Комплексы каскадных полимеров, содержащее их диагностическое контрастное средство и промежуточные соединения

Комплексы каскадных полимеров, содержащее их диагностическое контрастное средство и промежуточные соединения

Реферат

 

Описываются комплексы каскадных полимеров, содержащие а) комплексообразующие лиганды общей формулы I: A-[X-{Y-[Z-(W-K_W)_z]_y}_x]_a, где A, Z, W, X, Y, a, z, w, x, y принимают значения, указанные в формуле изобретения, К означает остаток комплексообразователя формулы IA, где R¹, R² означает водород, R³ означает -CH(R⁴)-CO-N(R²)-U⁷-T-, R⁴ означает водород или C₁-С₃₀алкильную группу, U⁷ означает насыщенную C₁-C₂₀ алкиленовую группу, Т означает -СО-, где означает место соединения с концевыми атомами азота последней генерации репродуктивного мономерного звена W или К означает остаток комплексообразователя формулы IB: (R¹O₂CCH₂)₂N-(CH₂)₂-N(CH₂CO₂R¹)-(CH₂)₂-N(CH₂CO₂R¹)(CH₂-СО-), где R¹ означает водород, имеет вышеуказанное значение при условии, что, по меньшей мере, два репродуктивных мономерных звена различны, и для произведения мультиплетностей действительно: аxyzw равно 24 или 36 и что б) по меньшей мере, 16 ионов элементов, выбранных из лантаноидов, в) при необходимости ацилированные концевые аминогруппы. Также описывается диагностическое контрастное средство, содержащее комплекс каскадного полимера по п.1, производные 1,4,7,10-тетрациклотетрадекана, являющиеся промежуточными соединениями для получения комплексов каскадных полимеров по п.1. 3 с. и 2 з.п.ф-лы, 1 ил.

Изобретение относится к описанному в пунктах формулы предмету изобретения, т. е. к новым комплексам каскадных полимеров, к содержащим эти соединения, средствам, к применению комплексов в диагностике и терапии, а также к способам получения этих соединений и средств.

Используемые в настоящее время в клинике контрастные средства для современных способов формирования изображения ядерно-спиновой томографии (MRI) и компьютерной томографии (СТ) (Magnevist, Pro Hance, Ultravist и Omniscan) распределяются во всем внеклеточном пространстве тела (внутрисосудистое пространство и внутритканевое пространство). Это пространство для распределения включает примерно 20% объема тела.

Внеклеточные контрастные средства для MRI вначале находили успешное клиническое применение при диагностике церебральных заболеваний и заболеваний спинного мозга, так как здесь складывается совершенно особая ситуация в отношении локального пространства распределения. В мозге и спинном мозге внеклеточные контрастные средства в здоровой ткани не могут покинуть внутрисосудистое пространство из-за барьера между кровью и мозгом. При болезненных процессах, связанных с нарушением барьера между кровью и мозгом (например, злокачественные опухоли, воспаления, демиелизирующие заболевания и т.д.), внутри мозга возникают участки с повышенной проницаемостью кровеносных сосудов для этих внеклеточных контрастных средств (Schmiedl et al., MRI of blood-brain barrier permeability in astrocytic gliomas: application of small and large molecular weight contrast media, Magn. Reson. Med. 22:288, 1991). Используя эти нарушения проницаемости сосудов, можно распознать больную ткань по повышенной по сравнению со здоровой тканью контрастности изображения.

Вне головного мозга и спинного мозга такой проницаемости для указанного выше контрастного средства, правда, не существует (Canty et al., First-pass entry of nonionic contrast agent into the myocardial extravascular space. Effects on radiographic estimate of transit time and blood volume. Circulation 84: 2071, 1991). Таким образом, обогащение контрастным средством не зависит больше от проницаемости сосудов, а лишь от величины внеклеточного пространства в соответствующей ткани. Отграничивание сосудов от окружающего их внутритканевого пространства при применении этого контрастного средства невозможно.

В особенности для изображения сосудов было бы желательно контрастное средство, которое распределяется лишь исключительно в вазальном пространстве (пространство внутри сосудов). Такой кровяной пул-агент должен позволить с помощью ядерно-спиновой томографии разграничить хорошо снабжаемые кровью ткани и плохо снабжаемые и таким образом диагностировать ишемию. Ткани, подвергнутые инфаркту, также можно было бы из-за их анемии отграничить от окружающих здоровых или подвергнутых ишемии тканей, если применить вазальное контрастное средство. Это имеет особенно большое значение, если речь идет, например, о том, чтобы отличить сердечный инфаркт от ишемии.

