Композиции и способы, предназначенные для снижения глазной гипертензии

Композиции и способы, предназначенные для снижения глазной гипертензии

Реферат

 

Описаны 3 варианта улучшенной офтальмической композиции, которые особенно пригодны для снижения внутриглазного давления, связанного с глаукомой. Композиции содержат действующее вещество из класса простагландинов, например изопропиловый эфир 13,14-дигидро-15-кето-20-этил-PGF₂, в сочетании с определенными неионогенными поверхностно-активными веществами, консервантами и неионными агентами, регулирующими тоничность. Новые усовершенствованные композиции на основе простагландинов изготавливаются простым способом и обладают сбалансированными эффективностью в снижении внутриглазного давления, эффективностью консервации, переносимостью для глаза и длительностью срока хранения. 4 с. и 19 з.п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к области офтальмологии. В частности, изобретение относится к терапевтическому лечению глаза или глазной ткани для снижения повышенного внутриглазного давления, например повышенного внутриглазного давления, связанного с глаукомой.

Описание уровня техники В данной области известно применение простагландинов в качестве лекарственных средств. Например, в патентах US 5106869 и US 5221763 предложено применение 13,14-дигидро-15-кето-РОР (простагландинов F-группы) для повышения кровяного давления без существенного кратковременного снижения кровяного давления, происходящего при применении многих PGF.

Таким образом, в рассматриваемой области известно применение действующих веществ из класса простагландинов для лечения некоторых глазных заболеваний. В контексте настоящего описания понятие "действующее вещество из класса простагландинов" относится к простагландинам, их метаболитам, их производным, их солям, пролекарствам простагландинов и к их смесям. Например, в патентах US 5001153, US 5151444, US 5166178 и US 5212200 описано применение метаболитов 13,14-дигидро-15-кетопростагландина для снижения глазного давления, не вызывающего кратковременной гипотензивной реакции глаза, которую обычно вызывают простагландины. В этих патентах описана примочка для глаз (т.е. глазная примочка), которая может включать воду в качестве разбавителя, БАК (бензалконийхлорид) или NaCl в качестве агента, обеспечивающего изотоничность, боратный или фосфатный буфер, ЭДТА в качестве стабилизатора и полисорбат в качестве поверхностно-активного вещества.

Кроме того, в патенте US 5208256, выданном на имя Ryuji Ueno 4 мая 1993 г., описан способ лечения глазной гипотензии путем введения в глаз 13,14-дигидро-15-кето-20-(низш. )алкилпростагландина или его соли или сложного эфира в сочетании с моноэфиром полиоксиэтиленсорбитана и ненасыщенной высшей алифатической кислоты. Предпочтительными примерами последней являются миристолеиновая кислота, пальмитолеиновая кислота, олеиновая кислота, гадолеиновая кислота и линолевая кислота. Полиоксиэтилен(20)сорбитанмонолаурат, также известный как Полисорбат 80, поступает в продажу, среди прочего, под товарными знаками SORLAT, CRILLET, TWEEN 80, MONITAN и OLOTHORB.

Среди группы офтальмических поверхностно-активных веществ известно применение CREMOPHOR в качестве поверхностно-активного вещества для приготовления глазных капель (см. японский патент 07316060, заявка на который подана 16 декабря 1994 г.). CREMOPHOR представляет собой этоксилированное гидрогенизированное касторовое масло, которое также называют полиоксиэтиленовым гидрогенизированным касторовым маслом. Однако не было описано или предложено применение CREMOPHOR совместно с простагландинами в системе, предназначенной для введения в глаз.

Хотя действующие вещества из класса простагландинов, в частности метаболита 13,14-дигидро-15-кетопростагландина, обладают преимуществами в отношении снижения внутриглазного давления, существует необходимость в повышении эффективности этих лекарственных средств. Кроме того, существует необходимость в улучшении эффективности консервации офтальмических композиций на основе простагландинов, содержащих поверхностно-активные вещества, при сохранении хорошей эффективности и хорошей переносимости для глаза. Кроме того, существует потребность в увеличении срока хранения офтальмических композиций на основе простагландинов. Также всегда существует потребность в уменьшении трудностей при изготовлении. Кроме того, существует необходимость в создании офтальмической композиции, содержащей простагландины, которая могла бы изготавливаться максимально простым способом и которая обладала балансом эффективности, эффективности консервации, переносимости для глаза и длительного срока хранения.

