2,2-дихлоралканкарбоновые кислоты, способ их получения, содержащие их лекарственные средства и их применение для лечения резистентности к инсулину

2,2-дихлоралканкарбоновые кислоты, способ их получения, содержащие их лекарственные средства и их применение для лечения резистентности к инсулину

Реферат

 

Изобретение относится к области медицины. Описываются лекарственные средства для лечения сахарного диабета, которые в качестве активного вещества содержат соединение формулы (I), в которой А, В, А' и W имеют указанное в формуле изобретения значение, новые соединения формулы (I), а также способ их получения. Заявленные соединения вызывают нормализацию уровня глюкозы без опасности возникновения гипогликемии. 3 c. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

Предметом настоящего изобретения является 2,2-дихлоралканкарбоновые кислоты, способ их получения и содержащие эти соединения лекарственные средства.

Изобретение относится к 2,2-дихлоралканкарбоновым кислотам общей формулы (I): в которой А означает алкиленовую цепь с 5-20 атомами углерода; А' означает валентную связь, виниленовую или ацетиленовую группу или алкиленовую цепь с 1-10 атомами углерода; В означает валентную связь, метиленовую группу, серу, кислород или группу NR¹, причем R¹ может означать водород, бензил, фенил или алкильный остаток с 1-4 атомами углерода; карбонильную, сульфонамидную, сульфоксидную или сульфоновую группу. Е- или Z -виниленовую или ацетиленовую группу, CR²R³ - группу, причем R² может означать водород, алкильный остаток с 1-4 атомами углерода или фенил; R³ может означать алкильный остаток с 1-4 атомами углерода, бензил, фенил, гидроксил или группу NR⁴R⁵, где Р⁴ может означать водород, бензил, фенил или алкильный остаток с 1-4 атомами углерода и R⁵ может означать водород или алкильный остаток с 1-4 атомами углерода; группу У-Z-У, причем Y может означать серу или кислород, Z может означать алкильную цепь (СН₂)_n, где n=1-5; W означает атом галогена, цианогруппу или роданогруппу, аминокарбонил; метильный, изопропильный или трет.-бутильный остаток; циклоалкильный остаток с 3-8 атомами углерода, который может быть незамещен или замещен фенилом или алкилом с 1-4 атомами углерода; циклогексенильный или циклопентенильный остаток; фенильное кольцо, которое может быть замещено одним или любой комбинацией из следующих заместителей: алкил с 1-4 атомами углерода, алкоксил с 1-4 атомами углерода, алкилтиогруппа с 1-4 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-4 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-4 атомами углерода, трифторметил, нитрогруппа, аминогруппа, гидроксил, цианогруппа, меркаптогруппа, сульфонаминогруппа, ацетиламиногруппа, карбоксил, феноксигруппа, бензилоксигруппа, фенил, бензоил, карбоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алкильной части, метилендиоксигруппа, этилендиоксигруппа, фтор, хлор, бром, иод, карбоксиметоксигруппа, карбоксиэтоксигруппа, ацетоксигруппа, ацетил, пропионил, группа NR⁶R⁷, где R⁶ означает водород, алкил с 1-4 атомами углерода, бензил, a R⁷ означает водород, алкил с 1-4 атомами углерода, бензил, фенил или бензоил, причем соответствующие ароматические кольца могут быть незамещены или одно- или многократно замещены галогеном, гидроксилом или алкоксилом с 1-4 атомами углерода; далее, - или -нафтильное кольцо, которое может быть замещено метилом, гидроксилом, метоксигруппой, карбоксилом, метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, цианогруппой, ацетилом, хлором или бромом; или тетрагидронафтильный остаток; а также к их физиологически приемлемым солям или эфирам и веществам, которые in vivo гидролизуют или метаболизируют до соединений общей формулы (I). В случае если путем замещения алкиленовой цепи в положении 1 описанными остатками образуются хиральные соединения, то как вещества с конфигурацией R, так и вещества с конфигурацией S составляют предмет изобретения. Под алкильными заместителями с 1-4 атомами углерода понимают линейные или разветвленные алкильные остатки.

Соединения формулы (I) обладают ценными фармакологическими свойствами. Они вызывают нормализацию повышенного уровня глюкозы без сопутствующей опасности гипогликемии и поэтому исключительно пригодны для лечения сахарного диабета.

Прежние принципы действия оральных антидиабетических средств, как и вообще применяемых сульфонилмочевин, основываются на повышенном высвобождении инсулина из -клеток поджелудочной железы, причем механизм приводит от длительного до полного прекращения собственного продуцирования инсулина больным диабетом. В центре внимания современной патобиохимии старческого диабета поэтому находится необходимость лечения периферической резистентности к инсулину.

Соединения формулы (I) повышают эффективность использования глюкозы, например, в мышце, за счет повышения чувствительности к инсулину они подавляют гиперинсулинемию и, таким образом, точно соответствуют требуемой концепции лечения.

Больные диабетом при общем нарушении адаптации зачастую страдают общим состоянием обмена веществ, характеризующимся гиперлипидемией, повышенным уровнем холестерина, гипертонией, болезненным ожирением и гиперинсулинемией, т. е. картиной болезни, которую называют метаболическим синдромом или синдромом Х и которая приводит к поздним осложнениям. Наряду с подавлением гиперинсулинизма соединения общей формулы (I) дополнительно вызывают снижение уровня триглицеридов, холестерина и фибриногена, вследствие чего они исключительно пригодны для лечения метаболического синдрома.

