (84,5 ммоль) оксалилхлорида в 500 мл толуола нагревают при температуре дефлегмации в течение 6 часов. Добавляют дополнительные 5 мл (57 ммоль) оксалилхлорида, проводят нагревание в течение 1 часа при температуре дефлегмации и смеси дают возможность остыть до комнатной температуры. Добавляют 200 мл метанола, смесь перемешивают в течение 10 минут и растворители выпаривают при пониженном давлении. Полученное масло переносят в дихлорметан и органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После перекристаллизации из пропан-2-ола получают 14 г (43,6 ммоль) соединения в форме белого твердого вещества.

1.3. Метиловый эфир 5-этил-8-фтор-4-оксо-3-фенил-3.5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-карбоновой кислоты К раствору 14 г (43,6 ммоль) метилового эфира 2-(этоксикарбонил)-1-этил-5-фтор--оксо-1Н-индол-3-уксусной кислоты в 150 мл уксусной кислоты добавляют 18,4 мл (187,2 ммоль) фенилгидразина при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, а затем в течение 2 часов при температуре дефлегмации. Смесь охлаждают, добавляют 100 мл воды и нерастворимое вещество отделяют фильтрацией. Нерастворимое вещество промывают на спеченном стекле смесью 70/30 воды и ацетона. Таким образом выделяют 10,5 г (28,6 ммоль) белого твердого вещества, которое используют на следующей стадии.

1.4. 5-Этил-8-фтор-1-(гидроксиметил)-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-4-он К раствору 10 г (27,3 ммоль) метилового эфира 5-этил-8-фтор-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b] индол-1-карбоновой кислоты в 200 мл тетрагидрофурана и 5,8 мл метанола при комнатной температуре добавляют 5,1 г (135 ммоль) боргидрида натрия несколькими порциями и смесь перемешивают в течение 4 часов при температуре дефлегмации. Смесь вливают в ледяной 0,1 н. раствор соляной кислоты, нерастворимое вещество отделяют фильтрацией, это нерастворимое вещество промывают водой и диэтиловым эфиром на спеченном стекле, а затем сушат его. Выделяют 7,2 г (21,4 ммоль) соединения в форме белого твердого вещества, которое используют на следующей стадии.

1.5. 1-(Бромметил)-5-этил-8-фтор-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]ндол-4-он К раствору 7,2 г (21,4 ммоль) 5-этил-8-фтор-1-(гидроксиметил)-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b] индо-4-она и 15,3 г (46,13 ммоль) тетрабромида углерода в 500 мл дихлорметана добавляют 11,5 г (43,84 ммоль) трифенилфосфина несколькими порциями и раствор перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре.

Смесь концентрируют до 1/3 при пониженном давлении, осадок собирают фильтрацией, промывают эфиром и сушат при пониженном давлении. Получают 4 г (10 ммоль) твердого вещества. К маточному раствору добавляют 300 мл дихлорметана, 8 г (24,1 ммоль) тетрабромида углерода и 5 г (19,06 ммоль) трифенилфосфина и раствор перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре, а затем концентрируют до 1/3. Осадок собирают фильтрацией, промывают эфиром и сушат при пониженном давлении. Дополнительно получают 3,2 г (8 ммоль) твердого вещества.

1.6. 5-Этил-8-фтор-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетонитрил Двухфазную смесь 7,2 г (18 ммоль) 1-(бромметил)-5-этил-8-фтор-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-4-она, 3,53 г (72 ммоль) цианида натрия и 0,58 г (1,8 ммоль) тетрабутиламмония бромида в 300 мл дихлорметана и 150 мл воды энергично перемешивают в течение 12 часов. Органическую фазу отделяют, промывают несколько раз водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Выделяют 5,8 г (16,8 ммоль) соединения, которое используют на следующей стадии.

1.7. 5-Этил-8-фтор-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-уксусная кислота Раствор 5,8 г (16,8 ммоль) 5-этил-8-фтор-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b] индол-1-ацетонитрила в 200 мл смеси 1/1 концентрированной соляной кислоты и ледяной уксусной кислоты нагревают при температуре дефлегмации в течение 2 часов.

Раствор охлаждают, добавляют 100 мл воды и нерастворимое вещество собирают фильтрацией и обильно промывают водой и эфиром на спеченном стекле.

После сушки в термостате получают 5,2 г (15 ммоль) белого твердого вещества, которое используют на следующей стадии.