Краткое изложение сущности изобретения Одной из задач изобретения является улучшение эффективности офтальмических композиций, содержащих простагландины.

Другой задачей изобретения является улучшение эффективности консервации офтальмических композиций, содержащих простагландины.

Еще одной задачей изобретения является увеличение срока хранения офтальмических композиций, содержащих простагландины.

Следующей задачей изобретения является уменьшение сложности изготовления офтальмической композиции, содержащей простагландины.

Задачей изобретения является также создание содержащей простагландины офтальмической композиции, которая обладала бы необходимым балансом эффективности, эффективности консервации, переносимости для глаза и длительным сроком хранения.

Эти и другие задачи решаются с помощью предлагаемых в изобретении композиций, содержащих простагландины, способов их применения и способов их изготовления, что позволяет достичь целый ряд преимуществ. В одном из вариантов в изобретении предлагается офтальмическая композиция, включающая простагландин, неионогенное поверхностно-активное вещество (например, CREMOPHOR) и консервант (например, бензалконийхлорид). В другом варианте предлагается офтальмическая композиция, включающая простагландин, поверхностно-активное вещество, неионный агент, регулирующий тоничность (например, маннит), и консервант. В еще одном варианте в изобретении предлагается офтальмическая композиция, включающая простагландин, поверхностно-активное вещество, сильный консервант (например, БАК) и усилитель консервирующего действия (например, ЭДТА). Согласно другому варианту осуществления изобретения предлагается добавлять буфер для увеличения срока хранения продукта и уменьшения трудностей, связанных с изготовлением.

Описание предпочтительных вариантов осуществления В различных вариантах осуществления изобретения предложены различные усовершенствования композиций на основе простагландинов, предназначенных среди прочего для снижения внутриглазного давления. Композиции особенно пригодны для лечения повышенного внутриглазного давления, связанного с глаукомой. Следовательно, все компоненты композиций в используемых концентрациях и в условиях, рекомендованных для применения, предпочтительно являются офтальмически приемлемыми. Понятие "офтальмически приемлемый компонент" в контексте настоящего описания относится к компоненту, который не вызывает каких-либо значительных повреждений глаза или дискомфорта в глазе при применении в рекомендованной концентрации и в течение рекомендованного времени применения.

Примеры вариантов осуществления изобретения Изобретение включает несколько вариантов осуществления, некоторые из которых подробно рассмотрены ниже. К одной группе этих вариантов относятся офтальмические композиции, предназначенные для снижения внутриглазного давления, особенно внутриглазного давления, связанного с глаукомой. Офтальмические композиции содержат эффективное для лечения повышенного внутриглазного давления количество действующего вещества на основе простагландинов, выбранного из группы, включающей простагландины, их метаболита, их соли, их производные или их комбинации. К другой группе вариантов осуществления изобретения относятся способы снижения внутриглазного давления и лечения глаукомы путем местного нанесения указанных выше офтальмических композиций. Однако некоторые конкретные особенности того или иного варианта осуществления изобретения можно варьировать, не выходя при этом за объем изобретения.

Одним из объектов изобретения является композиция, которая имеет пониженную концентрацию сильного консерванта и, следовательно, вызывает меньшее раздражение глаза. При создании изобретения неожиданно было установлено, что применение определенных неионных агентов, регулирующих тоничность, повышает эффективность консервирующего действия сильных консервантов в композициях, содержащих действующие вещества из класса простагландинов. Это позволяет использовать более низкие концентрации сильных консервантов в композиции. Кроме того, для дальнейшего усиления эффективности консервирующего действия и уменьшения необходимой концентрации сильного консерванта могут быть добавлены хелатирующие агенты. Таким образом, в одном из вариантов в изобретении предлагается композиция, которая включает (1) действующее вещество из класса простагландинов (например, изопропилунопростон), (2) сильный консервант (например, бензалконийхлорид) и (3) неионный агент, повышающий тоничность (например, простой сахар, такой как маннит), и которая обладает повышенной эффективностью консервации по сравнению с композицией, включающей только сильный консервант.

В частности, необходимо полное уничтожение бактерий Pseudomonas aeriginosa. Хотя бензалконийхлорид (БАК) уничтожает почти всех представителей Pseudomonas, могут сохраниться некоторые штаммы, устойчивые к БАК. С течением времени устойчивые к БАК штаммы Pseudomonas могут размножиться, так что их концентрация станет неприемлемой. Поэтому в композицию предпочтительно следует включать агент, повышающий эффективность консервирующего действия для уничтожения устойчивых к БАК штаммов Pseudomonas.

