Конденсированное производное тиофена, производное бензотиофена, производное тиенобензоксазепинона, фармацевтическое средство и фармацевтическая композиция

Конденсированное производное тиофена, производное бензотиофена, производное тиенобензоксазепинона, фармацевтическое средство и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к производному тиофена формулы I, в которой Ra и Rb могут быть одинаковыми или разными и означают водород, алкил, ацил, алкенил, фенил или Ra и Rb вместе могут образовывать бензольное кольцо или циклогексеновое кольцо, его фармацевтически приемлемым солям и гидратам. Соединение формулы (I) полезно в качестве нового антипсихотического средства, эффективного в отношении как положительных, так и отрицательных симптомов шизофрении, которое дает менее опасные побочные эффекты. Кроме того, это соединение полезно также в качестве лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера и маниакально-депрессивного психоза. 7 с. и 13 з.п. ф-лы.

Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к конденсированным производным тиофена, полезным для лечения шизофрении, болезни Альцгеймера, маниакально-депрессивного психоза и тому подобного, к их фармацевтическому применению и к промежуточному продукту их синтеза.

Предпосылки создания изобретения Шизофрения является психическим заболеванием, которое охватывает примерно 1% всего населения. В большинстве случаев шанс выздоровления низок и больные и их семьи вынуждены тяжело страдать в течение длительного периода времени. Чтобы избежать этого, было проведено много исследований, касающихся этиологии шизофрении, разработки лекарственных средств для ее лечения и тому подобного.

Первой предложенной гипотезой, касающейся этиологии шизофрении, была гипотеза избыточного дофамина. На основе этой гипотезы были созданы в качестве антипсихотических средств различные соединения, обладающие ингибирующей активностью по отношению к дофаминовым рецепторам, которые давали некоторые терапевтические эффекты.

Состояния шизофрении включают положительные симпотомы, в основном проявляющиеся бредом, галлюцинацией и тому подобным, отрицательные симпотомы, в основном проявляющиеся социальным аутизмом, эмоциональной вялостью и тому подобным, расстройство функции узнавания, такое как нарушения памяти, неспособность к обучению и тому подобное, и тому подобное. Так называемое типичное антипсихотическое средство, нацеленное только на ингибирование дофаминового рецептора, сравнительно эффективно воздействует на положительные симптомы, но неэффективно против отрицательных симптомов и расстройств функции узнавания. При использовании типичного антипсихотического средства ингибирующее действие на дофаминовый рецептор неизбежно вызывает экстрапирамидные побочные эффекты (например, дистонию, акатизию, позднюю дискинезию и тому подобное). Эти недостатки налагают ограничение на разработку антипсихотического средства на основе лишь так называемой гипотезы избыточного дофамина.

В попытке решить вышеописанные проблемы были исследованы и разработаны антипсихотические средства, например серотонин-дофаминовый антагонист (SDA), обладающие в качестве основного ингибирующим действием на серотониновый рецептор, вместо ингибирующего действия на дофаминовый рецептор. Типичные примеры антипсихотических средств типа SDA включают рисперидон, Сероквел и тому подобное. Однако проблемы низкой эффективности против отрицательных симптомов и нарушения функции узнавания или экстрапирамидальных побочных эффектов не были полностью преодолены [American Journal of Psychiatry 151, 825 (1994)].

Одной из гипотез этиологии шизофрении, более передовой, чем гипотеза избыточного дофамина и серотонин-дофаминовая гипотеза, является гипотеза функционального угнетения глутаминокислотной нервной системы (НС с глутаминовой кислотой в качестве медиатора) [Trends in Neuroscience 13, 272 (1990)] . Эта гипотеза была подкреплена тем, что (1) фенциклидин (РСР), который является ингибитором рецептора NMDA (N-метил-D-аспарагиновая кислота), вызывает у человека психические состояния, подобные шизофрении с положительными и отрицательными симптомами [American Journal of Psychiatry 135, 1081 (1978), там же 148, 1301 (1991)], (2) кора головного мозга больных шизофренией показывает более низкую реактивность глутаминокислотной нервной системы [Neuroscience Letters 121, 77 (1991)], (3) число NMDA рецепторов, также присутствующих в глутаминокислотной нервной системе, показывает компенсаторный рост [Life Science 55, 1683 (1994)], (4) агонисты NMDA рецепторов, такие как глицин, D-циклосерин и тому подобное, эффективны в ослаблении негативных симптомов шизофрении [British Journal of Psychiatry 169, 610 (1996), American Journal of Psychiatry 152, 1213 (1995), там же 151, 1234 (1994)] и тому подобное.

