Производное 2-аминопропан-1,3-диола, его фармацевтическое применение и промежуточные продукты для их синтеза

Производное 2-аминопропан-1,3-диола, его фармацевтическое применение и промежуточные продукты для их синтеза

Реферат

 

Описывается производное 2-аминопропан-1,3-диола общей формулы где R¹, R², R³ и R⁴ одинаковы или различны, и каждый обозначает водород или прямой или разветвленный алканоил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода; его фармацевтически приемлемая соль добавления кислоты или гидрат; фармацевтическая композиция, обладающая иммуносупрессивной активностью; 2-амино-2-(2-(4-(1-гидрокси-5-фенилпентил)фенил)этил) пропан-1,3-диол или его производное, где аминогруппа защищена алифатической ацильной группой и/или гидроксигруппа защищена трет-бутилдиметилсилильной группой, а также 2-амино-2-(2-(4-формилфенил)этил)-пропан-1,3-диол, его производное, где аминогруппа и/или гидроксигруппа защищены алифатической группой и/или гидроксигруппа защищена трет-бутилдиметилсилильной группой. Ввиду небольшой токсичности, высокой безопасности и иммуносупрессивного действия, эти производные могут использоваться в качестве предупреждающих или подавляющих реакцию отторжения при пересадке органов и для профилактики или лечения различных аутоиммунных заболеваниях, различных аллергических заболеваний. 4 с. и 5 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл.

Область техники Изобретение относится к производному 2-аминопропан-1,3-диола, которое может использоваться в качестве фармацевтических средств, в частности, иммуносупрессантов, их фармацевтическому применению и к промежуточному продукту для его синтеза.

Предпосылки изобретения В WО94/08943 описаны производные 2-аминопропан-1,3-диола, включая гидрохлорид 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол, который может использоваться в качестве средства, подавляющего отторжение при трансплантации органов или костного мозга, или в качестве терапевтического средства при различных аутоиммунных заболеваниях, таких как псориаз, болезнь Бехчета и тому подобное, и ревматических заболеваниях. В WО96/06068 описано производное бензола, которое может использоваться в качестве средства, подавляющего отторжение при трансплантации органов или костного мозга, или в качестве терапевтического средства при различных аутоиммунных заболеваниях, таких как псориаз, болезнь Бехчета и тому подобное, и ревматических заболеваниях.

В J. Org. Chem., vol. 25, р. 2057-2059 (1960) рассмотрен 2-метиламино-2-(фенилметил или фенилметил, замещенный группой 2-метил, 3-метил, 4-метил, 4-метокси или 4-гидрокси)пропан-1,3-диол. В патенте США N 3660488 описан 2-амино-2-(п-хлорбензил)пропан-1,3-диол в качестве противорадиационного лекарственного препарата.

Целью настоящего изобретения является разработка более эффективного и высокобезопасного соединения в качестве средства, подавляющего отторжение при трансплантации органов или костного мозга, или в качестве терапевтического средства при различных аутоиммунных заболеваниях, таких как атонический дерматит, псориаз, артикулярный ревматизм и болезь Бехчета, фармацевтического средства, содержащего указанное соединение, и ключевого соединения для синтеза указанного соединения.

Заявители провели интенсивные исследования для достижения вышеуказанной цели и обнаружили, что из производных 2-аминопропан-1,3-диола, представленных общей формулой, описанной в WО94/08943 соединение, где в заместителе R данного соединения, п-фениленовая группа в углеродной цепи и фенильная группа на конце углеродной цепи замещены и в углеродной цепи между указанной п-фениленовой группы и фенильной группой атом углерода в -положении п-фениленовой группы замещен карбонильной группой (эти соединения конкретно не описаны в указанном официальном журнале), обладает меньшей токсичностью, большей безопасностью и превосходным иммуносупрессивным действием, что и привело к созданию настоящего изобретения.

Сущность изобретения Конкретно, настоящее изобретение относится к следующему.