1.8. 5-Этил-8-фтор-N,N-диметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамид Суспензию 1 г (2,73 ммоль) 5-этил-8-фтор-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-уксусной кислоты и 0,7 г (4,3 ммоль) 1,1'-карбонилбис-1Н-имидазола в 200 мл тетрагидрофурана перемешивают в течение 3 часов при 50^oС.

Реакционную смесь охлаждают до 25^oС, добавляют избыток сжиженного диметиламина и реакционную смесь перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре. Ее концентрируют при пониженном давлении, добавляют 100 мл дихлорметана и 100 мл воды и органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло кристаллизуется из эфира. После фильтрования и перекристаллизации из этилацетата выделяют 0,75 г (1,9 ммоль) белых кристаллов. Температура плавления: 183-184^oС.

Пример 2 (Соединение 25) 1-[2-(8-Хлор-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b] индол-1-ил)-1-оксоэтил]пирролидин 2.1. Метиловый эфир 5-хлор-2-(этоксикарбонил)-1-метил--оксо-1Н-индол-2-уксусной кислоты 15 мл (170 ммоль) оксалилхлорида добавляют к раствору 31,5 г (133 ммоль) этилового эфира 5-хлор-1-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты в 100 мл толуола, нагретого до 60^oС, и смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 1 часа.

Раствор охлаждают, добавляют 50 мл метанола, смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток переносят в 100 мл дихлорметана и 50 мл воды, добавляют гидрокарбонат натрия, органическую фазу отделяют и сушат над сульфатом магния. Растворители выпаривают при пониженном давлении, а остаток растирают в эфире. Осадок собирают фильтрацией и сушат при пониженном давлении. Получают 19 г (59 ммоль) твердого вещества. Температура плавления: 119-120^oС.

2.2. Метиловый эфир 8-хлор-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-карбоновой кислоты Раствор 19 г (59 ммоль) метилового эфира 5-хлор-2-(этоксикарбонил)-1-метил--оксо-1Н-индол-3-уксусной кислоты и 26 г (240 ммоль) фенилгидразина в 250 мл уксусной кислоты нагревают при температуре дефлегмации в течение 2 часов. Смесь охлаждают, добавляют 250 мл смеси 1/1 воды и ацетона и смесь оставляют стоять при 4^oС в течение 15 часов.

Осадок собирают фильтрацией, промывают водой и ацетоном и сушат при пониженном давлении.

Получают 17,4 г (47 ммоль) твердого вещества.

Температура плавления: 265-266^oС.

2.3. 8-Хлор-1-(гидроксиметил)-5-метил-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-4-он Раствор 17,2 г (47 ммоль) метилового эфира 8-хлор-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b] индол-1-карбоновой кислоты, 8,7 г (230 ммоль) боргидрида натрия и 9,4 мл (230 ммоль) метанола в 300 мл тетрагидрофурана нагревают при температуре дефлегмации в течение 4 часов. Смесь охлаждают и вливают в перемешиваемый раствор 100 мл 2 н. соляной кислоты и 100 мл дихлорметана. Осадок собирают фильтрацией, промывают водой и дихлорметаном и сушат при пониженном давлении. Получают 15 г (44 ммоль) твердого вещества.

Температура плавления: 278-280^oС.

2.4. 1-(Бромметил)-8-хлор-5-метил-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-4-он Получение проводят как в Примере 1.5 из 15 г (44 ммоль) 8-хлор-1-(гидроксиметил)-5-метил-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-4-она. После нескольких обработок и очисток хроматографированием на силикагеле выделяют 15 г (37 ммоль) твердого вещества.

Температура плавления: 253-254^oС.

2.5. 8-Хлор-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетонитрил Получение проводят как в Примере 1.6 из 12, 5 г (3 ммоль) 1-(бромметил)-8-хлор-5-метил-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b] индол-4-она в смеси хлороформа и воды. После очистки на колонке из силикагеля получают 10 г (28 ммоль) твердого вещества.

Температура плавления: 230^oС.

2.6. 8-Хлор-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-уксусная кислота Раствор 10 г (28 ммоль) 8-хлор-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетонитрила в смеси 200 мл концентрированной соляной кислоты и 200 мл уксусной кислоты нагревают при 100^oС в течение 4 часов. Раствор концентрируют при пониженном давлении, остаток переносят в 250 мл воды и осадок собирают фильтрованием. Его промывают водой и сушат при пониженном давлении. Получают 10,2 г (27 ммоль) твердого вещества.

Температура плавления: 206-208^oС.