Предпочтительно, чтобы агент, повышающий эффективность консервирующего действия, или второй консервант, представлял собой хорошо переносимый компонент, механизм действия которого был бы отличен от механизма действия БАК. Сильный консервант (например, БАК) должен уничтожить основную массу биологических загрязнителей. Использование второго хорошо переносимого консерванта или усилителя гарантирует полное уничтожение загрязняющих микроорганизмов и при этом минимизирует раздражение глаза по сравнению с композицией, содержащей нестандартные высокие концентрации БАК. Достичь этого можно за счет выбора хорошо переносимой добавки, механизм действия которой отличен от механизма действия сильного консерванта.

Предпочтительным классом агентов, повышающих эффективность консервирующего действия, являются хелатирующие агенты, такие как агенты, образующие хелатные комплексы с кальцием. Предпочтительным агентом, образующим хелатные комплексы с кальцием, является этилендиаминтетраацетат (ЭДТА). Было установлено, что ЭДТА способствует уничтожению устойчивых к БАК штаммов Pseudomonas без существенного изменения офтальмической совместимости или эффективности простагландина. Кроме того, ЭДТА обладает тем преимуществом, что одновременно выполняет функцию буфера.

Таким образом, в предпочтительном варианте композиция включает (1) действующее вещество из класса простагландинов, (2) сильный консервант и (3) неионный агент, повышающий тоничность, (4) хелатирующий агент (например, эдетат натрия). Такие композиции особенно предпочтительны постольку, поскольку они обладают повышенной эффективностью консервации по сравнению с композицией, содержащей только сильный консервант. Это позволяет уменьшить необходимую концентрацию сильного консерванта и, следовательно, вызывает меньшее раздражение глаза.

В другом варианте осуществления изобретения в нем предлагается композиция, которая включает действующее вещество из класса простагландинов и которая предпочтительно содержит уменьшенную суммарную концентрацию поверхностно-активных веществ. Обычно требуется минимизировать концентрацию добавок в глазном препарате для того, чтобы минимизировать возможное раздражение, связанное с использованием добавок. Однако для растворения действующих веществ из класса простагландинов, как правило, требуется поверхностно-активное вещество. При создании изобретения неожиданно было установлено, что использование комбинации двух или нескольких неионогенных поверхностно-активных веществ в отличие от использования только одного поверхностно-активного вещества позволяет уменьшить суммарную концентрацию поверхностно-активных веществ, необходимую для достижения заданного уровня растворимости действующего вещества из класса простагландинов. Таким образом, данный вариант осуществления изобретения относится к композиции, которая включает (1) действующее вещество из класса простагландинов, (2) первое неионогенное поверхностно-активное вещество (например, Полисорбат 80), (3) второе неионогенное поверхностно-активное вещество (например, поверхностно-активное вещество BRIJ) и (4) офтальмически приемлемый носитель. Преимущество этого варианта осуществления изобретения состоит в том, что композиция вызывает меньшее раздражение глаза и требует меньшего количества вспомогательного вещества (поверхностно-активного вещества).

В еще одном из вариантов осуществления изобретения решается задача по преодолению трудностей, связанных с достижением необходимой растворимости действующих веществ из класса простагландинов. Для растворения действующего вещества в композицию добавляют неионогенное поверхностно-активное вещество, предпочтительно Полисорбат 80. Таким образом, увеличение концентрации простагландина до предпочтительных уровней, указанных в настоящем описании, требует соответствующего увеличения концентрации поверхностно-активного вещества для того, чтобы сохранить простагландин в растворе. Однако поверхностно-активное вещество Полисорбат 80 деактивирует обычно применяемый офтальмический консервант бензалконийхлорид (БАК). Поэтому увеличение концентрации поверхностно-активного вещества снижает эффективность консервации. В результате повышение терапевтической эффективности, достигаемое за счет увеличения концентрации действующего вещества, приводит к необходимости увеличения концентрации Полисорбата 80 и, следовательно, к снижению эффективности консервирующего действия. Поэтому трудно достичь одновременного повышения эффективности консервирующего действия и эффективности указанных композиций.