(1) Производное 2-аминопропан-1,3-диола общей формулы (здесь и далее иногда указывается как соединение (I)) где R¹, R², R³ и R⁴ одинаковы или различны, и каждый представляет собой водород или ацил; его фармацевтически приемлемая соль добавления кислоты или гидрат, (2) производное 2-аминопропан-1,3-диола в соответствии с вышеуказанным (1), которое представлет собой 2-амино-2-(2-(4-(1-оксо-5-фенилпентил)фенил)этил)пропан-1,3-диол (здесь и далее иногда указывается как соединение (I-а)), его фармацевтически приемлемая соль добавления кислоты или гидрат, (3) фармацевтический препарат, содержащее производное 2-аминопропан-1,3-диола в соответствии с вышеуказанным (1) или (2), его фармацевтически приемлемая соль добавления кислоты или гидрат, (4) иммуносупрессант, содержащий в качестве активного ингредиента производное 2-аминопропан-1,3-диола в соответствии с вышеуказанным (1) или (2), его фармацевтически приемлемая соль добавления кислоты или гидрат, (5) средство, подавляющее отторжение, содержащее в качестве активного ингредиента производное 2-аминопропан-1,3-диола в соответствии с вышеуказанным (1) или (2), его фармацевтически приемлемую соль добавления кислоты или гидрат, (6) средство для профилактики или лечения заболеваний "трансплантант против хозяина", содержащее в качестве активного ингредиента производное 2-аминопропан-1,3-диола в соответствии с вышеуказанным (1) или (2), его фармацевтически приемлемую соль добавления кислоты или гидрат, (7) средство для профилактики или лечения аутоиммунных заболеваний или аллергических заболеваний, содержащее в качестве активного ингредиента производное 2-аминопропан-1,3-диола в соответствии с вышеуказанным (1) или (2), его фармацевтически приемлемую соль добавления кислоты или гидрат, (8) фармацевтическая композиция, содержащая производное 2-аминопропан-1,3-диола в соответствии с вышеуказанным (1) или (2), его фармацевтически приемлемую соль добавления кислоты или гидрат и фармацевтически приемлемый носитель, (9) 2-амино-2-(2-(4-(1-гидрокси-5-фенилпентил)фенил)-этил)пропан-1,3-диол (здесь и далее иногда указывается как соединение (II)), его производное, где аминогруппа и/или гидроксигруппа защищена(ы), или его соль, (10) 2-амино-2-(2-(4-формилфенил)этил)пропан-1,3-диол (здесь и далее иногда указывается как соединение А), его производное, где аминогруппа и/или гидроксигруппа защищена(ы), или его соль.

Соединение по настоящему изобретению (I) представлено формулой где каждый символ имеет значение, как указано выше, и характеризуется структурой, у которой в углеродной цепи во 2-положении скелета 2-аминопропан-1,3-диола п-фениленовая группа в указанной углеродной цепи и фенильная группа на конце указанной углеродной цепи замещены, и в углеродной цепи между указанной п-фениленовой группой и фенильной группой углерод в -положении п-фениленовой группы замещен карбонильной группой. Благодаря такой особенности структуры соединения по настоящему изобретению обладают меньшей токсичностью, большей безопасностью и демонстрируют превосходное иммуносупрессивное действие.

Соединение (II) по настоящему изобретению представлено формулой и соединение А по настоящему изобретению представлено формулой Группы, представленные характеристическими символами в настоящем описании, объясняются следующим образом.

Ацил при R¹, R², R³ и R⁴ представляет собой алканоил с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атома углерода, таких как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил и гексаноил; алканоил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, которые замещены фенилом, такие как фенилацетил и фенилпропионил; ароил, такой как бензоил; алкоксикарбонил, где алкоксигруппа представляет собой алкокси с прямой или разветвленной цепью, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, такая как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил, трет-пентилоксикарбонил и гексилоксикарбонил; и аралкилоксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил.

Примеры фармацевтически приемлемых солей добавления кислоты настоящего соединения (I) включают соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, или соли с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, винная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и 10-камфорсульфоновая кислота. Настоящее производное может быть преобразовано до его солей с щавелевой кислотой с пролучением кристаллов. Соли соединения (II) и соединения А также включают вышеуказанные соли добавления кислот.

Примеры гидрата настоящего соединения (I) включают моногидрат, 1/2 гидрат, 1/5 гидрат, 2 гидрат и 3/2 гидрат. Настоящее изобретение также охватывает сольваты.