До настоящего времени большинство пациентов, у которых имеется подозрение на кардиососудистое заболевание (эта болезнь является наиболее частой причиной смерти в западных промышленных странах), подвергаются инвазионным диагностическим исследованиям. В ангиографии в настоящее время применяют рентгенографическую диагностику с помощью контрастных средств, содержащих иод. Эти исследования имеют значительные недостатки: они связаны с риском облучения, а также с неприятными ощущениями и нагрузками, которые происходят, прежде всего, от того, что содержащие иод контрастные средства по сравнению с контрастными средствами для NMR должны применяться в значительно более высоких концентрациях.

Поэтому существует потребность в контрастных средствах для NMR, с помощью которых можно маркировать вазальное пространство (кровяной пул-агент). Эти соединения должны отличаться хорошей переносимостью и высокой эффективностью (повышенное увеличение интенсивности сигнала при ЯМР).

Попытка, по меньшей мере, часть этой проблемы решить путем применения комплексообразователей, которые привязаны к макро- или биомолекулам, имела доныне очень ограниченный успех.

Так, например, количество парамагнитных центров в комплексах, описанных в европейских патентных заявках 0088695 и 0150844, недостаточно для получения удовлетворительного изображения.

Если повысить количество необходимых ионов металла путем многократного введения комплексообразующих мономерных звеньев в макромолекулярную биомолекулу, то это повлечет за собой недопустимое снижение химического сродства и/или специфичности /J. Nucl. Med, 24, 1158 (1983)/.

В общем, макромолекулы могут быть пригодными для применения в ангиографии в качестве контрастного средства. Однако альбумин GdDTPA (Radiology 1987; 162: 205), например, через 24 часа после внутривенной инъекции дает у крысы обогащение в ткани печени, которое составляет почти 30% дозы. Кроме того, через 24 часа устраняется лишь 20% дозы.

Макромолекула полилизина-GdDTPA (Европейская патентная заявка, публикация 0233619) оказалась также пригодной в качестве кровяного пул-агента. Это соединение состоит, однако, из смеси молекул различной величины, что обусловлено способом получения. При опытах с крысой по выделению могло оказаться, что эта макромолекула в неизменном виде выделяется почками с помощью сосудистой фильтрации. Полилизин-GdDTPA, однако, вследствие условий синтеза, может содержать также макромолекулы, которые настолько велики, что они при сосудистой фильтрации не могут пройти через капилляры почек и таким образом остаются в теле.

Также описаны макромолекулярные контрастные средства на основе углеводов, например декстран (Европейская патентная заявка, публикация 0326226). Недостаток этих соединений состоит в том, что они, как правило, содержат лишь примерно 5% парамагнитного катиона, усиливающего сигнал.

Описанные в Европейской патентной заявке 0480863 полимеры представляют собой уже некоторый шаг на пути к кровяному пул-агенту, так как они не обладают больше характерной для упомянутых выше полимеров гетерогенностью в отношении величины и молекулярного веса. Они оставляют, однако, желать лучшего в отношении полноты выделения, переносимости и/или эффективности действия.

Поэтому задача состоит в том, чтобы предоставить в распоряжение новые, не имеющие упомянутых недостатков диагностические средства прежде всего для распознания и локализации заболеваний сосудов. Эта задача решается с помощью данного изобретения.

Было найдено, что комплексы, которые состоят из азотсодержащих каскадных полимеров с комплексообразующими лигандами из, по меньшей мере, 16 ионов элементов с порядковыми номерами 20-29, 39, 42, 44 или 57-83, а также в случае необходимости из катионов неорганических и/или органических оснований, аминокислот или амидов аминокислот, и в случае необходимости, содержат ацилированные аминогруппы, неожиданным образом прекрасно подходят для получения диагностического средства для ЯМР- и рентгеновских исследований, не обнаруживая указанных недостатков.