Однако при создании изобретения неожиданно было установлено, что использование неионных агентов для регуляции тоничности значительно усиливает действие консерванта в присутствии поверхностно-активного вещества. Таким образом, для минимизации трудностей, связанных с вышеуказанной деактивацией консерванта, композиция предпочтительно включает (1) действующее вещество из класса простагландинов, (2) сильный консервант (например, БАК), (3) неионогенное поверхностно-активное вещество, которое повышает растворимость действующего вещества из класса простагландинов, но снижает эффективность консервирующего действия сильного консерванта (например, Полисорбата 80), (4) усилитель консервирующего действия, который повышает эффективность сильного консерванта (например, маннит или ЭДТА), и (5) офтальмически приемлемый носитель. Таким образом, путем оптимизации концентраций действующего вещества, поверхностно-активного вещества, неионного агента, регулирующего тоничность, и консерванта эффективность данной композиции и эффективность консервирующего действия могут быть улучшены одновременно при сохранении композиции в форме раствора.

В отличие от этого в некоторых известных в настоящее время композициях, содержащих действующее вещество из класса простагландинов, для доведения тоничности до офтальмически приемлемлемых уровней (например, приблизительно от 0,8 до приблизительно 1,0 мг/мл эквивалентов NaCl) использовали соли, такие как хлорид натрия. Однако присутствие ионных агентов для регуляции тоничности снижает растворимость действующего вещества из класса простагландинов. Поэтому еще одним преимуществом использования неионных агентов для регуляции тоничности (например, маннита) по настоящему изобретению является повышенная растворимость солей действующего вещества.

В еще одном из вариантов осуществления изобретения в нем предлагается забуференная композиция на основе простагландинов, которая позволяет улучшить эффективность изготовления, увеличить срок хранения и улучшить степень комфорта для пациента. Известно, что для капель, предназначенных для непосредственного закапывания в глаз, с точки зрения комфорта для пациента предпочтительно значение рН, близкое к нейтральному. Кроме того, регуляция значения рН в процессе приготовления затруднительна вследствие малого объема раствора в контейнере, предназначенном для использования потребителем. Кроме того, разложение с течением времени действующего вещества из класса простагландинов повышает кислотность композиции, а повышенная кислотность вызывает увеличение скорости разложения простагландина. Таким образом, в данном варианте предлагается композиция на основе простагландина, забуференная в такой степени, чтобы значение рН сохранялось в диапазоне приблизительно от 4,5 до приблизительно 8,0 (предпочтительно приблизительно от 5 до 7,5, более предпочтительно приблизительно от 6 до 7,5) в течение срока хранения с момента изготовления, составляющего приблизительно 1 год, предпочтительно 2 года. Предпочтительные офтальмически приемлемые буферы включают ЭДТА, бораты, цитраты, лактаты и фосфаты.

Одним из предпочтительных вариантов осуществления заявленного изобретения является следующая предпочтительная композиция, включающая: (а) приблизительно от 0,001 до 0,30 мас.% изопропилового эфира 13,14-дигидро-15-кето-20-этил-РGР₂ в качестве агента, снижающего глазную гипертензию, (б) приблизительно от 0,1 до 5,0 мас. % неионогенного поверхностно-активного вещества, выбранного из группы, включающей эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, простые полиоксиэтиленалкиловые эфиры и их смеси, (в) приблизительно от 0,005 до приблизительно 0,2 мас.% офтальмического консерванта (г) неионный агент, регулирующий тоничность, причем указанный неионный агент, регулирующий тоничность, присутствует в концентрации, достаточной для: (I) регуляции тоничности композиции, (II) повышения эффективности консервации, (д) офтальмически приемлемый носитель.

Согласно нескольким предпочтительным варантам осуществления изобретения, предложенным в настоящем описании, еще одна предпочтительная композиция включает: (а) приблизительно от 0,06 до приблизительно 0,24 мас.% изопропилунопростона, (б) приблизительно от 0,3 до приблизительно 2 мас.% двух неионогенных поверхностно-активных веществ, выбранных из группы, включающей CREMOPHOR RH, BRIJ 97, BRIJ 98, CREMOPHOR EL, Полисорбат 80 и их смеси, (в) приблизительно от 0,01 до приблизительно 0,2 мас.% бензалконийхлорида, (г) приблизительно от 0,01 до приблизительно 0,1 мас.% ЭДТА, (д) приблизительно от 0,1 до приблизительно 10,0 мас.% маннита, (е) приблизительно от 0,01 до приблизительно 0,05 моля офтальмически приемлемого буфера, (ж) офтальмически приемлемый носитель.