Клозапин и оланзапин являются атипичными антипсихотическими средствами, отличающимися их эффективностью против как положительных, так и отрицательных симптомов шизофрении [Psychopharmacology 63, 51 (1992), Neuropsychopharmacology 14, 111 (1996)]. Эти атипичные антипсихотические средства подавляют анормальные поведенческие реакции, вызываемые у испытуемых животных [Psychopharmacology 120, 67 (1995), там же 129, 79 (1997), Pharmacology, Biochemistry and Behavior 47, 579 (1994)] и анормальную физиологическую функцию [Psychopharmacology 111, 339 (1993), Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 271, 787 (1994)] путем функционального угнетения глутаминокислотной нервной системы ингибиторами NMDA рецепторов, такими как РСР и МК-801 (дизоцилпинмалеат), и их ингибирующая способность часто выше, чем у типичных антипсихотических средств. Другими словами, превосходные клинические эффекты атипичного антипсихотического средства можно приписать ослаблению функционального угнетения глутаминокислотной нервной системы в дополнение к обычному ингибирующему действию на дофаминовые и серотониновые рецепторы.

Нарушения нейрофизиологических функций, вызываемые ингибитором NMDA рецепторов включают нейротоксичность, вызываемую ингибитором NMDA рецепторов [Archive of General Psychiatry 52, 998 (1995)], и была глубоко исследована нейротоксичность, вызываемая ингибитором МК-801. Это нейротоксическое действие может быть ингибировано различными антипсихотическими средствами, причем ингибирующее действие сильнее у клозапина и оланзапина, которые являются атипичными антипсихотическими средствами, чем у галоперидола и тому подобного, которые являются типичными антипсихотическими средствами [Schizophrenia Research 15, 57 (1995), там же 21, 33 (1996)]. Используя это нейротоксическое действие, вызываемое ингибитором МК-801, в качестве показателя, можно произвести отбор антипсихотического средства, обладающего ослабляющим действием на функциональное угнетение глутаминокислотной нервной системы, то есть одной из характеристик клозапина и оланзапина. Кроме того, вызываемое ингибитором МК-801 нейротоксическое действие рассматривают также как модель нарушения функции узнавания, наблюдаемого при различных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и тому подобное [Brain Research-Brain Research Reviews, 20, 250-267 (1995)], и соединение, способное ингибировать эту нейротоксичность, эффективно также в качестве лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера, маниакально-депрессивного психоза и тому подобного.

Между прочим, применение клозапина ограничено, так как он вызывает серьезный агранулоцитоз, хотя он также обладает сильным антипсихотическим действием [New England Journal of Medicine 324, 746 (1991)]. Уменьшение вероятности побочных эффектов также является важным аспектом при разработке антипсихотического средства. Недавно было сообщение [CNSDrugs 7, 139 (1997)] о том, что в механизм возникновения агранулоцитоза может быть вовлечен радикал-катион, образованный как метаболит клозапина. Поэтому, чтобы избежать возникновения агранулоцитоза, важно подавлять образование радикал-катиона.

Уже были различные сообщения о подходящей модификации химических структур клозапина и оланзапина. Например, WO95/17400, WO96/18621, WO96/18623, WO96/18629, WO96/18630 и WO96/19479 раскрывают дибензоксазепин, публикация рассмотренных патентов Японии 42-24513, 42-24514, 43-27404, 45-20909, 45-6822, 46-29861, 48-34599 и 49-40236 и публикация нерассмотренного патента Японии 47-4425 раскрывают дибензоксазепин или дибензтиазепин, WO93/07143 раскрывает пиридобензоксазепин. Journal of Heterocyclic Chemistry 31, 1053 (1994) раскрывает тиенобензоксазепин, и публикация нерассмотренного патента Японии 63-8378 раскрывает дибензотиазапин.

Кроме того, бензотиофен раскрыт, например, в публикации нерассмотренных патентов Японии 52-87196 и 51-76296, касающихся производного 1,2,3,4-тетрагидробензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина.

Но маловероятно, что эти соединения устраняют проблемы эффективности против негативных симптомов и нарушения функции узнавания, экстрапирамидных побочных эффектов и тому подобного, и нет сообщения об активации функции глутаминокислотной нервной системы посредством клозапина и оланзапина, имеющих подходящим образом модифицированные химические структуры.