Соединения общей формулы (I), в которых W означает атом хлора и А-В-А' означает алкиленовую цепь -(СН₂)_п-, уже описаны без указания фармакологического действия. Так, в журнале ДАН СССР, 127, 1027 (1959), указывается получение этилового эфира 2,2,8-трихлороктановой кислоты (п=6). В журнале Известия АН СССР (1215 (1960)) описывается синтез 2,2,8-трихлороктановой кислоты (п= 6), 2,2,6-трихлоргексановой кислоты (п=4) и 2,2,6-трихлоргептановой кислоты (п=5).

Далее, известны соединения общей формулы (I), в которых W означает метильную группу и А-В-А' означает алкиленовую цепь -(CH₂)_п - и которые являются основными или побочными продуктами при реакциях хлорирования, однако для которых до сих пор не описано применение в качестве лекарственных средств из следующих источников: Ind. Eng. Chem. Res., 114, 2425 (1992): 2,2-дихлордекановая кислота, 2,2-дихлорок-тановая кислота и 2,2-дихлортетрадекановая кислота; Bull. Soc. Chem. Belg., 97, 525 (1988); 2,2-дихлордекановая кислота, 2,2-дихлороктановая кислота, 2,2-дихлороктадекановая кислота, 2,2-дихлордодекановая кислота, 2,2-дихлоргексадекановая кислота и 2,2-дихлортетрадекановая кислота; европейский патент 167202: 2,2-дихлороктановая кислота и 2,2-дихлорнонановая кислота; Wear, 3, 200 (1960): 2,2-дихлороктадекановая кислота; европейский патент 87835: 2,2-дихлороктадекановая кислота; Известия высших учебных заведений по химии и химической технологии, 18, 674 (1975): 2,2-дихлороктадекановая кислота и 2,2-дихлорнонановая кислота; Ger.Offen: 2264234: 2,2-дихлортетрадекановая кислота; патент США 3573332: 2,2-дихлордодекановая кислота; Can.Chem., 36, 440 (1958): 2,2-дихлордодекановая кислота.

Предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются соединения, в которых А означает алкиленовую цепь с 8-14, предпочтительно 10-12 атомами углерода; А' означает валентную связь, винилен или ацетилен; В означает валентную связь, метиленовую группу, кислород, серу, сульфоксид или сульфонил; и W означает циклоалкил с 3-8 атомами углерода или, возможно, замещенный фенильный остаток, в особенности 4-хлорфенил, 4-метилтиофенил, 4-алкилфенил с 1-4 атомами углерода в алкильной части, 4-метилсульфонилфенил.

Алкиленовая цепь А, соответственно А' предпочтительно является линейной, однако также может быть разветвленной.

Под галогеном нужно понимать фтор, хлор, бром или иод. Циклоалкильные остатки с 3-8 атомами углерода означают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил.

Примерами физиологических приемлемых солей соединений формулы (I) являются соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и алкиламмония, как соль натрия, калия, магния, кальция или тетраметиламмония.

Примерами сложных эфиров являются сложные эфиры алифатических спиртов, как алканолов с 1-6 атомами углерода, в особенности метиловый, этиловый, пропиловый, бутиловый и изопропиловый сложные эфиры.

Производные карбоновой кислоты общей формулы (I) можно вводить в жидкой или твердой форме, орально и парентерально. В качестве среды для инъекции предпочтительно используют воду, которая содержит обычные в случае растворов для инъекций стабилизаторы, агенты растворения и/или буферы. Такого рода добавками являются, например, тартратные или боратные буферы, этанол, диметилсульфоксид, комплексообразователи (как этилендиаминтетрауксусная кислота), высокомолекулярные полимеры (как жидкий полиэтиленоксид) для регулирования вязкости или полиэтиленовые производные сорбитангидридов. Твердыми носителями являются, например, крахмал, лактоза, маннит, метилцеллюлоза, тальк, высокодисперсная кремневая кислота, более высокомлекулярные полимеры (как полиэтиленгликоли). Пригодные для орального применения композиции могут содержать при желании вкусовые и подслащивающие вещества.

Вводимая доза зависит от возраста, состояния здоровья и массы реципиента, масштаба заболевания, рода осуществляемых одновременно других лечений и желательного действия. Обычно суточная доза активного соединения составляет от 0,1 до 50 мг/кг массы тела. Обычно эффективны 0,5-40 и предпочтительно 1,0-20 мг/кг/день путем одноразового или многоразового введений в день для достижения желаемых результатов.