При этом значение рН композиции доводят до значения, находящегося в диапазоне приблизительно от 4,5 до приблизительно 8,0.

I. Компоненты композиции А. Действующие вещества Действующие вещества, пригодные для применения согласно изобретению, могут быть выбраны из группы, включающей простагландины, их метаболиты, их производные, их соли, пролекарства простагландинов, и их смеси и называются в настоящем описании "действующими веществами из класса простагландинов" или просто "действующим веществом". Таким образом, действующее вещество не ограничено конкретной активной формой, например формой свободной кислоты или формой соли. Правильнее сказать, что активность действующего вещества из класса простагландина заключается в том, что действующее вещество вызывает снижение внутриглазного давления (ВГД) при введении в глаз пациенту, нуждающемуся в таком снижении внутриглазного давления.

В контексте настоящего описания понятие "простагландин" относится к группе жирных кислот, которые имеют каркас простаноевой кислоты и обладают различными физиологическими активностями. Простагландины обнаружены в тканях и органах человека и животных и они также могут быть получены путем синтеза. Предпочтительными простагландинами являются те, которые пригодны для глазной терапии, особенно те, которые способны снижать внутриглазное давление.

Группа простагландинов, которые, как было установлено, пригодны для снижения внутриглазного давления, описана в патентах US 4599353, US 5296504, US 5422368 и US 5578618. Эти патенты включены в настоящее описание в качестве ссылки в части, касающейся описания и примеров действующих веществ из класса простагландинов, пригодных для снижения внутриглазного давления.

Особенно предпочтительная группа действующих веществ состоит из определенных метаболитов простагландинов. Предпочтительные метаболиты простагландинов, пригодные для применения в офтальмологии, более подробно описаны в патентах US 5106869, US 5221763, US 5208256, US 5001153, US 5151444, US 5166178 и US 5212200, каждый из которых включен в настоящее описание в качестве ссылки.

Простагландины по настоящему изобретению могут представлять собой соли простагландинов или простагландины, несущие этерифицированную карбоксильную группу. Пригодными солями простагландинов являются офтальмически приемлемые соли, которые включают (но не ограничены ими) соли щелочных металлов, таких как натрий или калий, соли щелочноземельных металлов, таких как кальций или магний, соли аммиака, метиламина, диметиламина, циклопентиламина, бензиламина, пиперидина, моноэтаноламина, диэтаноламина, монометилмоноэтаноламина, трометамина, лизина и тетраалкиламмония и т.п. и их смеси. Пригодными эфирами простагландина являются офтальмически приемлемые эфиры, которые включают (но не ограничены ими) метиловый, этиловый, пропиловый, бутиловый, изопропиловый, трет-бутиловый, 2-этилгексиловый эфиры, алкиловый эфир с прямой или разветвленной цепью, которые могут содержать ненасыщенную связь. Пригодные эфиры включают эфир, имеющий алициклическую группу, такую как циклопропильная, циклопентильная или циклогексильная группа, эфир, имеющий ароматическую группу, такую как бензильная или фенильная группа (где ароматическая группа может иметь один или несколько заместителей), гидроксиалкиловый или алкоксиалкиловый эфир, такой как гидроксиэтиловый, гидроксиизопропиловый, полигидроксиизопропиловый, метоксиэтиловый, этаоксиэтиловый или метоксиизопропиловый эфиры, алкилсилиловый эфир (например, триметилсилиловый или триэтилсилиловый эфир) и тетрагидропираниловый эфир.