Раскрытие сущности изобретения Создатели настоящего изобретения, основываясь на гипотезе функционального угнетения глутаминокислотной нервной системы, провели интенсивные исследования, пытаясь создать соединение, которое бы ослабляло как положительные, так и отрицательные симптомы шизофрении, и нарушение функции узнавания и которое было бы свободным от серьезных побочных эффектов, таких как экстрапирамидальные нарушения, агранулоцитоз и тому подобное. В результате было найдено, что конденсированное производное тиофена, имеющее формулу (I), обладает сильным ингибирующим действием на дофаминовые рецепторы и ослабляющим действием на функциональное угнетение глутаминокислотной нервной системы, проявляет антиметамфетаминовое действие, антиапоморфиновое действие, ингибирующее действие на условный рефлекс избегания, ингибирующее действие на МК-801-индуцированную нейротоксичность, антагонистическое действие на МК-801-стимулированное различение, общее с клозапином действие на различение и тому подобное у испытуемых животных, таких как мышь, крыса и тому подобное, и полезно в качестве антипсихотического средства, что это производное проявляет меньшие побочные эффекты в экстрапирамидальной системе, такие как индукция каталепсии и тому подобное, и что промежуточный продукт реакции, соответствующий промежуточному радикал-катиону, считавшемуся причиной агранулоцитоза, индуцированного клозапином, не был обнаружен при анализе промежуточного продукта реакции по ЭСР-спектру, полученному методом электронно-спинового резонанса с использованием окисления соединения формулы (I) пероксидазой хрена как модели - реакции обмена веществ с участием этого соединения, и это в конечном счете привело к созданию настоящего изобретения.

Таким образом, главной целью настоящего изобретения является создание конденсированного производного тиофена, полезного в качестве лекарственного средства для лечения шизофрении и тому подобного, и важного промежуточного продукта его синтеза. Конденсированное производное тиофена формулы (I) полезно также в качестве лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера и маниакально-депрессивного психоза.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается следующее.

(1) Конденсированное производное тиофена формулы (I) где Ra и Rb являются одинаковыми или различными и каждый представляет водород, алкил, циклоалкил, ацил, алкенил, арил, гетероарил, аралкил, алкокси, гидроксиалкил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, алкоксиалкил, ацилоксиалкил, ациламиноалкил, галоген, алкилгалогенид или нитро или Ra и Rb вместе могут образовывать бензольное кольцо или циклогексеновое кольцо, необязательно имеющее заместители R¹, R², причем R¹, R² являются одинаковыми или различными и каждый представляет водород, алкил, алкокси, гидроксил или галоген; X представляет NH, О, S, SO, SO₂ или N-R⁴, где R⁴ представляет алкил при условии, что, когда Х представляет NH, Ra и Rb вместе образуют бензольное кольцо, необязательно имеющее заместители R¹, R², и, когда Х представляет S, SO или SO₂, Ra и Rb вместе образуют бензольное кольцо или циклогексеновое кольцо, необязательно имеющее заместители R¹, R²; кольцо А представляет бензольное кольцо, имеющее 1-4 одинаковых или различных заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, алкокси, алкоксиалкила, галогена, алкилгалогенида, нитро, амино, моноалкиламино, диалкиламино, ациламино, гидроксила и циано, или бензольное кольцо без заместителя; и R³ представляет группу формулы (1), формулы (2), формулы (3), формулы (26), формулы (27), формулы (28), формулы (29) или формулы (30): в формуле (I), формуле (26), формуле (27) и формуле (30) R⁵, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, аралкил, гидроксиалкил, гидроксиалкоксиалкил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил или алкоксиалкил, и а равно целому числу 2-4, в формуле (2) и формуле (28) R⁸ представляет водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, аралкил, гидроксиалкил, гидроксиалкоксиалкил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, ацил, алкоксикарбонил или алкоксиалкил, b равно 1 или 2, при условии, что исключена комбинация: Х представляет О и R⁸ представляет аралкил, а когда Х представляет О, то алкил алкила, гидроксиалкила или алкоксиалкила у R⁸ имеет 1-4 углеродных атома, в формуле (3) и формуле (29) R⁹ представляет водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, аралкил, гидроксиалкил, гидроксиалкоксиалкил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, ацил, алкоксикарбонил или алкоксиалкил, или его фармацевтически приемлемая соль или их гидрат.