Комплексообразующие каскадные полимеры согласно изобретению можно описать общей формулой 1: A-{X-[Y-(Z-<W-K_{>z)y]x}a - (I), где А означает азотсодержащее каскадное ядро с базисной мультиплетностью а, Х и Y независимо друг от друга означают простую связь или репродуктивное каскадное мономерное звено с репродуктивной мультиплетностью x или y, Z и W независимо друг от друга означают репродуктивное каскадное мономерное звено с репродуктивной мультиплетностью z или w, К означает группу комплексообразователя, а означает числа от 2 до 12, x, y, z и w независимо друг от друга означают числа от 1 до 4 при условии, что, по меньшей мере, два репродуктивных мономерных звена различны, что для произведения мультиплетностей действительно: 16axyzw64 и что, по меньшей мере, одно из репродуктивных каскадных мономерных звеньев X, Y, Z, W означает репродуктивное мономерное звено 1,4,7,10-тетраазациклододекана или 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана.}

В качестве каскадного ядра А пригодны: атом азота, где m и n означают числа от 1 до 10, p означает числа от 0 до 10, U¹ означает Q¹ или Е, U² означает Q² или Е, с Е, означающей группу: причем o означает числа от 1 до 6, Q¹ - атом водорода или Q², Q² - простую связь, М означает C₁-C₁₀-алкиленовую цепь, которая в случае необходимости прервана 1-3 атомами кислорода и/или в случае необходимости замещена 1-2 оксогруппами, R⁰ означает разветвленный или линейный C₁-С₁₀-алкильный остаток, нитрогруппу, аминогруппу, группу карбоновой кислоты или причем число Q² соответствует базисной мультиплетности а.

Простейший случай каскадного ядра представляет собой атом азота, три связи которого (базисная мультиплетность а=3) в первом "внутреннем слое" (генерация 1) заняты тремя репродуктивными мономерными звеньями Х или Y (если Х означает простую связь) или Z (если Х или Y означают, соответственно, простую связь); иначе говоря: три атома водорода, являющегося инициатором каскада аммиака А(Н)_a=NH₃, замещены тремя репродуктивными мономерными звеньями Х, или Y, или Z. Содержащееся в каскадном ядре А число Q² представляет собой при этом базисную мультиплетность а.

Репродуктивные мономерные звенья X, Y, Z и W содержат -NQ¹ Q²-группы, где Q¹ означает атом водорода или Q², a Q² означает простую связь. Содержащееся в соответствующем репродуктивном мономерном звене (например, X) число Q² соответствует репродуктивной мультиплетности этого мономерного звена (например, x в случае X). Произведение всех мультиплетностей axyzw дает число связанных в каскадном полимере остатков К комплексообразователя. Полимеры согласно изобретению содержат, по меньшей мере, 16 и максимум 64 остатка К в молекуле, которые могут связать соответственно один до максимум трех (в случае двухвалентного иона), предпочтительно один ион элемента указанного выше порядкового числа.

Последняя генерация, т.е. связанное с остатком К комплексообразователя репродуктивное мономерное звено W, посредством групп NH (-NQ¹ Q² с Q¹, означающим атом водорода, и Q²= простая связь) связана с К, в то время как предыдущие репродуктивные мономерные звенья могут быть связаны друг с другом как посредством NHQ²-групп (например, с помощью реакций ацилирования), так и через NQ²Q²-группы (например, с помощью реакций алкилирования).

Комплексы каскадных полимеров согласно изобретению имеют максимум 10 генераций (т. е. в молекуле может быть в наличии также больше, чем одно из репродуктивных мономерных звеньев X, Y и Z), предпочтительно, однако, от 2 до 4 генераций, причем, по меньшей мере, два репродуктивных мономерных звена в молекуле различны.

В качестве предпочтительных каскадных ядер А следовало бы привести такие, которые подпадают под вышеуказанные общие формулы, если m означает числа 1-3, особенно предпочтительно число 1, n означает числа 1-3, особенно предпочтительно число 1, p означает числа 0-3, особенно предпочтительны числа 1 и 3, о означает числа 1-2, особенно предпочтительно число 1, М означает -СН₂-группу, -СО-группу -СН₂СО-группу и R⁰ означает -CH₂NU¹U²-, СН₃- или NO₂-группу.

Предпочтительными являются далее каскадные ядра А, которые подпадают под вторую и четвертую из приведенных восьми общих формул, особенно те, которые соответствуют общей формуле: где U¹ и U² означают группу Е и значением "о" 1 или 2.