2.7. 1-[2-(8-Хлор-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-ил)-1-оксоэтил]пирролидин Раствор 1,5 г (4 ммоль) 8-хлор-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b] индол-1-уксусной кислоты и 1,2 г (7,4 ммоль) 1,1'-карбонилбис-1Н-имидазола в тетрагидрофуране перемешивают в течение 1 часа при 50^oС.

Смесь охлаждают и добавляют избыток пирролидина. После перемешивания в течение 15 часов осадок собирают фильтрованием, промывают водой и эфиром и перекристаллизовывают из пропан-2-ола. Получают 0,65 г (1,5 ммоль) твердого вещества.

Температура плавления: 261-262^oС.

Пример 3 (Соединение 27) N, N,5-Триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамид 3.1. 5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-уксусная кислота Раствор 3,3 г (9 ммоль) 8-хлор-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридизино[4,5-b]индол-1-уксусной кислоты, 2,8 г (44 ммоль) формиата аммония и 1,8 г 10% палладия-на-угле в 500 мл этанола нагревают при температуре дефлегмации в течение 5 часов.

Реакционную смесь охлаждают, добавляют дихлорметан, катализатор удаляют фильтрованием через диатомитовую землю и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 3 г (9 ммоль) соединения, которое используют на следующей стадии.

3.2. N,N,5-Триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамид Суспензию 1 г (3 ммоль) 5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b] индол-1-уксусной кислоты и 0,7 г (4,3 ммоль) 1,1'-карбонилбис-1Н-имидазола в 200 мл тетрагидрофурана перемешивают в течение 2 часов при 60^oС. Реакционную смесь охлаждают до 25^oС, добавляют избыток сжиженного диметиламина в виде раствора в тетрагидрофуране и реакционную смесь перемешивают в течение 72 часов при комнатной температуре.

Ее концентрируют при пониженном давлении, добавляют 300 мл воды и осадок собирают фильтрованием, промывают водой и эфиром и перекристаллизовывают из пропан-2-ола. Выделяют 0,75 г (2 ммоль) твердого вещества.

Температура плавления: 214-215^oС.

Пример 4 (Соединение 26) 1-[2-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-ил)-1-оксоэтил]пирролидин Получение проводят как в Примере 3.2 из 1 г (3 ммоль) 5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b] индол-1-уксусной кислоты и избытка пирролидина. Продукт перекристаллизовывают из пропан-2-ола. Получают 0,5 г (1,3 ммоль) твердого вещества.

Температура плавления: 214-215^oС.

Пример 5 (Соединение 31) 1-[2-(9-Бром-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b] индол-1-ил)-1-оксоэтил]пирролидин 5.1. Метиловый эфир 2-азидо-3-(2-бромфенил)проп-2-еновой кислоты Раствор 75 мл (624 ммоль) 2-бромбензальдегида и 252 г (2,2 ммоль) метилазидоацетата в 160 мл метанола по каплям добавляют в течение 3 часов при температуре от -10^oС до -8^oС в атмосфере азота и при механическом перемешивании к раствору 476 мл метоксида натрия (30% в метаноле) в 950 мл метанола. Перемешивание поддерживают в течение 2 часов при температуре ниже 5^oС. Смесь выливают на 1,5 кг льда. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат при пониженном давлении, в отсутствии света. Получают 116 г (0,41 ммоль) твердого вещества, которое сразу используют на следующей стадии.

5.2. Метиловый эфир 4-бром-1Н-индол-2-карбоновой кислоты Раствор 116 г (0,41 ммоль) метилового эфира 2-азидо-3-(2-бромфенил)проп-2-еновой кислоты в 1,5 л толуола по каплям добавляют в течение 4 часов при механическом перемешивании к раствору 2 л толуола, нагретого до температуры дефлегмации, и дефлегмацию поддерживают дополнительно в течение 1 час. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток переносят в 1 л циклогексана. Осадок собирают фильтрованием, промывают толуолом и сушат при пониженном давлении. Выделяют 37,85 г (149 ммоль) продукта. Маточные жидкости концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке из силикагеля.

Выделяют 12,2 г (48 ммоль) дополнительного продукта.

5.3. Метиловый эфир 4-бром-1-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты Получение проводят как в Примере 1.1 из 20 г (79 ммоль) метилового эфира 4-бром-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, из 3,8 г 60% гидрида натрия и из 6 мл йодметана. После взаимодействия растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток переносят в воду. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Продукт сушат при пониженном давлении. Получают 20,6 ммоль (77 ммоль) твердого вещества.