(2) Конденсированное производное тиофена, указанное выше в (1), где формула (I) представляет собой формулу (IA) где Х представляет NH, О, S, SO, SO₂ или N-R⁴, где R⁴ представляет алкил; R¹ и R² являются одинаковыми или различными и каждый представляет водород, алкил, алкокси, гидроксил или галоген; кольцо А представляет бензольное кольцо, имеющее 1-4 одинаковых или различных заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, алкокси, алкоксиалкила, галогена, алкилгалогенида, нитро, амино, моноалкиламино, диалкиламино, ациламино, гидроксила и циано, или бензольное кольцо без заместителя; кольцо В представляет бензольное кольцо, в котором связь, показанная пунктирной и сплошной линиями, является двойной связью, или циклогексановое кольцо, в котором указанная связь является одинарной связью, при условии, что когда Х представляет NH, то связь, показанная пунктирной и сплошной линиями, не является одинарной связью; и R³ представляет группу формулы (1), формулы (2), формулы (3), формулы (26), формулы (27), формулы (28), формулы (29) или формулы (30): в формуле (1), формуле (26), формуле (27) и формуле (30) R⁵, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, аралкил, гидроксиалкил, гидроксиалкоксиалкил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил или алкоксиалкил, и а равно целому числу 2-4, в формуле (2) и формуле (28) R⁸ представляет водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, аралкил, гидроксиалкил, гидроксиалкоксиалкил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, ацил, алкоксикарбонил или алкоксиалкил, b равно 1 или 2, в формуле (3) и формуле (29) R⁹ представляет водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, аралкил, гидроксиалкил, гидроксиалкоксиалкил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, ацил, алкоксикарбонил или алкоксиалкил, или его фармацевтически приемлемая соль или их гидрат.

(3) Конденсированное производное тиофена, указанное выше в (2), в котором кольцо В представляет бензольное кольцо, в котором связь, показанная пунктирной и сплошной линиями, является двойной связью, или его фармацевтически приемлемая соль или их гидрат.

(4) Конденсированное производное тиофена, указанное выше в (2), в котором Х представляет NH, О или S, R¹ и R² являются одинаковыми или различными и каждый представляет водород, галоген, алкокси или алкил, кольцо А представляет бензольное кольцо, имеющее 1-4 одинаковых или различных заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкокси, галогена и алкилгалогенида, или бензольное кольцо без заместителя, кольцо В представляет бензольное кольцо, в котором связь, показанная пунктирной и сплошной линиями, является двойной связью, и R³ представляет группу формулы (2), где R представляет гидроксиалкоксиалкил, метил или этил и b=1, или его фармацевтически приемлемая соль или их гидрат.

(5) Конденсированное производное тиофена, указанное выше в (2), в котором Х представляет NH, R¹ и R² являются одинаковыми или различными и представляют каждый водород, галоген, алкокси или алкил, кольцо А представляет бензольное кольцо, имеющее 1-4 одинаковых или различных заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкокси, галогена и алкилгалогенида, или бензольное кольцо без заместителя, кольцо В представляет бензольное кольцо, в котором связь, показанная пунктирной и сплошной линиями, является двойной связью, и R³ представляет группу формулы (2), где R⁸ представляет метил или этил и b=1, или его фармацевтически приемлемая соль или их гидрат.

(6) Конденсированное производное тиофена, указанное выше в (2), которое является соединением, выбранным из группы, состоящей из: 12-(4-метилпиперазин-1-ил)-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина, 8-фтор-12-(4-метилпиперазин-1-ил)-6Н-[1] бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина, 8-метил-12-(4-метилпиперазин-1-ил)-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина, 8-хлор-12-(4-метилпиперазин-1-ил)-6Н-[1] бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина, 8-бром-12-(4-метилпиперазин-1-ил)-6Н-[1] бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина, 9-фтор-12-(4-метилпиперазин-1-ил)-6Н-[1] бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина, 9-метил-12-(4-метилпиперазин-1-ил)-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина, 9-хлор-12-(4-метилпиперазин-1-ил)-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5] бензодиазепина, 9-бром-12-(4-метилпиперазин-1-ил)-6Н-[1]бензотиено[2,3-b] [1,5]бензодиазепина, 9-метокси-12-(4-метилпиперазин-1-ил)-6Н-[1] бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина, 8,9-дифтор-12-(4-метилпиперазин-1-ил)-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина, 8,10-дифтор-12-(4-метилпиперазин-1-ил)-6Н-[1]бензотиено[2,3-b] [1,5]бензодиазепина, 3-метил-12-(4-метилпиперазин-1-ил)-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина, 8-фтор-3-метил-12-(4-метилпиперазин-1-ил)-6Н-[1] бензотиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепина, 2-метил-12-(4-метилпиперазин-1-ил)-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина, 8-фтор-2-метил-12-(4-метилпиперазин-1-ил)-6Н-[1] бензотиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепина, 3-метокси-12-(4-метилпиперазин-1-ил)-6Н-[1] бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина, 8-фтор-3-метокси-12-(4-метилпиперазин-1-ил)-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5] бензодиазепина, 8,9-дихлор-12-(4-метилпиперазин-1-ил)-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина, 7,8-дихлор-12-(4-метилпиперазин-1-ил)-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина, 3-бром-8-фтор-12-(4-метилпиперазин-1-ил)-6Н-[1] бензотиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепина, 3-фтор-12-(4-метилпиперазин-1-ил)-6Н-[1] бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина, 3-хлор-12-(4-метилпиперазин-1-ил)-6Н-[1] бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина, 1-метил-12-(4-метилпиперазин-1-ил)-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина, 4-метил-12-(4-метилпиперазин-1-ил)-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина, 3,8-дифтор-12-(4-метилпиперазин-1-ил)-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина, 3-фтор-8-метил-12-(4-метилпиперазин-1-ил)-6Н-[1] бензотиено[2,3-b] [1,5] бензодиазепина и 12-(4-этилпиперазин-1-ил)-8-фтор-6Н-[1] бензотиено[2,3-b] [1,5]бензодиазепина, или его фармацевтически приемлемая соль или их гидрат.