Предметом настоящей заявки являются также новые соединения формулы (I), в которой А означает алкиленовую цепь с 5-20 атомами углерода; А' означает валентную связь, виниленовую или ацетиленовую группу или алкиленовую цепь с 1-10 атомами углерода; В означает валентную связь, серу, метилен, кислород или группу NR¹ причем R¹ может означать водород, бензил, фенил или алкильный остаток с 1-4 атомами углерода; карбонильную, сульфонамидную, сульфоксидную или сульфоновую группу. Е- или Z-виниленовую или ацетиленовую группу, CR²R³-группу, причем R² может означать водород, алкильный остаток с 1-4 атомами углерода или фенил; R³ может означать алкильный остаток с 1-4 атомами углерода, бензил, фенил, гидроксил или группу NR⁴R⁵, где R⁴ может означать водород, бензил, фенил или алкильный остаток с 1-4 атомами углерода и R⁵ может означать водород или алкильный остаток с 1-4 атомами углерода; группу Y-Z-Y, причем Y может означать серу или кислород; Z может означать алкильную цепь (СН₂)_п, где "п"=1-5; и W означает бром, цианогруппу или роданогруппу, аминокарбонил; метильный, изопропильный или трет. -бутильный остаток; циклоалкильный остаток с 3-8 атомами углерода, который может быть незамещен или замещен фенилом или алкилом с 1-4 атомами углерода; циклогексенильный или циклопентенильный остаток; фенильное кольцо, которое может быть замещено одним или любой комбинацией из следующих заместителей: алкил с 1-4 атомами углерода, алкокси с 1-4 атомами углерода, алкилтиогруппа с 1-4 атомами углерода, алкилсульфинил с 1-4 атомами углерода, алкилсульфонил с 1-4 атомами углерода, трифторметил, нитрогруппа, аминогруппа, гидроксил, цианогруппа, меркаптогруппа, сульфонамингруппа, ацетиламиногруппа, карбоксил, феноксигруппа, бензилоксигруппа, фенил, бензоил, карбоксиалкил с 1-4 атомами углерода в алкильной части, метилендиоксигруппа, этилендиоксигруппа, фтор, хлор, бром, иод, карбоксиметоксигруппа, карбоксиэтоксигруппа, ацетоксигруппа, ацетил, пропионил, группа NR⁶R⁷, где R⁶ означает водород, алкил с 1-4 атомами углерода, бензил, а R⁷ означает водород, алкил с 1-4 атомами углерода, бензил, фенил или бензоил, причем соответствующие ароматические кольца могут быть незамещены или одно- или многократно замещены галогеном, гидроксилом или алкоксилом с 1-4 атомами углерода; далее, - или -нафтильное кольцо, которое может быть замещено метилом, гидроксилом, метоксигруппой, карбоксилом, метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, цианогруппой, ацетилом, хлором или бромом; или тетрагидронафтильный остаток; а также их физиологически приемлемые соли или сложные эфиры и вещества, которые in vivo гидролизуются или метаболизируются до соединений общей формулы (I).

Соединения общей формулы (I), в которой А, А', В и W имеют вышеуказанные значения, получают тем, что галоидное соединение общей формулы (II): X-A-B-A'-W (II) вводят во взаимодействие с дихлоруксусной кислотой или эфирами дихлоруксусной кислоты в присутствии сильных оснований. Реакцию обычно проводят в растворителях, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диэтиленгликольдиметиловый простой эфир или трет.-бутилдиметиловый простой эфир, при температурах в диапазоне от -80^oС до -20^oС. Предпочтительным основанием является диизопропиламид лития (ЛДА). Очистку продуктов обычно осуществляют путем флэш-хроматографии на силикагеле и/или путем перекристаллизации натриевых солей из спиртов, как метанол, этанол или изопропанол.

Соединения формулы (II) известны из литературы, или их можно получать известными способами. Так, например, синтез галоидных соединений осуществляют путем реакции Виттига ароматического или алифатического альдегида W-СНО с фосфониевой солью ,-дигалоидного соединения, при необходимости с последующим каталитическим гидрированием образовавшейся двойной связи. Альтернативно, получаемое из арил-или алкилбромида соединение W-Вr с помощью магния можно переводить в соединение Гриньяра и вводить в реакцию сочетания с ,-дигалоидными соединениями при катализе с помощью купрата по Шлоссеру (Angew. Chem., 86, 50 (1974)).

Галоидные соединения общей формулы (II), в которых W означает арильный, алкильный или циклоалкильный остаток, получают тем, что соответствующее бромсодержащее соединение W-Вr с помощью магния переводят в соединение Гриньяра и вводят в реакцию сочетания с ,-дигалоидным соединением при купратном катализе по Шлоссеру (Angew. Chem, 86, 50 (1974)).

Соединения формулы (II), в которых А' или В соответствует ацетиленовой группе, синтезируют путем взаимодействия ацетиленового соединения W-C-H, соответственно W-A-CC- Н с ,-дибромалканами в жидком аммиаке в присутствии амида натрия или в диоксане в присутствии бутиллития. Путем гидрирования тройной связи известными способами, например, в присутствии катализатора по Линдлару, получают вещества формулы (II), в которых В, соответственно А' означает виниленовую группу.

Если речь идет о соединениях формулы (II), в которых В означает атом серы, то их получают путем взаимодействия тиолов W-SH, соответственно W-A'-SН с описываемыми в настоящем изобретении эфирами -бром-2,2-дихлоркарбоновых кислот. Для проведения этой реакции пригодны диполярные апротонные растворители, предпочтительно диметилформамид, в присутствии неорганических оснований, как гидрид натрия или карбонат калия. Полученные простые тиоэфиры известным образом путем окисления с помощью 3-хлор-надбензойной кислоты, соответственно пероксида водорода можно переводить в сульфоксиды, соответственно сульфоны.