Аминозащитная группа соединения (II) и соединения А, которые могут использоваться в качестве промежуточных соединений в синтезе соединения по настоящему изобретению показана на примерах алифатического ацила, такого как формил, ацетил, пропионил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метансульфонил и этансульфонил; ароматического ацила, такого как фталоил, бензоил, п-нитробензоил, п-трет-бутилбензоил, п-трет-бутилбензолсульфонил, бензолсульфонил и толуолсульфонил; карбоната, такого как метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 2-цианэтоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, бензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, п-хлорбензилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил, метоксиметилоксикарбонил, ацетилметилоксикарбонил, фенилоксикарбонил, метилсульфонилэтилоксикарбонил и 2-триметилсилилэтоксикарбонил; аминозащитной группы, иной, чем ацил, такой как тритил, ди- или триалкилсилил, бензил и п-нитробензил.

Гидроксизащитная группа соединения (II) и соединения А, используемых в качестве промежуточного соединения для синтеза соединения по настоящему изобретению представлена низшим алкилом, который может быть замещен, таким как метил, этил, пропил, бутил, трет-бутил, пентил, гексил, метоксиметил и метоксиэтоксиметил; аллилом; аралкилом, который может быть замещен, таким как бензил, п-метоксибензил, трифенилметил и трис(п-метоксифенил)метил; тризамещенным силилом, таким как триметилсилил, триэтилсилил, трет-бутилдиметилсилил, три-трет-бутилсилил, метилдифенилсилил, этилдифенилсилил, пропилдифенилсилил и трет-бутилдифенилсилил; тетрагидропиранилом, тетрагидро-2-тиопиранилом, 2-тиоланилом; ацилом, таким как алифатический ацил, ароматический ацил, и алифатическим ацилом, замещенным ароматической группой, которые являются производными карбоновых кислот и сульфоновых кислот.

Примером алифатического ацила является низший алканоил, такой как формил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил, пивалоил, карбоксиацетил, карбоксипропионил, трифторацетил, хлорацетил, метоксиацетил и феноксиацетил; карбонат, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2-трибромэтоксикарбонил и п-нитрофеноксикарбонил; сульфонил, такой как метансульфонил и этансульфонил.

Примером ароматического ацила является ароил, такой как бензоил, толуоил, нафтоил, нитробензоил и динитробензоил; сульфонил, такой как бензолсульфонил, толуолсульфонил, нафталинсульфонил, фторбензолсульфонил, хлорбензолсульфонил, бромбензолсульфонил и иодбензолсульфонил; и тому подобное. Примером алифатического ацила, замещенного ароматической группой, является арилалканоил, такой как фенилацетил, фенилпропионил и фенилбутирил.

Кроме того, две гидроксильные группы могут вместе образовывать циклическую ацеталь, такую как метиленацеталь, этилиденацеталь, изопропилиденацеталь, бензилиденацеталь, анизилиденацеталь и 2,4-диметоксибензилиденацеталь. Оксазолидин и оксазин могут быть получены с гидроксильной группой и аминогруппой.

В настоящем изобретении аминогруппа и/или гидроксильная группа соединения (I) может быть защищена данными защитными группами, и защищенное производное может быть использовано в качестве промежуточного соединения для синтеза соединения (I), и неожиданно, использовано в качестве фармацевтического средства как таковое.

Соединение (I) по настоящему изобретению может быть получено следующими способами.

Способ А Соединение (I-а), где R¹, R², R³ и R⁴ обозначают водород в соединении (I), получают следующим способом. Конкретно, соединение А, где аминогруппа и/или гидроксильная группа защищены/защищена, подвергают взаимодействию с соединением формулы (III) [здесь и далее указано как соединение (III)] где М представляет собой металл, широко используемый в области синтетической органической химии, такой как литий, хлорид магния, бромид магния, йодид магния, медь, литиймедь и никель; и защитную группу удаляют, если необходимо, с получением соединения (II) или его производного, где аминогруппа и/или гидроксильная группа защищены/защищена; с последующим окислением гидроксильной группы в -положении фениленовой группы подходящим окислителем, и защитную группу удаляют, если необходимо, с получением соединения (I-a).