Температура плавления: 85-86^oС.

5.4. Метиловый эфир 3-ацетил-4-бром-1-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты 33 мл трифторуксусного ангидрида добавляют к раствору 13,2 мл уксусной кислоты, 1,6 мл фосфорной кислоты и 170 мл ацетонитрила. Проводят перемешивание в течение 10 минут при комнатной температуре и добавляют раствор 20,6 г (77 ммоль) метилового эфира 4-бром-1-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты в 120 мл ацетонитрила. Смесь перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре и выливают на воду и экстрагируют эфиром. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток переносят в смесь циклогексана и дихлорметана. Осадок собирают фильтрованием, промывают эфиром и сушат при пониженном давлении. Получают 18,8 г (61 ммоль) продукта.

Маточные жидкости концентрируют и остаток очищают хроматографированием на колонке из силикагеля. Выделяют 3,2 г (10 ммоль) дополнительного продукта.

Температура плавления 128^oС.

5.5. 9-Бром-1,5-диметил-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-4-он 22 г (71 ммоль) метилового эфира 3-ацетил-4-бром-1-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты растворяют при нагревании в 350 мл уксусной кислоты. Добавляют 30 мл (300 ммоль) фенилгидразина, перемешивание продолжают в течение 1 часа при комнатной температуре и реакционную смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 5 часов. Добавляют 28 мл фенилгидразина и процесс повторяют. Смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток переносят в воду и осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат при пониженном давлении. Его очищают хроматографированием на колонке из силикагеля. Выделяют 11,1 г (30 ммоль) продукта.

Температура плавления: 189-190^oС.

5.6. 9-Бром-1-(бромметил)-5-метил-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-4-он Раствор 10,1 г (27,1 ммоль) 9-бром-1,5-диметил-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-4-она, 6 г (34 ммоль) N-бромсукцинимида и 0,46 г (2,8 ммоль) 2,2'-азобис(2-метилпропионитрила) нагревают при температуре дефлегмации в течение 5 часов. Снова добавляют 3 г (17 ммоль) N-бромсукцинимида и 0,23 г (1,4 ммоль) 2,2'-азобис(2-метилпропионитрила). Смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 2 часов, оставляют стоять при комнатной температуре в течение 15 часов и снова нагревают при температуре дефлегмации в течение 5 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток переносят в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат, растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографированием на колонке из силикагеля. Выделяют 5,9 г (13 ммоль) продукта.

5.7. 9-Бром-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетонитрил Раствор 6,4 г (14,3 ммоль) 9-бром-1-(бромметил)-5-метил-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b] индол-4-она, 3,6 г (73 ммоль) цианида натрия и 0,57 г (1 ммоль) тетрабутиламмония бромида в смеси 170 мл дихлорметана и 85 мл воды нагревают при температуре дефлегмации в течение 3 часов при механическом перемешивании. Разделение проводят путем расслаивания и реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой и сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 5,6 г (14,2 ммоль) продукта, который используют на следующей стадии.

5.8. 9-Бром-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-уксусная кислота Раствор 4,8 г (12,2 ммоль) 9-бром-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b] индол-1-ацетонитрила в смеси 190 мл уксусной кислоты и 50 мл концентрированной соляной кислоты нагревают при температуре дефлегмации в течение 6 часов. Раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток переносят в смесь дихлорметана и воды. Проводят подщелачивание 30% раствором гидроксида натрия, проводят разделение путем расслаивания и проводят экстракцию дихлорметаном. Водную фазу подкисляют концентрированной соляной кислотой при охлаждении на ледяной бане. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат при пониженном давлении. Получают 3,1 г (7,5 ммоль) твердого вещества.

5.9. 1-[2-(9-Бром-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-ил)-10-оксоэтил]пирролидин Получение проводят как в Примере 3.2 из 3,1 г (7,5 ммоль) 9-бром-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-уксусной кислоты, из 1,4 г 1,1'-карбонилбис-1Н-имидазола и из 0,7 мл пирролидина. После взаимодействия добавляют воду, осадок собирают фильтрованием и сушат при пониженном давлении. Его перекристаллизовывают из пропан-2-ола и промывают эфиром и пентаном, а затем сушат при пониженном давлении. Получают 2,3 г (4,9 ммоль) твердого вещества.

Температура плавления: 209-210^oС.