(7) Фармацевтическое средство, содержащее конденсированное производное тиофена формулы (IA) или его фармацевтически приемлемую соль или их гидрат, фармацевтическая композиция, содержащая указанное производное и фармацевтически приемлемую добавку, и антипсихотическое средство, содержащее в качестве активного компонента соединение формулы (IA).

(8) Производное бензотиофена формулы (IIА) где Х представляет NH, О, S, SO, SО₂ или N-R⁴, где R⁴ представляет алкил, R¹ и R² являются одинаковыми или различными и представляют каждый водород, алкил, алкокси, гидроксил или галоген, кольцо А представляет бензольное кольцо, имеющее 1-4 одинаковых или различных заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, алкокси, алкоксиалкила, галогена, алкилгалогенида, нитро, амино, моноалкиламино, диалкиламино, ациламино, гидроксила и циано, или бензольное кольцо без заместителя, и кольцо В представляет бензольное кольцо, в котором связь, показанная пунктирной и сплошной линиями, является двойной связью, или циклогексановое кольцо, в котором указанная связь является одинарной связью, при условии, что когда Х представляет NH, то связь, показанная пунктирной и сплошной линиями, не является одинарной связью, которое является важным промежуточным соединением для синтеза производного формулы (IА).

(9) Производное бензотиофена, указанное выше в (8), в котором Х представляет NH, О или S, R¹ и R² являются одинаковыми или различными и каждый представляет водород, галоген, алкокси или алкил, кольцо А представляет бензольное кольцо, имеющее 1-4 одинаковых или различных заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкокси, галогена, гидроксила и алкилгалогенида, или бензольное кольцо без заместителя и кольцо В представляет бензольное кольцо, в котором связь, показанная пунктирной и сплошной линиями, является двойной связью, или циклогексановое кольцо, в котором указанная связь является одинарной связью, при условии, что, когда Х представляет NH, связь, показанная пунктирной и сплошной линиями, не является одинарной связью.