Примеры органического растворителя, используемого в реакции с соединением (III), включают тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, диметилформамид, диметилсульфоксид, бензол, толуол, ксилол, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, дихлорэтан и ацетонитрил.

Температура настоящей реакции обычно составляет от -100 до 80^oС, и может быть выбрана более низкая или более высокая температура, чем указанный температурный интервал, если требуется.

Время настоящей реакции обычно составляет от 30 минут до 2 дней, и может быть выбран более короткий или более длительный период реакции, если требуется.

После проведения реакции в вышеуказанных условиях или после удаления защитной группы(групп), если требуется, соединение (II) может быть очищено методом, известным в области синтетической органической химии, таким как экстракция растворителем, перекристаллизация, хроматография или метод, использующий ионобменную смолу.

Примеры окислителя, используемого в реакции окисления соединения (II), включают хромовую кислоту-серную кислоту, оксид хрома(VI)-серную кислоту-ацетон (реактив Джонса), комплекс оксид хрома(VI)-пиридин (реактив Коллинза), дихромат (например, дихромат натрия, дихромат калия)-серную кислоту, хлорхромат пиридиния (РРС), диоксид марганца, диметилсульфоксид-электрофильно активированный реагент (дициклогексилкарбодиимид, уксусный ангидрид, (ди)фосфор пентаоксид, комплекс триоксид серы-пиридина, трифторуксусный ангидрид, оксалилхлорид, галоген), гипохлорит натрия, гирохлорит калия, бромит натрия, N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид, N-бромацетамид, 2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон, тетрахлор-п-бензохинон, тетрахлоробензохинон, азотную кислоту, тетраоксид диазота, безводную бензолселеновую кислоту, тетраоксидрутения, диоксид рутения-периодат натрия, бисхлорбис(трифенилфосфин)рутенийиодозилбензол или висмутат натрия.

Примеры растворителя, используемого в настоящей реакции, включают воду, уксусную кислоту, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, ацетон, трет-бутиловый спирт, метиленхлорид, хлороформ, гексан, бензол, толуол или их смесь.

Температура настоящей реакции обычно составляет от 0 до 100^oС, и может быть выбрана более низкая или более высокая температура, чем указанный температурный интервал, если требуется.

Время настоящей реакции обычно составляет от 30 минут до 2 дней, и может быть выбран более короткий или более длительный период реакции, если требуется.

После проведения реакции в вышеуказанных условиях или после удаления защитной(ых) группы(групп), если требуется, соединение (I-а) может быть очищено методом, известным в области синтетической органической химии, таким как экстракция растворителем, перекристаллизация, хроматография или метод, использующий ионобменную смолу.

Способ В Соединение (I), где R¹, R², R³ и R⁴ обозначают ацил, получено следующим способом. Конкретно, соединение (I-а) защищают, если требуется, и подвергают взаимодействию с ацилгалогенидом в присутствии основания с последующим удалением защитной(ых) группы(групп), если требуется, с получением производного, где соответствующая аминогруппа и/или гидроксильная группа ацилирована/ацилированы. По данному способу вместо соединение (I-а) соединение (II) подвергают взаимодействию и обрабатывают таким же образом с получением соединения (II), где аминогруппа и/или гидроксильная группа ацилированы/ацилирована. Соединение (I), где R¹, R², R³ и R⁴ обозначают ацил, обрабатывают кислотой или основанием с получением соединения (I-а).

Соединение А, которое используется как промежуточное соединение для синтеза соединения (I) по настоящему изобретению, может быть получено следующим способом.