Пример 6 (Соединение 11) 9-Бром-5-метил-N-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b] индол-1-ацетамид Получение проводят как в Примере 3.2 из 0,78 г (1,9 ммоль) 9-бром-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-уксусной кислоты. Продукт перекристаллизовывают из пропан-2-ола. Получают 0,57 г (1,3 ммоль) твердого вещества.

Температура плавления: 267-268^oС.

Пример 7 (Соединение 38) 1-[2-(5,9-Диметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b] индол-1-ил)-1оксоэтил]пирролидин Раствор 1,2 г (2,6 ммоль) 1-[2-(9-бром-5-метил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b] индол-1-ил)-1-оксоэтил] пирролидина, 0,22 г (0,3 ммоль) бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорида, 0,41 г (1,55 ммоль) трифенилфосфина и 1,5 мл (10,3 ммоль) тетраметилолова в 15 мл диметилформамида нагревают при 120^oС в течение 18 часов в запаянной пробирке. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток переносят в дихлорметан и раствор гидрокарбоната натрия. Органическую фазу промывают 10% раствором фторида калия и сушат над сульфатом натрия, растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на колонке из силикагеля. Продукт перекристаллизовывают из пропан-2-ола, промывают эфиром и пентаном и сушат при пониженном давлении. Получают 0,82 г (2 ммоль) твердого вещества.

Температура плавления: 214-215^oС.

Пример 8 (Соединение 23) 1-[2-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-8-(фенилметокси)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-ил)-1-оксоэтил]-пирролидин 8.1. 5-Метил-4-оксо-3-фенил-8-(фенилметокси)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-уксусная кислота Раствор 1,15 г (2,7 ммоль) 5-метил-4-оксо-3-фенил-8-(фенилметокси)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетонитрила и 1,54 г (39 ммоль) гидроксида калия в смеси с 10 мл воды и 20 мл 2-метоксиэтанола нагревают при температуре дефлегмации. Смесь экстрагируют дихлорметаном, водную фазу подкисляют и экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Выделяют 0,38 г (0,86 ммоль) твердого вещества, которое используют на следующей стадии.

8.2. 1-[2-(5-Метил-4-оксо-3-фенил-8-(фенилметокси)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-ил)-1-оксоэтил]пирролидин Получение проводят как в Примере 3.2 из 0,38 г (0,86 ммоль) 5-метил-4-оксо-3-фенил-8-(фенилметокси)-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b] индол-1-уксусной кислоты. Получают 0,35 г (0,7 ммоль) твердого вещества.

Температура плавления: 203-204^oС.

Пример 9 (Соединение 17) N, N, 5,8-Тетраметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b] индол-1-ацетамид 9.1. 1-(Хлорметил)-5,8-диметил-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b] индол-4-он 50 мл пиридина добавляют к суспензии 9,5 г (29,7 ммоль) 1-(гидроксиметил)-5,8-диметил-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b] индол-4-она в 600 мл тетрагидрофурана, нагретого до 60^oС. Добавляют 4,5 мл (59,4 ммоль) метансульфонилхлорида и смесь оставляют стоять в течение 15 часов при комнатной температуре. Добавляют 500 мл дихлорметана, осадок удаляют фильтрацией, разделение проводят посредством расслоения и органическую фазу промывают водой. Ее сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Получают 5 г (14,8 ммоль) продукта, который используют на следующей стадии.

9.2. 5,8-Диметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетонитрил Раствор 5 г (14,8 ммоль) 1-(хлорметил)-5,8-диметил-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-лиридазино[4,5-b] индол-4-она, 2,7 г (55 ммоль) цианида натрия и 0,5 г (3 ммоль) йодида натрия в смеси 50 мл диметилформамида и 30 мл воды перемешивают в течение 2 часов при 50^oС. Смесь оставляют стоять при комнатной температуре и осадок собирают фильтрованием. Его промывают водой и пентаном и сушат при пониженном давлении.

Получают 3 г (9,1 ммоль) продукта, который используют на следующей стадии.

9.3. 5,8-Диметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-уксусная кислота Получение проводят как в Примере 1.7 из 3,4 (10,4 ммоль) 5,8-диметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетонитрила. Получают 2 г (5,8 ммоль) продукта, который используют на следующей стадии.

9.4. N,N,5,8-Тетраметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b] индол-1-ацетамид Получение проводят как в Примере 3.2 из 1 г (2,9 ммоль) 5,8-диметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-уксусной кислоты. Продукт перекристаллизовывают из пропан-2-ола. Получают 0,5 г (1,3 ммоль) твердого вещества.