В качестве предпочтительных инициаторов каскадов А(Н)_а следует, например, привести: (в скобках приводится базисная мультиплетность а, приведенная для случая последующего моно- или бизамещения, служащего для построения следующей генерации) трис(аминоэтил)амин - (а=6 или 3) трис(аминопропил)амин - (а=6 или 3) диэтилентриамин - (а=5 или 3) триэтилентетрамин - (а=6 или 4) тетраэтиленпентамин - (а=7 или 5) 1,3,5-трис(аминометил)бензол - (а=6 или 3) триамид тримезиновой кислоты - (а=6 или 3) 1,4,7-триазациклононан - (а=3) 1,4,7,10-тетраазациклододекан - (а=4) 1,4,7,10,13-пентаазациклопентадекан - (а=5) 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекан - (а=4) 1,4,7,10,13,16-гексаазациклооктадекан - (а=6) 1,4,7,10,13,16,19,22,25,28-декаазациклотриаконтан - (а=10) тетракис(аминометил)метан - (а=8 или 4) 1,1,1-трис(аминометил)этан - (а=6 или 3) трис(аминопропил)-нитрометан - (а=6 или 3) 2,4,6-триамино-1,3,5-триазин - (а=6 или 3) 1,3,5,7-амид адамантантетракарбоновой кислоты - (а=8 или 4) 3,3',5,5'-дифениловый эфир амида тетракарбоновой кислоты - (а=8 или 4) амид 1,2-бис(феноксиэтан)3', 3'', 5',5''-тетракарбоновой кислоты - (а=8 или 4) 1,4,7,10,13,16,21,24-октаазабицикло (8.8.8)гаксакосан - (а=6) Следует указать на то, что определение в качестве каскадного ядра А и тем самым разделение каскадного ядра и первого репродуктивного мономерного звена можно выбрать чисто формально и, таким образом, независимо от фактического синтетического построения желательных комплексов каскадных полимеров. Так, например, использованный в примере 4 трис(аминоэтил)амин можно рассматривать как собственно каскадное ядро А (сравните с первой приведенной для А общей формулой с m=n=p=l, U¹=E и "о", означающим число 1 и U¹=U²=Q²), так и в качестве атома азота (=каскадному ядру А), который, как первая генерация, имеет три репродуктивных мономерных звена; (сравните с определением Е).

Репродуктивные каскадные мономерные звенья X, Z, Y и W независимо друг от друга определяются с помощью E, предпочтительно , предпочтительно с t в значении чисел 1 или 2 предпочтительно где U¹ означает Q¹ или Е, U² означает Q² Е, с Е, означающим группу Причем о означает числа 1-6, предпочтительно от 1 до 2, Q¹ означает атом водорода или Q², Q² означает прямую связь, U³ означает цепь -NHCO- (СН₂)₀ или C₁-C₂₀-алкиленовую цепь, предпочтительно C₁-С₁₀-алкиленовую цепь, которая при необходимости прервана от 1 до 2 атомами кислорода и/или 1-2 остатками -N(CO)_q-R²-, 1-2-фениленовыми и/или 1-2 фениленокси-остатками и/или в случае необходимости замещена 1-2 оксо-, тиоксо-, карбокси-, С₁-С₅-алкилкарбокси-, С₁-С₅-алкокси-, гидроксигруппой, С₁-С₅-алкильными группами, причем q означает числа 0 или 1 и R² означает атом водорода, метиловый или этиловый остаток, который при необходимости замещен 1-2 гидрокси- или 1 карбоксигруппой (группами), L означает атом водорода или группу V означает метиновую группу , если одновременно U⁴ означает простую связь или группу М, и U⁵ имеет одно из значений U³ или V означает группу если одновременно U⁴ и U⁵ идентичны и означают простую связь или группу М, U^5' означает группу М и U⁶ означает группу или простую связь при условии, что, по меньшей мере, одно из каскадных репродуктивных мономерных звеньев означает приведенное выше репродуктивное мономерное звено 1,4,7,10-тетраазациклододекана или 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана. Предпочтительно при этом репродуктивное мономерное звено 1,4,7,10-тетраазациклододекан.