Способ С Соединение общей формулы (IV) [здесь и далее указано как соединение (IV)] где Lv обозначает удаляемую группу, широко используемую в области синтетической органической химии, такую как галоген (фтор, хлор, бром, иод), метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и трифторметансульфонилокси, и соединение общей формулы (V) [здесь и далее указано как Соединение (V)] где R⁵ обозначает низший алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил и трет-бутил, или аралкил, такой как бензил, нитробензил, метоксибензил и метилбензил, R⁶ обозначает аминозащитную группу, широко используемую в области синтетической органической химии, такую как ацетил, бензоил, трет-бутоксикарбонил и бензилоксикарбонил, и два R⁵ в молекуле могут вместе образовывать кольцо, такое как диоксан, и R⁵ и R⁶ в молекуле могут вместе образовывать кольцо, такое как оксазолидин и оксазин, конденсируют в присутствии основания с получением соединения общей формулы (VI) [здесь и далее указано как соединение (VI)] где R⁵ и R⁶ такие, как указано выше; сложноэфирные группы восстанавливают с подходящим восстановителем и вводят или удаляют защитную(ые) группу(группы), если требуется, с получением соединения общей формулы (VII) [здесь и далее указано как соединение (VII)] где R⁷ обозначает гидроксизащитную группу, широко используемую в области синтетической органической химии, такую как ацетил, бензоил, бензил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил и тетрагидропиранил, и R⁶ такой, как указано выше; полученное производное подвергают взаимодействию с дихлорметилметиловым эфиром в присутствии кислоты Льюиса, вводят или удаляют защитную(ые) группу(группы), если требуется, с получением соединения А или его N- и/или O-защищенных(ого) производных(ого).

Примеры основания, используемого при конденсации, включают гидроксид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гидрид натрия, гидрид калия, диизопропиламид лития, бутиллитий, гексаметилдисилазан лития, триэтиламин, диизопропилэтиламин и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен.

Примеры органического растворителя, используемого при конденсации, включают метанол, этанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, диметилформамид, диметилсульфоксид, бензол, толуол, ксилол, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, дихлорэтан и ацетонитрил.

Температура реакции конденсации обычно составляет от -20 до 150^oС, и может быть выбрана более низкая или более высокая температура, чем указанный температурный интервал, если требуется.

Время реакции конденсации обычно составляет от 30 минут до 2 дней, и может быть выбран более короткий или более длительный период реакции, если требуется.

После проведения конденсации в вышеуказанных условиях или после удаления защитной(ых) группы(групп), если требуется, соединение (VI) может быть очищено методом, известным в области синтетической органической химии, таким как экстракция растворителем, перекристаллизация, хроматография или метод, использующий ионобменную смолу.

Примеры восстановителя, используемого при восстановлении сложного эфира, включают, например, восстановитель, содержащий металл, такой как боргидрид натрия, боргидрид лития или литийалюминийгидрид, или диборан.

Примеры растворителя, используемого при восстановлении сложного эфира, включают, например, воду, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля или их смесь.

Температура реакции восстановления сложного эфира обычно составляет от -20 до 80^oС, и может быть выбрана более низкая или более высокая температура, чем указанный температурный интервал, если требуется.

Время реакции восстановления сложного эфира обычно составляет от 30 минут до 10 часов, и может быть выбран более короткий или более длительный период реакции, если требуется.

После проведения восстановления в вышеуказанных условиях или после удаления защитной(ых) группы(групп), если требуется, целевое соединение может быть очищено методом, известным в области синтетической органической химии, таким как экстракция растворителем, перекристаллизация, хроматография или метод, использующий ионобменную смолу.

Примеры кислоты Льюиса, используемой в реакции с дихлорметилметиловым эфиром, включают хлорид алюминия, тетрахлорид титана, тетрахлорид олова, хлорид сурьмы (V), хлорид железа(III), трифторид бора, хлорид висмута (III), хлорид цинка и хлорид ртути (II).

Примеры органического растворителя, используемого в реакции с дихлорметилметиловым эфиром, включают тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, диметилформамид, диметилсульфоксид, метиленхлорид, хлороформ, дихлорэтан, ацетонитрил, нитрометан и дисульфид углерода. Реакцию можно проводить без растворителя, когда необходимо.

Температура реакции с дихлорметилметиловый эфиром обычно составляет от -20 до 0^oС, и может быть выбрана более низкая или более высокая температура, чем указанный температурный интервал, если требуется.

Время реакции с дихлорметилметиловым эфиром обычно составляет от 30 минут до 24 часов, и может быть выбран более длительный или более короткий период проведения реакции, чем указанный период времени, если требуется.

После проведения взаимодействия с дихлорметилметиловым эфиром в вышеуказанных условиях или после удаления защитной группы, если требуется, целевое производное может быть очищено методом, известным в области синтетической органической химии, таким как экстракция растворителем, перекристаллизация, хроматография или метод, использующий ионобменную смолу.