Соединения общей формулы (II), в которых В означает кислород или азот, получают путем взаимодействия спиртов, фенолов W-А'-ОН, соответственно аминов W-A'-NHR¹ с ,-дибромалканами, причем реакцию обычно проводят в диметилформамиде или диметилсульфоксиде в присутствии оснований, как гидрид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, карбонат калия или пиридин, при температурах от 20 до 120^oС.

В соответствии с настоящим изобретением кроме указанных в примерах соединений принимают во внимание следующие соединения формулы (I), которые также могут находиться в виде солей или сложных эфиров: 1. 2,2-дихлор-14-(3,5-ди-трет. -бутил-4-гидрокси-фенил)тетрадекановая кислота; 2. 2,2-дихлор-14-(3,5-диметил-4-гидрокси-фенил)тетрадекановая кислота; 3. 2,2-дихлор-14-(3-трифторметил-фенил)тетрадекановая кислота; 4. 2,2-дихлор-14-(2-метокси-фенил)тетрадекановая кислота; 5. 2,2-дихлор-14-(2-хлор-фенил)тетрадекановая кислота; 6. 14-(4-карбокси-фенил)-2,2-дихлор-тетрадекановая кислота; 7. 12-(4-карбоксиметокси-фенил)-2,2-дихлордодекановая кислота; 8. 2,2-дихлор-14-циклогекс-2-енил-тетрадекановая кислота; 9. 2,2-дихлор-14-циклопентил-тетрадекановая кислота; 10. цис-14-(4-трет.-бутил-циклогексил)-2,2-дихлортетрадекановая кислота 11. 2,2-дихлор-12-(5,6,7,8-тетрагидро-нафт-1-ил)додекановая кислота; 12. 2,2-дихлор-14-(4-цианофенил)тетрадекановая кислота; 13. 12-бифен-4-ил-2,2-дихлордодекановая кислота; 14. 10-(4-бензилоксифенил)-2,2-дихлордекановая кислота; 15. 2,2-дихлор-12-(4-метилфенилсульфониламино)додекановая кислота; 16. 2,2-дихлор-12-(4-феноксифенил)додекановая кислота; 17. 14-(4-ацетиламино-фенил)-2,2-дихлортетрадекановая кислота; 18. 10-(4-бензил-фенил)-2,2-дихлордекановая кислота; 19. 2,2-дихлор-17,17-диметилоктадекановая кислота; 20. 2,2-дихлор-14-(4-метилфенил)-14-оксо-тетрадекановая кислота; 21. 2,2-дихлор-14-(4-фтор-фенил)тетрадекановая кислота; 22. 2,2-дихлор-12-(4-метилсульфонилфенил)додекановая кислота; 23. 12-(4-трет.-бутилфенил)-2,2-дихлордодекановая кислота; 24. 12-(4-трет.-бутилфенокси)-2,2-дихлордодекановая кислота; 25. 2,2-дихлор-15-фенил-пентадекановая кислота; 26. 2,2-дихлор-16-фенил-гексадекановая кислота; 27. 2,2-дихлор-13-фенил-тридекановая кислота; 28. 2,2-дихлор-14-циклогексил-тетрадекановая кислота; 29. 2,2-дихлор-14-(4-метокси-фенил)-14-оксо-тетрадекановая кислота.

Примеры осуществления Пример 1: 12-Бром-2,2-дихлор-додекановая кислота (I) К раствору диизопропиламида лития, приготовленному в атмосфере азота из 11,2 г (110 моль) диизопропиламина и 66,0 мл (105 ммоль) бутиллития (1,6 М раствор в гексане) при 0^oС в 150 мл тетрагидрофурана, при температуре -70^oС в течение 30 минут прикапывают раствор 6,41 г (49,7 ммоль) дихлоруксусной кислоты в 20 мл тетрагидрофурана. Перемешивают еще в течение 30 минут при -70^oС и прозрачный желтого цвета раствор смешивают с 15,0 г (50,0 ммоль) 1,10-дибромдекана, растворенными в 30 мл тетрагидрофурана и в течение 6 часов выдерживают при температуре от -50 до -35^oС. Первоначально образовавшийся осадок при этом снова растворяется. Для обработки полученный раствор смешивают с 200 мл 3н. соляной кислоты и экстрагируют с помощью 200 мл этилацетата. Органическую фазу дополнительно промывают с помощью 3н. соляной кислоты и насыщенного раствора хлорида натрия и водную фазу экстрагируют еще раз с помощью 200 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и растворитель отгоняют. Флэш-хроматография остатка на силикагеле (растворитель: петролейный эфир с этилацетатом в соотношении 4:1; 1% ледяной уксусной кислоты) дает 8,3 г (48%) соединения 1. Т.пл. 49-51^oС (изогексан) Пример 2: 14-Бром-2,2-дихлор-тетрадекановая кислота (2) Получают аналогично примеру 1 из 50,0 г (152 ммоль) 1,12-дибромдодекана и 39,3 г (305 ммоль) дихлоруксусной кислоты. Выход: 11,9 г (21%). Т.пл. 59-60^oС.