(10) Производное бензотиофена, указанное выше в (8), которое является соединением, выбранным из группы, состоящей из: 6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин-12(11Н)-она, 8-фтор-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин-12(11Н)-она 8-хлор-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин-12(11Н)-она 8-бром-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин-12 (11Н)-она, 8-метил-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин-12(11Н)-она, 9-фтор-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин-12(11Н)-она 9-хлор-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин-12(11Н)-она 9-бром-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин-12(11Н)-она 9-метил-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин-12(11Н)-она, 9-метокси-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин-12(11Н)-она, 8,9-дифтор-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин-12(11Н)-она, 3-метил-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин-12(11Н)-она, 8-фтор-3-метил-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин-12(11Н)-она, 3-метокси-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин-12(11Н)-она, 8-фтор-3-метокси-8Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин-12(11Н)-она, 2-метил-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин-12(11Н)-она, 8-фтор-2-метил-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин-12(11Н)-она, 3,9-диметил-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин-12(11Н)-она, 1,2,3,4-тетрагидро-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензоксазепин-12(11Н)-она, 1,2,3,4-тетрагидро-8-метил-[1] бензотиено[2,3-b] [1,5] бензоксазепин-12(11Н)-она, 8-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-[1] бензотиено[2,3-b] [1,5] бензоксазепин-12(11Н)-она, [1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензоксазепин-12(11Н)-она, 8-метил-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензоксазепин-12(11Н)-она, 8-фтор-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензоксазепин-12(11Н)-она, 1,2,3,4-тетрагидро-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензотиазепин-12(11Н)-она, 1,2,3,4-тетрагидро-8-метил-[1] бензотиено[2,3-b] [1,5] бензотиазепин-12(11H)-она, 8-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-[1] бензотиено[2,3-b] [1,5] бензотиазепин-12(11Н)-она, [1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензотиазепин-12(11Н)-она, 8-метил-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензотиазепин-12(11Н)-она, 8-фтор-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензотиазепин-12(11Н)-она, 8,9-дихлор-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин-12(11Н)-она, 7,8-дихлор-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин-12(11Н)-она, 9-трифторметил-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин-12(11Н)-она, 3-бром-8-фтор-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин-12(11Н)-она, 6-метил-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин-12(11Н)-она, 3-фтор-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин-12(11Н)-она 3-хлор-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин-12(11Н)-она 1-метил-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин-12(11Н)-она, 4-метил-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин-12(11Н)-она, 3,8-дифтор-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин-12(11Н)-она и 3-фтор-8-метил-6Н-[1]бензотиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин-12(11Н)-она.

(11) Конденсированное производное тиофена, указанное выше в (1), где формула (I) представляет собой формулу (IB) где Ra' и Rb' являются одинаковыми или различными и каждый представляет водород, алкил, циклоалкил, ацил, алкенил, арил, гетероарил, аралкил, алкокси, гидроксиалкил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, алкоксиалкил, ацилоксиалкил, ациламиноалкил, галоген, алкилгалогенид или нитро; кольцо А представляет бензольное кольцо, имеющее 1-4 одинаковых или различных заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, алкокси, алкоксиалкила, галогена, алкилгалогенида, нитро, амино, моноалкиламино, диалкиламино, ациламино, гидроксила и циано, или бензольное кольцо без заместителя; и R³ представляет группу формулы (1), формулы (2), формулы (3), формулы (26), формулы (27), формулы (28), формулы (29) или формулы (30): в формуле (1), формуле (26), формуле (27) и формуле (30) R⁵, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или различными и каждый представляет водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, аралкил, гидроксиалкил, гидроксиалкоксиалкил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил или алкоксиалкил, и а равно целому числу 2-4, в формуле (2) и формуле (28) R⁸ представляет водород, алкил, имеющий 1-4 углеродных атома, циклоалкил, гидроксиалкил, имеющий 1-4 углеродных атома, гидроксиалкоксиалкил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, ацил, алкоксикарбонил или алкоксиалкил, в котором алкил, имеющий 1-4 углеродных атома, замещен алкокси, и b равно 1 или 2, в формуле (3) и формуле (29) R⁹ представляет водород, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, аралкил, гидроксиалкил, гидроксиалкоксиалкил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, ацил, алкоксикарбонил или алкоксиалкил, или его фармацевтически приемлемая соль или их гидрат.

(12) Конденсированное производное тиофена, указанное выше в (11), в котором Ra' и Rb' являются одинаковыми или различными и каждый представляет водород или алкил, кольцо А представляет бензольное кольцо, имеющее 1-4 одинаковых или различных заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкокси, галогена и алкилгалогенида, или бензольное кольцо без заместителя и R³ представляет группу формулы (2), где R⁸ представляет гидроксиалкоксиалкил, метил или этил и b=1, или его фармацевтически приемлемая соль или их гидрат.

(13) Конденсированное производное тиофена, указанное выше в (11), в котором Ra' представляет алкил, Rb' представляет водород или алкил, кольцо А представляет бензольное кольцо, имеющее один заместитель, выбранный из группы, состоящей из алкила, алкокси и галогена, или бензольное кольцо без заместителя и R³ представляет группу формулы (2), где R⁸ представляет метил, и b=1, или его фармацевтически приемлемая соль или их гидрат.

(14) Конденсированное производное тиофена, указанное выше в (11), которое является соединением, выбранным из группы, состоящей из: 2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)тиено[2,3-b][1,5]бензоксазепина, 2-этил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)тиено[2,3-b][1,5]бензоксазепина, 2,8-диметил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)тиено[2,3-b][1,5] бензоксазепина, 8-метокси-2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)тиено[2,3-b] [1,5]бензоксазепина, 2,6-диметил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)тиено[2,3-b][1,5] бензоксазепина, 2,9-диметил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)тиено[2,3-b][1,5] бензоксазепина, 2,3-диметил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)тиено[2,3-b][1,5] бензоксазепина, 8-хлор-2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)тиено[2,3-b] [1,5]бензоксазепина и 8-фтор-2-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)тиено[2,3-b][1,5]бензоксазепина или его фармацевтически приемлемая соль или их гидрат.