Предпочтительными каскадными репродуктивными мономерными звеньями X, Y, Z и W являются те, в которых в приведенных выше общих формулах остаток U³ означает -CO-, -COCH₂OCH₂CO-, -COCH₂-, -CН₂СН₂-, -CONHC₆H₄-, -NHCOCH₂-, -COCH₂CH₂CO-, -COCH₂-CH₂CH₂CO-, -COCН₂СН₂СН₂СН₂С-, -CONHCH₂CH₂NHCOCH₂CH₂CO-, -СОСН₂СН₂NНСОСН₂СН₂СО-, остаток U⁴ означает простую связь, -СН₂СО-, остаток U⁵ означает прямую связь, -(СН₂)₄-, -СН₂СО-, -СН(СООН)-, СН₂ОСН₂СН₂-, -СН₂С₆Н₄-, СН₂-С₆Н₄OСН₂СН₂-, остаток Е означает группу В качестве примера следует привести названные каскадные репродуктивные мономерные звенья X, Y, Z и W: -CH₂CH₂NH-; -CH₂CH₂N<;2)₄NH-; -COCH(N<)(CH_)4N<;2OCH₂CON(CH₂CH₂NH-)₂; -COCH₂OCН₂CON(CН₂CH₂N<)_{; -COCH2N(CH2CH2NH-)2; -COCH2N(CH2CH2N<); -COCH2NH-; -COCH2N<;2CH2CON(CH2CH2NH-)2; -COCH2CH2CON(CH2CH2N<); -COCH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2; -COCH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)]2; -COCH2CH2CO-NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2; -СОСН2СН2СО-NН-С6Н4-СН[СН2СОN(СН2СН2N<)]2; -CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2; -CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)]2; -COCH(NH-)CH(COOH)NH-; -COCH(N<)CH(COOH)N<; -COCH(CH2CH2CH2-N^/\)2 -COCH(CH2CH2-N^/\)2 -COCH(CH2-N^/\)2 Остатки К комплексообразователей описываются общими формулами IA, IB, IC: где R¹ независимо друг от друга означают атом водорода или эквивалент иона металла порядковох номеров 20-29, 39, 42-44 или 57-83, R² означает атом водорода, метиловый или этиловый остаток, который при необходимости замещен 1-2-гидрокси- или одной карбоксигруппой (группами), R³ означает группу или группу R⁴ означает атом водорода или линейную, разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C1-С30-алкильную цепь, которая при необходимости прервана 1-10 атомами кислорода, 1-й фениленовой, 1-й фениленоксигруппами и/или в случае необходимости замещена 1-5 гидроксигруппами, 1-3 карбоксигруппами, 1 фенильной группой, R⁵ означает атом водорода или R⁴, U⁷ означает линейную, разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C1-C20-алкиленовую группу, содержащую при необходимости 1-5 иминогрупп, 1-3 фениленовые группы, 1-3 фениленоксигруппы, 1-3 фенилениминогруппы, 1-5 амидных групп, 1-2 гидразидных групп, 1-5 карбонильных групп, 1-5 этиленоксигрупп, 1 мочевинную группу, 1 тиомочевинную группу, 1-2 карбоксиалкилиминогруппы, 1-2 сложноэфирные группы, 1-10 атомов кислорода, 1-5 атомов серы, и/или 1-5 атомов азота, и/или в случае необходимости замещенную 1-5 гидрокси-, 1-2 меркапто-, 1-5 оксо-, 1-5 тиоксо-, 1-3 карбокси, 1-5 карбоксиалкильной группой (группами), 1-5 сложноэфирной группой и/или 1-3 аминогруппой (группами), причем содержащиеся в случае необходимости фениленовые группы могут быть замещены 1-2-мя карбокси-, 1-2-мя сульфоновыми группами или 1-2 гидроксигруппами, Т означает -CO--, -NHCO-- или -NHCS--группу и означает место связи с концевым атомом азота последней генерации воспроизводимого мономерного звена W.}

Предпочтительны остатки К комплексообразователей общей формулы IA.

В качестве предпочтительных остатков К комплексообразователей следует далее назвать те, при которых в приведенной выше формуле IA означающая U⁷ C₁-C₂₀-алкиленовая цепь, предпочтительно C₁-C₁₂-алкиленовая, содержит группы -СН₂-, -CH₂NHCO-, -NHCOCH₂O-, -NНСОСН₂OС₆Н₄-, -N(CH₂CO₂H)-, -NНСОСН₂С₆Н₄-, -NHCSNHC₆H₄-, -СН₂OС₆Н₄-, -СН₂СН₂О-, и/или замещена группами -СООН, -СН₂СООН.