Пример 3: Этиловый эфир 14-бром-2,2-дихлор-тетрадекановой кислоты К раствору 3,30 г (8,77 ммоль) соединения 2 в 40 мл дихлорметана добавляют 1 каплю диметилформамида и 1,34 г (10,5 ммоль) оксалилхлорида. Спустя 30 минут избыточный оксалилхлорид удаляют в токе азота. Затем прикапывают смесь из 0,97 г (21,1 ммоль) этанола и 2,13 г (21,1 ммоль) триэтиламина при 0^oС. Оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают дополнительно в течение 30 минут. После разложения с помощью 60 мл воды экстрагируют метиленхлоридом, промывают с помощью 0,5н. соляной кислоты и воды, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют. Получают 3,38 г (95%) бесцветного масла.

Пример 4: 16-Бром-2,2-дихлор-гексадекановая кислота (4) Получают аналогично примеру 1 из 2,0 г (5,6 ммоль) 1,14-дибромтетрадекана и 2,3 г (22,5 ммоль) дихлоруксусной кислоты. Выход: 0,58 г (23%). Т.пл. 61-63^oС.

Пример 5: 7-Бром-2,2-дихлор-гептановая кислота (5) При перемешивании и в атмосфере азота 24,3 г (33,6 мл, 0,240 моль) диизопропиламина растворяют в 100 мл тетрагидрофурана и при температуре -50^oС прикапывают 100 мл (0,240 моль) 2,40 М раствора бутиллития в гексане. Выдерживают в течение 10 минут при температуре -10^oС, затем при -75^oС прикапывают раствор 15,5 г (0,120 моль) дихлоруксусной кислоты в 20 мл тетрагидрофурана, перемешивают в течение 25 минут при -75^oС и после этого добавляют 93,5 г (55,0 мл; 0,41 моль) 1,5-дибромпентана в 50 мл тетрагидрофурана так, чтобы температура повысилась до -40^oС. После выдерживания в течение 2,5 часов при -40^oС гидролизуют с помощью 10 мл 6н. соляной кислоты и выпавший осадок растворяют в 20 мл воды. Органическую фазу промывают дважды небольшим количеством воды, сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме. Флэш-хроматография остатка на силикагеле (растворитель: этилацетат/гептан в соотношении 1:10) дает 19,5 г (59%) 7-бром-2,2-дихлоргептановой кислоты (5) в виде бесцветного масла.

Пример 6: Этиловый эфир 7-бром-2,2-дихлор-гептановой кислоты (6) 19,5 г Соединения 5 растворяют в 300 мл этанола, насыщают при 0^oС газообразным хлористым водородом и перемешивают еще 5 часов при 0^oС. После удаления основного количества этанола в вакууме остаток обрабатывают эфиром, полученный экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют. Получают 21,2 г (98%) этилового эфира 7-бром-2,2-дихлор-гептановой кислоты (6) в виде бесцветного масла.

Пример 7: 8-Бром-2,2-дихлор-октановая кислота (7) Получают аналогично примеру 5 из 12,7 г (52,0 ммоль) 1,6-дибромгексана и 2,2 г (17,0 ммоль) дихлоруксусной кислоты. Выход: 7,64 г (50%); бесцветное масло.

Пример 8: 2,2-Дихлор-12-циано-додекановая кислота (8) К суспензии 393 мг (9,82 ммоль) гидрида натрия (60%-ный в вазелиновом масле) в 30 мл диметилсульфоксида непрерывно прикапывают раствор 3,42 г (9,82 ммоль) соединения 1 в 5 мл диметилсульфоксида. По окончании выделения водорода добавляют 1,47 г (30,0 ммоль) цианида натрия (высушен при 120^oС в высоком вакууме) и нагревают в течение 45 минут при 50-60^oС. После охлаждения смешивают с 200 мл этилацетата и подкисляют с помощью раствора 10 г хлорида железа-(III) в 3н. соляной кислоте. Промывают дважды насыщенным раствором хлорида натрия и экстрагируют водную фазу этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя и флэш-хроматографии на силикагеле (растворитель: петролейный эфир с этилацетатом в соотношении 4: 1, 1% ледяной уксусной кислоты) получают 2,61 г (90%) соединения 8 в виде светло-желтого масла.

Пример 9: 2,2-Дихлор-12-фенокси-додекановая кислота (9) 1-Бром-10-фенокси-декан (61) К раствору метанолята натрия, полученному из 1,20 г (30,0 ммоль) гидрида натрия (60%-ный в вазелиновом масле) и 30 мл этанола, добавляют 2,90 г (30,8 ммоль) фенола и 9,00 г (30,0 ммоль) 1,10-дибромдекана. Вначале прозрачный раствор слабо-желтого цвета кипятят с обратным холодильником. Уже спустя 30 минут начинает образовываться осадок. Спустя 6 часов реакционную смесь охлаждают, добавляют 300 мл этилацетата и трижды промывают по 200 мл насыщенным раствором хлорида натрия. После высушивания над сульфатом натрия и концентрирования в ротационном испарителе остаток растворяют в этаноле и выдерживают в течение 24-х часов в холодильнике. Осадившийся продукт отсасывают и дополнительно промывают небольшим количеством этанола. Получают 6,00 г (64%) соединения 61. Т.пл. 62-64^oС.