(15) Фармацевтическое средство, содержащее конденсированное производное тиофена формулы (IB) или его фармацевтически приемлемую соль или их гидрат, фармацевтическая композиция, содержащая указанное производное и фармацевтически приемлемую добавку, и антипсихотическое средство, содержащее в качестве активного компонента соединение формулы (IB).

(16) Производное тиенобензоксазепинона формулы (IIB) где Ra' и Rb' являются одинаковыми или различными и каждый представляет водород, алкил, циклоалкил, ацил, алкенил, арил, гетероарил, аралкил, алкокси, гидроксиалкил, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил, алкоксиалкил, ацилоксиалкил, ациламиноалкил, галоген, алкилгалогенид или нитро, и кольцо А представляет бензольное кольцо, имеющее 1-4 одинаковых или различных заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, алкокси, алкоксиалкила, галогена, алкилгалогенида, нитро, амино, моноалкиламино, диалкиламино, ациламино, гидроксила и циано, или бензольное кольцо без заместителя, которое является важным промежуточным соединением для синтеза производного формулы (IВ).

(17) Производное тиенобензоксазепинона, указанное выше в (16), в котором Ra' и Rb' являются одинаковыми или различными и каждый представляет водород или алкил и кольцо А представляет бензольное кольцо, имеющее 1-4 одинаковых или различных заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкокси, галогена, гидроксила и алкилгалогенида, или бензольное кольцо без заместителя.

(18) Производное тиенобензоксазепинона, указанное выше в (16), которое является соединением, выбранным из группы, состоящей из: 2-метилтиено[2,3-b][1,5]бензоксазепин-4(5Н)-она, 2,3-диметилтиено[2,3-b][1,5]бензоксазепин-4(5Н)-она, 2,8-диметилтиено[2,3-b][I,5]бензоксазепин-4(5Н)-она, 8-хлор-2-метилтиено[2,3-b][1,5]бензоксазепин-4(5Н)-она, 8-фтор-2-метилтиено[2,3-b][1,5]бензоксазепин-4(5Н)-она, 8-метокси-2-метилтиено[2,3-b][1,5]бензоксазепин-4(5Н)-она, 2,6-диметилтиено[2,3-b][1,5]бензоксазепин-4(5Н)-она, 2,9-диметилтиено[2,3-b][1,5]бензоксазепин-4(5Н)-она и 2-этилтиено[2,3-b][1,5]бензоксазепин-4(5Н)-она.

Подробное описание изобретения В настоящем изобретении каждый использованный символ конкретно означает следующее.

Алкил представляет собой алкил, имеющий 1-5 углеродных атомов, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил и пентил.

Циклоалкил представляет собой циклоалкил, имеющий 3-6 углеродных атомов, такой как циклопропил, циклопентил, циклогексил и тому подобное.

Алкокси представляет собой алкокси, имеющий 1-5 углеродных атомов, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси и тому подобное.

Арил представляет собой фенил или нафтил, предпочтительно фенил.

Гетероарил представляет собой пиридил, фурил, тиенил и тому подобное.

Аралкил представляет собой аралкил, в котором арил замещен алкилом, имеющим 1-5 углеродных атомов, и его примерами являются бензил, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил и тому подобное.

Гидроксиалкил представляет собой гидроксиалкил, имеющий 1-5 углеродных атомов, такой как гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 1-гидроксипропил, 4-гидроксибутил, 1-гидрокси-1-метилэтил и тому подобное.

Гидроксиалкоксиалкил представляет собой гидроксиалкоксиалкил, в котором алкил, имеющий 1-4 углеродных атома, связан с гидроксиалкилом, имеющим 1-4 углеродных атома, через один атом кислорода, и его примерами являются 2-(2-гидроксиэтокси)этил и тому подобное.

Аминоалкил представляет собой аминоалкил, в котором алкил, имеющий 1-5 углеродных атомов, является замещенным аминогруппой, и примерами его являются аминометил, 2-аминоэтил, 1-аминоэтил, 3-аминопропил, 1-аминопропил, 4-аминобутил, 1-амино-1-метилэтил и тому подобное.