Предпочтительная группа простагландинов включает 13,14-дигидро-15-кето-PG, которые, как указано в настоящем описании, относятся к простагландинам, у которых атомы углерода в положениях 13 и 14 являются насыщенными, а атомы углерода в положении 15 несут карбонильную группу. Они обнаружены в продуктах метаболизма человека и животного. Примеры предпочтительных 13,14-дигидро-15-кето-РG включают (но не ограничены ими) 13,14-дигидро-15-кето-РGА_1s, 13,14-дигидро-15-кето-РGА_2s, 13,14-дигидро-15-кето-РGА-_3s, 13,14-дигидро-15-кето-РGВ_1s, 13,14-дигидро-15-кето-PGB_2s, 13,14-дигидро-15-кето-РGВ_3s, 13,14-дигидро-15-кето-РGС_1s, 13,14-дигидро-15-кето-РGС_2s, 13,14-дигидро-15-кето-РGС_3s, 13,14-дигидро-15-кето-PGD_1s, 13,14-дигидро-15-кето-РGD_2s, 13,14-дигидро-15-кето-РGD_3s, 13,14-дигидро-15-кето-РGЕ_1s, 13,14-дигидро-15-кето-РGЕ_2s, 13,14-дигидро-15-кето-РGЕ_3s, 13,14-дигидро-15-кето-РGF_1s, 13,14-дигидро-15-кето-РGF_2s, 13,14-дигидро-15-кето-РGF_3s, 13,14-дигидро-15-кето-РGJ_1s, 13,14-дигидро-15-кето-PGJ_2s и 13,14-дигидро-15-кето-РGJ_3s.

Более предпочтительными являются 13,14-дигидро-15-кето-20-(низш. )алкилпростагландины, описанные в патенте US 5208256, включенном в настоящее описание в качестве ссылки. Наиболее предпочтительным простагландином является изопропилунопростон или изопропиловый эфир 13,14-дигидро-15-кето-20-этил-РGF₂. Структура изопропилунопростона приведена ниже, а способ получения описан в патенте US 5212200, включенном в настоящее описание в качестве ссылки.

Предпочтительная концентрация простагландина представляет собой концентрацию, которая существенно снижает внутриглазное давление (ВГД) в глазе, имеющем повышенное ВГД, особенно у пациента, страдающего глаукомой. Очевидно, что необходимая концентрация зависит от многих факторов, включая эффективность простагландина в присутствии других компонентов, объем применяемого препарата, частоту и продолжительность введения.

Было установлено, что концентрации действующих веществ, находящиеся в диапазоне приблизительно от 0,001 до приблизительно 0,30 мас.%, более эффективны в отношении снижения внутриглазного давления, чем более высокие или более низкие концентрации. В частности, предпочтительными являются концентрации действующего вещества приблизительно от 0,06 до приблизительно 0,24 мас. %, при этом более предпочтительны концентрации приблизительно от 0,10 до приблизительно 0,20. Однако в каждом конкретном случае применения предпочтительная концентрация зависит от многих факторов, таких как концентрации и химическая природа других ингредиентов, а также метод введения и условия применения. Кроме того, довольно неожиданным является то, что дальнейшее увеличение концентраций действующего вещества, выходящее за пределы этих предпочтительных диапазонов, фактически может вызывать меньшее снижение внутриглазного давления по сравнению с концентрацией, находящейся в предпочтительных диапазонах.

Б. Поверхностно-активные вещества В контексте настоящего описания понятие "поверхностно-активное вещество" относится к поверхностно-активному веществу, которое повышает растворимость вещества, например действующего вещества или лекарства, в растворителе. В контексте настоящего описания понятие "неионогенное поверхностно-активное вещество" относится к поверхностно-активному веществу, которое не имеет легко ионизируемых групп.

В патенте US 5208256 описано применение Полисорбата 80 в качестве поверхностно-активного вещества для офтальмических композиций, содержащих простагландин. Полисорбат 80 повышает растворимость изопропилунопростона, вследствие чего в форме раствора могут использоваться более высокие концентрации изопропилунопростона.

Однако было установлено, что хотя увеличение концентрации Полисорбата 80 и позволяет увеличить концентрацию простагландина в растворе, тем не менее эффективность консервирующего действия снижается при увеличении концентраций Полисорбата 80. Кроме того, желательно увеличить как эффективность (например, путем увеличения концентрации простагландина), так и эффективность консервирующего действия известных офтальмических композиций, содержащих простагландин. При этом было установлено, что увеличение концентрации Полисорбата 80 имеет тот недостаток, что снижается эффективность консервирующего действия, тогда как недостаток уменьшения концентрации Полисорбата 80 состоит в том, что уменьшается количество простагландина в растворе и, следовательно, снижается эффективность композиции.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения позволяет решить эти проблемы за счет использования двух или более комбинаций неионогенных поверхностно-активных веществ. Были найдены определенные комбинации неионогенных поверхностно-активных веществ, которые повышают растворимость действующих веществ из класса простагландинов, не приводя при этом к такому снижению эффективности консервирующего действия, как в случае применения только одного Полисорбата 80 в такой же концентрации.