В качестве примера для U⁷ можно привести следующие группы: -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -C₆H₄-, -C₆H₁₀-, -CH₂C₆H₅-, -CH₂NHCOCH₂CH(CH₂CO₂H)-C₆H₄-, -CH₂NHCOCH₂OCH₂-, -CH₂NHCOCH₂C₆H₄-, -CH₂NHCSNH-C₆H₄-CH(CH₂COOH)CH₂-, -CH₂OC₆H₄-N(CH₂COOH)CH₂-, -СН₂NНСОСН₂O(СН₂СН₂O)₄-С₆Н₄-, -СН₂O-С₆Н₄-, -СН₂СН₂-O-СН₂СН₂-, -СН₂СН₂-O-СН₂СН₂-O-СН₂СН₂-, Особенно предпочтительно U⁷ означает группу СН₂.

В качестве примера для R⁴ можно привести следующие группы: -СН₃, -С₆Н₅, -СН₂-СООН, -СН₂-С₆Н₅, -СН₂-O-(СН₂СН₂-O-)₆СН₃, -СН₂-ОН.

Предпочтительны атом водорода и метиловая группа, Т предпочтительно означает группу -СО--.

Если средство согласно изоретению предназначено для применения в ЯМР-диагностике, то центральный ион комплексной соли должен быть парамагнитным. Это, в частности, двух- и трехвалентные ионы элементов порядковых номеров 21-29, 42, 44 и 58-70. Пригодными ионами являются, например, ионы хрома (III), железа (II), кобальта (II), никеля (II), меди (II), празеодима (III), неодима (III), самария (III) и иттербия (III). Из-за своего очень сильного магнитного момента особенно предпочтительны ионы гадолиния (III), тербия (III), диспрозия (III), гольмия (III), эрбия (III), марганца (II) и железа (III).

Если средство согласно изобретению предназначено для диагностики с помощью рентгенографии, то центральный ион должен быть элементом с более высоким порядковым номером, чтобы достичь достаточной абсорбции рентгеновских лучей. Было найдено, что для этой цели пригодными являются диагностические средства, которые содержат физиологически переносимую комплексную соль с центральными ионами элементов с порядковыми номерами 21-29, 39, 42, 44, 57-83; это, к примеру, ион лантана (III) и указанные выше ионы ряда лантанидов.

Комплексы каскадных полимеров согласно изобретению содержат, по меньшей мере, 16 ионов элемента указанных выше порядковых номеров.

Остаточные кислотные атомы водорода, т. е. те, которые не замещены центральным ионом, могут быть в случае необходимости полностью или частично замещены катионами неорганических или органических оснований, аминокислот или амидов аминокислот.

Пригодными неорганическими катионами являются, например, ион лития, ион калия, ион кальция, ион магния и особенно ион натрия. Пригодными катионами органических оснований являются, среди прочих, катионы первичных, вторичных или третичных аминов, как, например, этаноламин, диэтаноламин, морфолин, глюкамин, N, N-диметилглюкамин и особенно N-метилглюкамин. Соответствующими катионами аминокислот являются, например, катионы лизина, аргинина и орнитина, а также амиды в ином случае кислых или нейтральных аминокислот.

Соединения согласно изобретению, которые имеют молекулярный вес от 10.000 до 80.000D, предпочтительно 15.000-40.000D, имеют вышеперечисленные желательные свойства. Они содержат необходимое для их применения большое число ионов металлов, стабильно связанных в комплексы.

Они накапливаются в областях с повышенной проницаемостью сосудов, как, например, в опухолях, позволяют создать мнение о перфузии тканей, дают возможность определить объем крови в тканях, избирательно сократить время релаксации или плотность крови и получить изображение проницаемости кровеносных сосудов. Такую физиологическую информацию нельзя получить при применении внеклеточных контрастных средств, как, например, Gd-DTPA (Magnevist). Исходя из этого получаются также в современных способах получения изображения путем ядерно-спиновой томографии и компьютерной томографии: более специфические диагнозы злокачественных опухолей, ранний контроль терапии при цитостатической, антифлогистической или вазодилатативной терапии, раннее распознание малоперфундированных областей (например, в миокарде), ангиография при заболеваниях сосудов и распознавание и диагноз (стерильных или инфекционных) воспалительных процессов.