К раствору енолята, полученному аналогично примеру 1 из 7,60 г (75,0 ммоль) диизопропиламина, 46 мл (74 ммоль) бутиллития (1,6 М раствор в гексане) и 4,81 г (37,2 ммоль) дихлоруксусной кислоты в 80 мл тетрагидрофурана, при температуре -78^oС добавляют раствор 5,84 г (18,6 ммоль) соединения 61 и оставляют медленно оттаивать в охлаждающей бане. После достижения температуры -30^oС охлаждают еще раз до -50^oС и затем доводят до -20^oС. После добавления 50 мл 3н. соляной кислоты и 200 мл этилацетата промывают дважды по 150 мл 3н. соляной кислоты и дважды с помощью насыщенного раствора хлорида натрия. После высушивания над сульфатом натрия и удаления растворителя в ротационном испарителе осуществляют очистку путем флэш-хроматографии на силикагеле (растворитель: петролейный эфир с изопропанолом в соотношении 96: 4; 0,5% ледяной уксусной кислоты). Получают 4,25 г (63%) слабо-желтого застывающего в воскообразную массу масла.

Пример 10: 2,2-Дихлор-12-(4-метил-фенокси)додекановая кислота (10) 1-Бром-10-(4-метил-фенокси)декан (62) К раствору фенолята, полученному из 6,5 г (60 ммоль) гидрида натрия (60%-ный в вазелиновом масле) в 60 мл этанола, добавляют 18 г (60 ммоль) 1,10-дибромдекана и кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. Выделяется бесцветный осадок. После добавления 200 мл 3н. соляной кислоты и 200 мл этилацетата полученную смесь промывают дважды насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Из сырого продукта после добавления толуола осаждают дифениловый эфир. Фильтрат перегоняют и фракцию 150-160^oС (1,3 мбар) перекристаллизуют из этилацетата. Выход: 9,75 г соединения 62.

Полученный по аналогии с примером 9 из 5,15 г (40 ммоль) дихлоруксусной кислоты и 9,5 г (29 ммоль) соединения 62 сырой продукт с помощью флэш-хроматографии (силикагель; растворитель: этилацетат: петролейный эфир в соотношении 9: 1; 1% ледяной уксусной кислоты) освобождают от полярных примесей. Полученное масло обрабатывают петролейным эфиром и натриевую соль осаждают с помощью насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. После отфильтровывания и перекристаллизации из этилацетата с помощью 3н. соляной кислоты снова высвобождают кислоту, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают. Перекристаллизация свободной кислоты из петролейного эфира дает 2,4 г (22%) соединения 10. Т.пл. 67-68^oС.

Пример 11: 2,2-Дихлор-12-(4-хлор-фенокси)додекановая кислота (11) 1-Бром-10-(4-хлор-фенокси)декан (63) Аналогично получению соединения 62 из 7,7 г (60 ммоль) 4-хлорфенола и 18 г (60 ммоль) 1,10-дибромдекана получают 13,6 г (65%) соединения 63.

Соответственно примеру 9 13,3 г (38,0 ммоль) соединения 63 вводят во взаимодействие с дихлоруксусной кислотой. Получают 5,9 г (50%) соединения 11. Т.пл. 63-64^oС.

Пример 12: 2,2-Дихлор-12-(4-метокси-фенокси)додекановая кислота (12) 1-Бром-10-(4-метокси-фенокси)декан (64) Аналогично получению соединения 62 путем введения во взаимодействие 7,5 г (60 ммоль) монометилового простого эфира гидрохинона с 18 г (60 ммоль) 1,10-дибромдекана получают 8,8 г (43%) соединения 64. Т.пл. 64-66^oС.

Раствор енолята, полученный из 80,0 ммоль диизопропиламида лития и 5,15 г (40,0 ммоль) дихлоруксусной кислоты в 50 мл тетрагидрофурана, в течение 1 часа при температуре 0-10^oС прикапывают к раствору 7,0 г (20 ммоль) соединения 64 в 20 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 1 часа гидролизуют с помощью 3н. соляной кислоты, смешивают с 200 мл этилацетата, промывают дважды с помощью 3н. соляной кислоты и один раз с помощью насыщенного раствора хлорида натрия и органическую фазу концентрируют в вакууме. Маслянистый остаток обрабатывают петролейным эфиром и смешивают с таким количеством насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, пока не будет наблюдаться выделение диоксида углерода. Спустя 30 минут выпавший осадок отсасывают и перекристаллизуют из этилацетата. Бесцветную соль растворяют в этилацетате, смешивают с 3н. соляной кислотой и органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия. Полученное после высушивания над сульфатом натрия и выпаривания масло кристаллизуют из петролейного эфира. Получают 1,6 г (20%) соединения 12 в виде бесцветных пластинок. Т.пл. 68-69^oС.