Моноалкиламиноалкил представляет собой такой моноалкиламиноалкил, в котором атом азота аминоалкила замещен одним алкилом, имеющим 1-5 углеродных атомов, и примерами его являются метиламинометил, N-метил-2-аминоэтил, N-метил-1-аминоэтил, N-метил-3-аминопропил, N-метил-1-аминопропил, N-метил-4-аминобутил, N-метил-1-амино-1-метилэтил и тому подобное.

Диалкиламиноалкил представляет собой такой диалкиламиноалкил, в котором атом азота аминоалкила замещен двумя алкилами, имеющими 1-5 углеродных атомов, и примерами его являются диметиламинометил, N,N-диметил-2-аминоэтил, N, N-диметил-1-аминоэтил, N,N-диметил-3-аминопропил, N,N-диметил-1-аминопропил, N,N-диметил-4-аминобутил, N,N-диметил-1-амино-1-метилэтил и тому подобное.

Алкоксиалкил представляет собой алкоксиалкил, в котором алкил, имеющий 1-5 углеродных атомов, замещен алкоксигруппой, и его примерами являются метоксиметил, метоксиэтил, этоксиметил, этоксиэтил и тому подобное.

Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или й од. Алкилгалогенид представляет собой алкилгалогенид, имеющий 1-5 углеродных атомов, такой как фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил и тому подобное.

Моноалкиламино представляет собой амино, замещенный одним алкилом, имеющим 1-5 углеродных атомов, такой как метиламино, этиламино и тому подобное.

Диалкиламино представляет собой амино, замещенный двумя алкилами, имеющими 1-5 углеродных атомов, такой как диметиламино, диэтиламино и тому подобное.

Ацил представляет собой ацил, имеющий 2-7 углеродных атомов, такой как ацетил, пропаноил, бутаноил, пивалоил, бензоил и тому подобное.

Ациламино представляет собой ациламино, в котором амино или моноалкиламино связан с ацилом, имеющим 1-5 углеродных атомов, такой как N-ацетил-N-метиламино и тому подобное. При использовании в данном описании ацил означает ацил, имеющий 2-5 углеродных атомов, такой как ацетил, пропаноил, бутаноил, пивалоил и тому подобное.

Алкоксикарбонил представляет собой алкоксикарбонил, имеющий 2-8 углеродных атомов, такой, как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, пентоксикарбонил и тому подобное.

Кольцо В предпочтительно представляет собой бензольное кольцо, в котором связь, показанная пунктирной и сплошной линиями, является двойной связью.

Группа формулы (1) при определении указанными R⁵, R⁶, R⁷ и целым числом а представляет собой N-(N',N'-диметил-2-аминоэтил)амино, N-(N',N'-диметил-2-аминоэтил)-N-метиламино и тому подобное.

Группа формулы (2) при определении указанными R⁸ и целым числом b представляет собой пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-этилпиперазин-1-ил, 4-пропилпиперазин-1-ил, 4-изопропилпиперазин-1-ил, 4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]пиперазин-1-ил, 4-метилгомопиперазин-1-ил и тому подобное, предпочтительно 4-метилпиперазин-1-ил.

Группа формулы (3) при определении указанным R⁹ представляет собой 8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил и тому подобное.

Группа формулы (26) при определении указанными R⁵ и R⁶ представляет собой амино, N,N-диметиламино и тому подобное.

Группа формулы (27) при определении указанными R⁵, R⁶, R⁷ и целым числом а представляет собой N-(N', N'-диметил-2-аминоэтил)амино-N'-оксид, N-(N', N'-диметил-2-аминоэтил)-N-метиламино-N'-оксид и тому подобное.

Группа формулы (28) при определении указанными R⁸ и целым числом b представляет собой 4-метилпиперазин-4-оксид-1-ил и тому подобное.

Группа формулы (29) при определении указанным R⁹ представляет собой 8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-оксид-3-ил и тому подобное.

Группа формулы (30) при определении указанными R⁵ и R⁶ представляет собой амино-N-оксид, N,N-диметиламино-N-оксид и тому подобное.

Соединение формулы (I) представляет собой, в частности, соединение формулы (IA) или соединение формулы (IB).

Соединение формулы (IA), его фармацевтически приемлемая соль и их гидраты предпочтительно представляют собой конденсированное производное тиофена формулы (IA), где Х представляет NH, О или S, R¹ и R² являются одинаковыми или различными и каждый представляет водород, галоген, алкокси или алкил, кольцо А представляет бензольное кольцо, имеющее 1-4 одинаковых или различных заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкила, алкокси, галогена и алкилгалогенида, или бе