В качестве другого преимущества перед внеклеточными контрастными средствами, как, например, Gd-DTPA (Magnevist), следует выделить более высокую эффективность контрастного средства в ядерно-спиновой томографии (более высокая релаксивность), что ведет к заметному снижению необходимой для диагностики дозы. Одновременно контрастные средства согласно изобретению можно сформировать в виде растворов, измомолярных по отношению к крови, и благодаря этому снизить осмотическую нагрузку тела, что отражается в снижении токсичности вещества (более высокий порог токсичности). Меньшая доза и более высокий порог токсичности приводят к значительному повышению безопасности применения контрастных средств в современных способах формирования изображения.

По сравнению с макромолекулярными контрастными средствами на основе углеводов, например декстран (Европейская патентная заявка, публикация 0326226), которые, как упоминалось выше, как правило, содержат примерно лишь 5% парамагнитного катиона, усиливающего сигнал, полимерные комплексы согласно изобретению содержат, как правило, примерно 20% парамагнитного катиона. Таким образом, макромолекулы согласно изобретению вызывают значительно более высокое усиление сигнала на одну молекулу, что одновременно приводит к тому, что необходимая для ядерно-спиновой томографии доза значительно меньше по сравнению с макромолекулярным контрастным средством на основе углеводов.

С помощью полимерных комплексов согласно изобретению удалось получить макромолекулы с унифицированно определенным молекулярным весом. Таким образом, неожиданно оказалось возможным так влиять на величину макромолекулы, чтобы она была достаточно большой и медленно покидала вазальное пространство, но достаточно малой, чтобы еще проходить через капилляры почек, которые имеют величину По сравнению с другими упомянутыми в уровне техники полимерными соединениями комплексы каскадных полимеров согласно изобретению отличаются улучшенным выделением, повышенной эффективностью, более высокой стабильностью и/или более высокой переносимостью.

Другое преимущество данного изобретения состоит в том, что теперь стали доступны комплексы с гидрофильными или липофильными, макроциклическими или открытыми цепями, низкомолекулярными или высокомолекулярными лигандами. Благодаря этому создается возможность управлять переносимостью и фармакокинетикой этих полимерных комплексов с помощью химического замещения.

Получение комплексов каскадных полимеров согласно изобретению осуществляется благодаря тому, что соединения общей формулы I A-{X-[Y-(Z-(W-_w)_z)_y]_x}_a (I) где А означает азот, содержащее каскадное ядро базисной мультиплетности а, Х и Y независимо друг от друга означают простую связь или каскадное репродуктивное мономерное звено с репродуктивной мультиплетностью x или y, Z и W независимо друг от друга означают каскадное репродуктивное мономерное звено с репродуктивной мультиплетностью z или w, а означает числа от 2 до 12, x, y, z и w независимо друг от друга означают числа от 1 до 4, означает место связи конечных групп NH последней генерации, репродуктивного мономерного звена w, при условии, что, по меньшей мере, два репродуктивных мономерных звена различны, что для произведения мультиплетностей действительно: 16axyzw64 и что, по меньшей мере, одно из каскадных репродуктивных мономерных звеньев X, Y, Z, W означает репродуктивное мономерное звено 1,4,7,10-тетраазациклододекана или 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана, подвергают взаимодействию с комплексом или комплексообразователем К' общей формулы I'А, I'В или I'С причем R^1' независимо друг от друга означает атом водорода, эквивалент ионов металла порядковых номеров 20-29, 39, 42-44 или 57-83 или кислотозащитную группу, R² означает атом водорода, метиловый или этиловый остаток, который в случае необходимости замещен 1-2 гидрокси- или 1 карбоксигруппой (группами), R³ означает группу или группу R⁴ означает атом водорода или линейную, разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C₁-С₃₀-алкильную цепь, которая в случае необходимости может быть прервана 1-10 атомами кислорода, 1 фениленовой группой, 1 фениленоксигруппой и/или в случае необходимости замещена 1-5 гидроксигруппами, 1-3 карбоксигруппами, 1 фенильной группой.