Пример 13; 2,2-Дихлор-12-фенил-додец-11-еновая кислота (13) 9-Бромнонилтрифенилфосфонийбромид (65) 103 г (0,36 моль) 1,9-Дибромнонана перемешивают при 120^oС и в течение 8 часов добавляют 11,8 г (0,045 моль) трифенилфосфина в 120 мл толуола. После выдерживания в течение 10 часов при 120^oС оставляют охлаждаться, декантируют надосадочный раствор и вязкий остаток перемешивают дважды с изогексаном при 60^oС. После высушивания в ротационном испарителе в токе азота получают 22,4 г (91%) соединения 65 в виде почти бесцветной смолы.

10-Бром-1-фенил-1-децен (66) 2,13 г (3,8 ммоль) Соединения 65 растворяют в 200 мл тетрагидрофурана и в атмосфере азота охлаждают до -78^oС. Прикапывают 1,53 мл (3,6 ммоль) бутиллития (2,45н. раствор в гексане), причем возникает типичная оранжево-красная окраска илида. Перемешивают еще 30 минут при температуре -78^oС и смешивают на один раз с 0,40 мл (4,0 ммоль) свежеперегнанного бензальдегида, после чего раствор обесцвечивается. В течение 30 минут оставляют температуру повышаться до 0^oС и затем смешивают с 5 мл насыщенного раствора хлорида аммония. После добавления нескольких капель 2н. соляной кислоты органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют один раз эфиром и объединенные органические фазы промывают дважды водой. После высушивания над сульфатом магния и удаления растворителя осуществляют очистку с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (растворитель: гептан). Получают 0,86 г (73%) соединения 66 в виде бесцветного масла.

Аналогично методике примера 9 4,52 г (15,3 ммоль) соединения 66 вводят во взаимодействие с 4,34 г (33,7 ммоль) дихлоруксусной кислоты. Реакционную смесь при -40^oС гидролизуют с помощью 6н. соляной кислоты и выпавший осадок растворяют путем добавления нескольких миллилитров воды. Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме. После флэш-хроматографии на силикагеле (растворитель: гептан-->гептан/этилацетат в соотношении 10:1) получают 2,32 г (454%) соединения 13. Т.пл. 50-52^oС.

Пример 14: 2,2-Дихлор-12-фенил-додекановая кислота (14) 1,09 г (3,18 ммоль) Соединения 13 растворяют в 300 мл тетрагидрофурана и после добавления 200 мг 10%-ного палладия на сульфате бария гидрируют при температуре -40^oС в течение 40 минут при избыточном давлении водорода 42 мбар. Катализатор отсасывают и после выпаривания остающегося раствора получают 0,95 г (90%) соединения 14 в виде бесцветного масла. 100 мг (0,29 ммоль) Соединения 14 растворяют в 1 мл этанола, охлаждают на бане со льдом и смешивают с раствором 12 мг (0,29 ммоль) гидроксида натрия в 1 мл этанола. Путем добавления эфира осаждают натриевую соль и оставляют стоять в течение 12 часов в холодильнике. Осадок отсасывают, промывают холодным эфиром и высушивают в вакууме. Получают 100 мг (94%) натриевой соли соединения 14. Т. пл. 157-159^oС.

Пример 15: 2,2-Дихлор-12-циклогексил-додекановая кислота (15) 1-Бром-10-циклогексил-декан (67) К раствору 18,0 г (60,0 ммоль) 1,10-дибромдекана в 20 мл тетрагидрофурана добавляют 10 мл (1 ммоль) оранжево-красного раствора Li₂CuCl₄, полученного из 1,344 г (10,0 ммоль) хлорида меди-(II) и 0,848 г (20,0 ммоль) безводного хлорида лития в 100 мл тетрагидрофурана. Затем в течение 1 часа и при 0^oС прикапывают раствор Гриньяра, полученный из 2,10 г магния и 11,7 г (72,0 ммоль) циклогексилбромида. Выдерживают для повышения температуры (оттаивать), причем реакционная смесь окрашивается в темный цвет и выпадает осадок. После перемешивания в течение 20 часов добавляют 50 мл насыщенного раствора хлорида аммония и 100 мл этилацетата, фазы разделяют, органическую фазу промывают дважды с помощью насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют в ротационном испарителе и остаток фракционируют путем вакуумной перегонки. Получают 9,62 г (53%) соединения 67. Т.кип. 103-105^oС при давлении 0,7 мбар; в виде бесцветной жидкости.

Аналогично методике примера 9 из 9,10 г (30,0 ммоль) соединения 67 и 4,64 г (36,0 ммоль) дихлоруксусной кислоты после флэш-хроматографии (растворитель: петролейный эфир/этилацетат в соотношении 7:3, с 1% ледяной уксусной кислоты), получают 6,5 г бесцветного масла. Кристаллизация при низкой температуре из толуола дает 4,88 г (46%) соединения 15 с т.пл. 67-68^oС.