В предпочтительную группу неионогенных поверхностно-активных веществ входят те вещества, которые обладают лучшей офтальмической переносимостью по сравнению с Полисорбатом 80, когда он применяется индивидуально, и/или которые не снижают эффективность консервирующего действия или снижают эффективность консервации в меньшей степени, чем в случае применения только одного Полисорбата 80 в такой же концентрации.

Первые и вторые неионогенные поверхностно-активные вещества могут быть выбраны из группы неионогенных поверхностно-активных веществ, включающей (но не ограниченной ими) эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, такие как Полисорбат 20, 60 и 80, полиоксиэтиленалкиловые простые эфиры, такие как BRIJ (например, BRIJ 97 или BRIJ 98, поставляемые фирмой ICI Surfactants, Wilmington, шт. Дэлавер), вещества, выпускаемые под товарным знаком CREMOPHOR (такие, как CREMOPHOR RH или CREMOPHOR EL), Volpo (например, VOLPO 10 и VOLPO 20, поставляемые фирмой Croda, Inc., Parsippany, шт. Нью Джерси), и их эквиваленты. Предпочтительная группа включает полиоксиэтилен(20)олеат (например, Полисорбат 80), олеиловые эфиры Полиоксила 10 (например, BRIJ 97) и олеиловые эфиры Полиоксила 20 (например, BRIJ 98).

Наиболее предпочтительной комбинацией поверхностно-активных веществ является комбинация эфира полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты (в частности, Полисорбат 80) и полиоксиэтиленалкиловых простых эфиров (в частности, BRIJ 97 или BRIJ 98).

Таким образом, применение по меньшей мере двух поверхностно-активных веществ приводит к неожиданному синергетическому действию, проявляющемуся в том, что суммарная концентрация поверхностно-активных веществ, требуемая для достижения необходимой растворимости действующего вещества из класса простагландинов, оказывается меньше, чем требуемая концентрация в случае применения только одного поверхностно-активного вещества. Кроме того, определенные комбинации поверхностно-активных веществ фактически улучшают эффективность консервирующего действия. В частности, комбинация Полисорбата 80 с поверхностно-активным веществом типа BRIJ повышает эффективность консервирующего действия БАК по сравнению с использованием такой же концентрации только одного Полисорбата 80. Кроме того, такая комбинация поверхностно-активных веществ повышает стабильность эмульсионного состояния композиции.

Суммарная концентрация применяемых поверхностно-активных веществ в значительной степени зависит от растворяющей способности конкретного (ых) поверхностно-активного (ых) вещества (веществ) и от концентрации и химической природы конкретного действующего вещества из класса простагландинов, которое требуется растворить с помощью поверхностно-активного вещества. В целом суммарная концентрация поверхностно-активных веществ может находиться в диапазоне приблизительно от 0,1 до 5 мас.%. Предпочтительная концентрация поверхностно-активных веществ составляет приблизительно от 0,3 до 2,0 мас.%. Более предпочтительно концентрация поверхностно-активных веществ составляет приблизительно от 0,5 до 1,5 мас.%.

В. Консерванты и усилители консервирующего действия В контексте настоящего описания понятие "консервант" относится к добавке, которая ингибирует рост микроорганизмов и убивает микроорганизмы, которые случайным образом попадают в офтальмический раствор из окружающей среды. Консерванты могут быть выбраны из разнообразных хорошо известных консервантов, включающих гидрофобные или не несущие заряда консерванты, анионные консерванты и катионные консерванты. В контексте настоящего описания пониятие "агент, усиливающий консервирующее действие", относится к добавке, которая повышает эффективность консервирующего действия консерванта или эффективность консервации композиции, но которая обычно не предназначена только для консервации офтальмической композиции.

1. Сильные консерванты Катионные консерванты включают (но не ограничены ими) сульфат полимиксина В, соединения на основе четвертичного аммония, соединения на основе поли (четвертичного аммония), эфиры пара-гидроксибензойной кислоты, некоторые фенолы и замещенные спирты, бензалконийхлорид, бензоксонийхлорид, цетилпиридинийхлорид, бензетонийхлорид, цетилтриметиламмонийбромид, хлоргексидин, поли(гексаметиленбигуанидин) и их смеси. Соединения на основе поли (четвертичного аммония) включают BUSAN 77, ONAMER M, MIRAPOL А15, IONENES A, POLYQUATERNIUM 11, POLYQUATERNIUM 7, BRADOSOL и POLYQUAT D-17-1742. Предпочтительным консервантом в области офтальмологии является бензалконийхлорид.