R⁵ означает атом водорода или R⁴, U⁷ означает линейную, разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С₁-С₂₀-алкиленовую группу, содержащую при необходимости 1-5 имино-, 1-3 фениленовую, 1-3 фениленокси-, 1-3 фениленимино-, 1-5 амидных, 1-2 гидразидных, 1-5 карбонильных, 1-5 этиленокси-, 1 мочевинную, 1 тиомочевинную, 1-2 карбоксиалкилимино-группы, 1-2 сложноэфирные группы, 1-10 атомов кислорода, 1-5 атомов серы и/или 1-5 атома (атомов) азота и/или в случае необходимости замещенную 1-5 гидрокси-, 1-2 меркапто-, 1-5 оксо-, 1-5 тиоксо, 1-3 карбокси-, 1-5 карбоксиалкилгруппой (группами), 1-5 сложноэфирными группами (группой) и/или 1-3 аминогруппами (группой), причем содержащиеся в случае необходимости фениленовые группы могут быть замещены 1-2 карбокси-, 1-2 сульфоновой или 1-2 гидроксигруппой (группами), Т' означает -С*O-, -СООН-, -N= C=O- или -N=С=S-группы и С*O означает активированную карбоксильную группу при условии, что поскольку К' означает комплекс, по меньшей мере, два (для двухвалентных металлов) или три (для трехвалентных металлов) из заместителей R¹ означают эквивалент иона металла вышеуказанных элементов и что, по желанию, имеют место другие карбоксильные группы в виде их солей с неорганическими и/или органическими основаниями, аминокислотами или амидами аминокислот, отщепляют имеющиеся в случае необходимости защитные группы, полученные таким образом каскадные полимеры - поскольку К' означает комплексообразователь известным само по себе способом приводят во взаимодействие с, по меньшей мере, одним окислом металла или солью металла элемента с порядковыми номерами 20-29, 39, 42, 44 или 57-83 и в случае необходимости затем в полученных таким образом комплексах каскадных полимеров имеющиеся кислотные атомы водорода полностью или частично замещают катионами неорганических и/или органических оснований, аминокислотами или амидами аминокислот и в случае необходимости еще имеющиеся свободные концевые аминогруппы в случае необходимости перед или после комплексообразования металла подвергают ацилированию.

Другой аспект данного изобретения представляют новые соединения общей формулы I'A причем R^1' означает атом водорода, эквивалент ионов металлов порядковых номеров 20-29, 39, 42-44 или 57-83 или кислотозащитную группу, R² означает атом водорода, метиловый или этиловый остаток, который в случае необходимости замещен 1-2 гидрокси- или 1 карбоксигруппой (группами), R^3' означает группу или группу R⁴ означает атом водорода или линейную, разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C₁-С₃₀-алкильную цепь, которая в случае необходимости прервана 1-10 атомами кислорода, 1 фениленовой-, 1 фениленоксигруппой и/или в случае необходимости замещена 1-5 гидрокси-, 1-3 карбокси-, 1 фенильной группой (группами), U⁷ означает линейную, разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C₁-C₂₀-алкиленовую цепь, содержащую в случае необходимости 1-5 имино-, 1-3 фениленовых, 1-3 фениленокси-, 1-3 фениленимино-, 1-5 амидных, 1-2 гидразидных, 1-5 карбонильных, 1-5 этиленокси-, 1 мочевинную, 1 тиомочевинную, 1-2 карбоксиалкилиминогруппу(группы), 1-2 сложноэфирные группы, 1-10 атомов кислорода, 1-5 атомов серы, и/или 1-5 атомов азота, и/или в случае необходимости замещенную 1-5 гидрокси-, 1-2 меркапто-, 1-5 оксо-, 1-5 тиоксо-, 1-3 карбокси-, 1-5 карбоксиалкильной группой (группами), 1-5 сложноэфирными группами и/или 1-3 аминогруппой (группами), причем содержащиеся в случае необходимости фениленовые группы, могут быть замещены 1-2 карбокси-, 1-2 сульфоновыми или 1-2 гидроксигруппами (группой), Т' означает -С*О-, -СООН-, -N=C=О- или -N=C=S-группы и С*О означает активированную карбоксильную группу.

Они пригодны в качестве важных промежуточных продуктов для получения комплексов каскадных полимеров общей формулы I.

В качестве примера активированной карбонильной группы С*О в комплексах или комплексообразователях К' следует назвать ангидрид, n-нитрофениловый сложный эф