Пример 16: 2,2-Дихлор-14-фенил-тетрадекановая кислота (16) 1-Бром-12-фенил-додекан (68) Аналогично методике получения соединения 67 (пример 15), из 19,7 г (60,0 ммоль) 1,12 -дибромдодекана, 11,31 г (72,0 ммоль) бромбензола, 2,10 г магния и 10 мл (1 ммоль) Li₂CuCl₄ (0,1 M раствор в тетрагидрофуране) получают 12,2 г (61%) соединения 68 в виде бесцветной жидкости с т.кип. 130-140^oС /0,7 мбар. К раствору енолята, полученному, как описано в примере 1, из 7,27 г (72,0 ммоль) диизопропиламина, 29 мл (72,0 ммоль) бутиллития (2,5 М раствор в гексане) и 4,64 г (30,0 ммоль) дихлоруксусной кислоты в тетрагидрофуране, при температуре -78^oС добавляют раствор 9,94 г (30,0 ммоль) соединения 68 и оставляют медленно оттаивать на охлаждающей бане. После достижения температуры -30^oС еще раз охлаждают до -50^oС и выдерживают до повышения температуры -20^oС. После добавления 50 мл 3н. соляной кислоты и 200 мл этилацетата промывают дважды по 150 мл 3н. соляной кислоты и дважды насыщенным раствором хлорида натрия. После высушивания над сульфатом натрия и удаления растворителя в ротационном испарителе остаток очищают путем флэш-фильтрации через силикагель (растворитель: петролейный эфир/этилацетат в соотношении 7:3 с 1% ледяной уксусной кислоты). Полученный раствор смешивают с насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, выпавшую в осадок натриевую соль отсасывают, промывают петролейным эфиром и дважды перекристаллизуют из этилацетата. Получают 6,72 г (56%) бесцветной натриевой соли соединения 16 с т.пл. 171^oС (разложение).

Пример 17: 2.2-Дихлор-10-фенил-декановая кислота (17) 1-Бром-8-фенил-октан (69) Аналогично методике получения соединения 67 (пример 15) из 16,3 г (60,0 ммоль) 1,8-дибромоктана, 11,31 г (72,0 ммоль) бромбензола, 2,10 г магния и 10 мл (1 ммоль) Li₂CuCl₄ (0,1 М раствор в тетрагидрофуране) получают 12,2 г (61%) соединения 69 в виде бесцветной жидкости с т.кип. 110-120^oС /0,7 мбар.

К раствору енолята, полученного, как описано в примере 1, из 7,27 г (72,0 ммоль) диизопропиламина, 29 мл (72,0 ммоль) бутиллития (2,5 М раствор в гексане) и 4,64 г (30,0 ммоль) дихлоруксусной кислоты в тетрагидрофуране, при температуре -78^oС добавляют раствор 9,94 г (30,0 ммоль) соединения 69 и оставляют на охлаждающей бане медленно оттаивать. После достижения температуры -30^oС еще раз охлаждают до -50^oС и оставляют температуру повышаться до -20^oС. После добавления 50 мл 3н. соляной кислоты и 200 мл этилацетата промывают дважды по 150 мл 3н. соляной кислотой и дважды насыщенным раствором хлорида натрия. После высушивания над сульфатом натрия и удаления растворителя в ротационном испарителе осуществляют очистку остатка путем флэш-фильтрации через силикагель (растворитель: петролейный эфир/этилацетат в соотношении 7: 3 с 1% ледяной уксусной кислоты). Полученный раствор смешивают с насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, выпавшую в осадок натриевую соль отсасывают, промывают петролейным эфиром и перекристаллизуют дважды из этилацетата. Получают 3,5 г (35%) бесцветной натриевой соли соединения 17 с т.пл. 154-156^oС.

Пример 18: 2,2-Дихлор-7-(4-хлорфенил)гептановая кислота (18) 5-(4-Хлорфенил)пентилбромид (70) Аналогично методике получения соединения 67 (пример 15) из 13,8 г (60,0 ммоль) 1,5-дихлорпентана, 13,8 г (72,0 ммоль) 4-бром-1-хлор-бензола, 1,95 г (80 ммоль) магния и 10 мл (1 ммоль) Li₂CuCl₄ (0,1 М раствор в тетрагидрофуране) получают 15,7 г (53%) соединения 70 в виде бесцветной жидкости с т. кип. 115-117^oС /0,05 мбар.

Аналогично примеру получения соединения 17 из 5,00 г (19,1 ммоль) и 9,81 г (76,4 ммоль) дихлоруксусной кислоты после флэш-хроматографии (смесь петролейного эфира с этилацетатом в соотношении 10:1), получают 4,7 г (79%) соединения 18 в виде бесцветного масла. Аналогично методике примера 17, получают натриевую соль соединения 18 в количестве 4,7 г (74%) с т.пл. 158-162^oС.

Пример 19: 2,2-Дихлор-12-(4-метилфенил)додекановая кислота (19) 1-Бром-10-(4-метилфенил)декан (71) Аналогично методике получения соединения 67 (пример 15), из 18,0 г (60,0 ммоль) 1,10-дибромдекана, 12,3 г (72,0 ммоль) 4-бромтолуола, 2,10 г (86,0 ммоль) магния и 10 мл (1 ммоль) Li₂CuCl₄ (0,1 М раствор в тетрагидрофуране) получают 11,0 г (57%) соединения 71 в виде бесцветной жидкости с т.кип. 105-120^oС/0,7 мбар.

К раствору енолята, полученному, как описано в примере 1, из 7,27 г (72,0 ммоль) диизопропиламина, 29 мл (72,0 ммоль) бутиллития (2,5 М раствор в гексане) и 4,64 г (30,0 ммоль) дихлоруксусной кислоты в тетрагидрофуране при температуре -78^oС добавляют раство