Анионные консерванты включают (но не ограничены ими) 1-октансульфоновую кислоту (однонатриевая соль), 9-октадеценовую кислоту (сульфированную), ципрофлоксацин, додецилдифенилоксидодисульфоновую кислоту, аммонийные, калиевые или натриевые соли додецилбензолсульфоновой кислоты, натриевые соли жирных кислот или таллового масла, нафталинсульфоновую кислоту, натриевые соли сульфированной олеиновой кислоты, органические ртутьсодержащие соединения, такие, как тимерозал (этилртутьтио-салицилат натрия), тимерфонат натрия (пара-этилртутьтиофенилсульфонат натрия).

Гидрофобные или неионные консерванты включают (но не ограничены ими) 2,3-дихлор-1,4-нафтохинон, 3-метил-4-хлорфенол (PREVENTOL СМК), 8-гидроксихинолин и его производные, бензиловый спирт, бис(гидроксифенил)алканы, бифенолы, хлорбутанол, хлорксиленол, дихлорофен [2,2'-метилен-бис(4-хлорфенол)] (PANACID), орто-алкильные производные пара-бромфенола и парахлорфенола, оксихинолин, пара-алкильные производные орто-хлорфенола и орто-бромфенола, пентахлорфениллаурат (MYSTOX LPL), производные фенола, такие как 2-фенилфенол, 2-бензил-4-хлорфенол, 2-циклопентил-4-хлорфенол, 4-трет-амилфенол, 4-трет-бутилфенол и 4- и 6-хлор-2-пентилфенол, полиэфир феноксижирной кислоты (PREVENTOL B2), феноксиэтанол и фенилэтиловый спирт.

В одном из вариантов осуществления консервант присутствует в растворе в количестве, достаточном для уничтожения микроорганизмов, которые могут случайно попасть в контейнер с приспособлением для введения лекарства в период его использования. Требуемая концентрация зависит от многих факторов, включающих эффективность консерванта, условий использования приспособления для введения лекарства и продолжительности использования приспособления, а также от состава применяемого раствора. Как правило, сильный консервант может присутствовать в концентрации приблизительно от 0,00005 до приблизительно 0,2 мас.%, более предпочтительно в концентрации приблизительно от 0,005 до приблизительно 0,2 мас.% и наиболее предпочтительно сильный консервант может присутствовать в концентрации приблизительно от 0,01 до приблизительно 0,015 мас.%.

2. Усилители консервирующего действия В композицию предпочтительно может быть добавлен офтальмически приемлемый агент, повышающий эффективность консерванта. Примеры усиливающих консервирующее действие агентов по настоящему изобретению включают (но не ограничены ими) хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетраацетат (ЭДТА), его производные, его соли и их смеси.

Усиливающий консервирующее действие агент предназначен для уничтожения всех оставшихся загрязняющих микроорганизмов, которые не уничтожены сильным консервантом. Например, хотя БАК уничтожает почти всех бактерий р. Pseudomonas, может(гут) сохраниться отдельный(е) устойчивый (е) штамм (штаммы), которые могут размножиться с течением времени. Поэтому желательно добавить усиливающий консервирующее действие агент, такой как ЭДТА, для уничтожения оставшихся устойчивых к БАК штаммов Pseudomonas. Предполагается, что ЭДТА разрушает бактерии вида Pseudomonas в результате образования хелатных комплексов с ионами Са⁺⁺. Поэтому предпочтительным классом слабых консервантов являются хелатирующие агенты, в частности агенты, образующие хелатные комплексы с кальцием.

Применение ЭДТА особенно предпочтительно, в частности, в связи с тем, что ЭДТА препятствует росту устойчивых к БАК штаммов Pseudomonas. Однако было обнаружено, что ЭДТА также обладает дополнительными преимуществами помимо своей функции усиления консервирующего действия. ЭДТА может применяться для забуферивания композиции с целью получения требуемого значения рН. Кроме того, ЭДТА может выполнять функцию стабилизатора в отношении действующего вещества из класса простагландинов, ингибируя тем самым разложение и увеличивая срок хранения.

Предпочтительная к