Температура плавления: 209-210^oС.

Пример 10 (Соединение 43) 8-Фтор-N, N-диметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетамид 10.1. Этиловый эфир 2-(этоксикарбонил)-5-фтор--оксо-1Н-индол-3-уксусной кислоты Раствор 40 мл (313 ммоль) этилхлорглиоксилата и 36 мл (313 ммоль) тетрахлорида титана в 1 л дихлорметана перемешивают в течение 15 минут при комнатной температуре. Добавляют раствор 50 г (241 ммоль) этилового эфира 5-фтор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты в дихлорметане и смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Смесь вливают в воду, органическую фазу отделяют посредством расслоения, промывают разбавленным раствором гидроксида натрия и сушат над сульфатом натрия. Получают 31,5 г (102 ммоль) продукта, который используют на следующей стадии.

10.2. Этиловый эфир 8-фтор-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-карбоновой кислоты Получение проводят как в Примере 1.3 из 5 г (16,2 ммоль) этилового эфира 2-(этоксикарбонил)-5-фтор--оксо-1Н-индол-3-уксусной кислоты и из 9,5 мл фенилгидразина в 150 мл уксусной кислоты. Выделяют 3,9 г (11 ммоль) твердого вещества, которое используют на следующей стадии.

10.3. Этиловый эфир 8-фтор-5-(метоксиметил)-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-карбоновой кислоты Суспензию 3,9 г (11 ммоль) этилового эфира 8-фтор-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-карбоновой кислоты в 200 мл диметилформамида добавляют к суспензии 0,66 г (16 ммоль) гидрида натрия в 100 мл диметилформамида. Смесь перемешивают в течение 1,5 часа при комнатной температуре и добавляют раствор 1,15 мл (14,3 ммоль) хлорметоксиметана в 10 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение 2 часов, добавляют раствор разбавленной соляной кислоты, осадок собирают фильтрованием и сушат при пониженном давлении. Выделяют 4,1 г (10,4 ммоль) твердого вещества, которое используют на следующей стадии.

10.4. 8-Фтор-1-(гидроксиметил)-5-(метоксиметил)-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-4-он Получение проводят как в Примере 1.4 из 4,1 г (10,4 ммоль) этилового эфира 8-фтор-5-(метоксиметил)-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-карбоновой кислоты. Выделяют 3,2 г (9 ммоль) твердого вещества, которое используют на следующей стадии.

10.5. 1-(Бромметил)-8-фтор-5'-(метоксиметил)-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-4-он 4,5 г (17,1 ммоль) трифенилфосфина добавляют к раствору 3,2 г (9 ммоль) 8-фтор-1-(гидроксиметил)-5-(метоксиметил)-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-4-она и 6,3 (19 ммоль) тетрабромметана в 200 мл дихлорметана. Смесь перемешивают в течение 2 часов, добавляют 50 мл циклогексана, осадок собирают фильтрованием и сушат при пониженном давлении. Выделяют 2,9 г (7 ммоль) твердого вещества, которое используют на следующей стадии.

10.6. 8-Фтор-5-(метоксиметил)-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b]индол-1-ацетонитрил Двухфазную смесь 2,8 г (6,7 ммоль) 1-(бромметил)-8-фтор-5-(метоксиметил)-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b] индол-4-она, 1,3 г (26 ммоль) цианида натрия и 0,23 г (0,7 ммоль) тетрабутиламмония бромида в 100 мл дихлорметана и 100 мл воды энергично перемешивают в течение 12 часов. Органическую фазу отделяют, промывают несколько раз водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Добавляют диэтиловый эфир, осадок собирают фильтрованием и сушат при пониженном давлении. Выделяют 2,1 г (5,8 ммоль) твердого вещества, которое используют на следующей стадии.

10.7. 8-Фтор-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b] индол-1-уксусная кислота Получение проводят как в Примере 1.7 из 1,2 г (3,3 ммоль) 8-фтор-5-(метоксиметил)-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b] индол-1-ацетонитрила. После фильтрования и сушки выделяют 1,1 г (3,2 ммоль) твердого вещества, которое используют на следующей стадии.

10.8. 8-Фтор-N,N-диметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b] индол-1-ацетамид Суспензию 1,7 г (10,5 ммоль) 1,1'-карбонилбис-1Н-имидазола и 3 г (8,9 ммоль) 8-фтор-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-b] индол-1-уксусной кислоты в 30