В качестве других способов синтеза соединения А из соединения (VII) включены (1) способ, включающий реакцию Вильсмейера с использованием N,N-диметилформамида, N-метилформанилида, N-формилморфолина или N,N-диизопропилформамида, и галогенирующий агент, такой как фосфорилхлорид, фосген, оксалилхлорид, тионилхлорид, трифенилфосфинбромид или гексахлортрифосфаазатриет, и гидролиз, (2) способ, включающий взаимодействие с гексаметилентетрамином в присутствии кислотного катализатора (например, уксусная кислота, трифенилуксусная кислота) и гидролиз (способ Даффа), (3) способ, включающий реакцию сочетания моноксида углерода и хлористого водорода, или сочетания муравьиной кислоты и хлорсерной кислоты, тионилхлорида или оксихлорида фосфора в присутствии хлорида алюминия, используя хлорид меди (I) в качестве сокатализатора, когда необходимо (способ Гаттермана-Коха), (4) способ, включающий взаимодействие цианистого водорода и хлористоводородной кислоты (способ Гаттермана) и тому подобное.

Способ D Используя в способе С соединение общей формулы (VIII) [здесь и далее указано как Соединение (VIII)] где Hal обозначает галоген, такой как хлор, бром или иод, Lv такая, как указано выше, вместо соединения (IV), получают соединение общей формулы (IX) [здесь и далее указано как соединение (IX)] где R⁶, R⁷ и Hal такие, как указано выше; полученное соединение подвергают взаимодействию с формилирующим агентом в присутствии магния и подвергают гидролизу; и защитную(ые) группу(группы) удаляют, если необходимо, с получением соединения А или его N и/или O-защищенного производного.

Примеры формилирующего агента, используемого в настоящей реакции, включают формиат, такой как метилортоформиат, этилортоформиат, этилформиат или формиат лития, или формамид, такой как N-метилформанилид, N,N-диметилформамид, N-метил-н-(2-пиридил)формамид, 1-формилпиперидин, 4-формилморфолин или этоксиметиленанилин, полученный из этилортоформиата и анилина, фторформальдегид (FCHO), муравьиный ангидрид ((НСО)₂О) и ангидрид уксусной и муравьиной кислот (НСООСОСН₃).

Примеры органического растворителя, используемого в настоящей реакции, включают тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, диметилформамид, диметилсульфоксид, бензол, толуол, ксилол, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, дихлорэтан и ацетонитрил.

Температура настоящей реакции обычно составляет от -100 до 80^oС, и может быть выбрана более низкая или более высокая температура, чем указанный температурный интервал, если требуется.

Время настоящей реакции обычно составляет от 30 минут до 2 дней, и может быть выбран более длительное или более короткий период проведения реакции, чем указанный период времени, если требуется.

После проведения реакции в вышеуказанных условиях или после удаления защитных(ой) группы(групп), если требуется, соединение А может быть очищено методом, известным в области синтетической органической химии, таким как экстракция растворителем, перекристаллизация, хроматография или метод, использующий ионобменную смолу.

Способ Е Соединение общей формулы (X) [здесь и далее указано как Соединение (X)] где Y обозначает формильную группу или защищенный формильный эквивалент, такой как диметоксиметил, диэтоксиметил, этилендиоксиметил, пропилендиоксиметил, этилендитиометил или пропилендитиометил, Lv такая, как указано выше; подвергают конденсации в присутствии основания с соединением общей формулы (XI) [здесь и далее указано как соединение (XI)] где R⁵, R⁶ и R⁷ такие, как указано выше; с получением соединения общей формулы (XII) [здесь и далее указано как соединение (XII)] где R⁵, R⁶, R⁷ и Y такие, как указано выше; сложноэфирную группу подвергают восстановлению с подходящим восстановителем и вводят или удаляют защитную(ые) группу(группы), если необходимо, с получением соединения А или его N и/или O-защищенного производного.

Примеры основания, используемого при конденсации, включают гидроксид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гидрид натрия, гидрид калия, диизопропиламид лития, бутиллитий, гексаметилдисилазан лития, триэтиламин, диизопропилэтиламин и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен.

Примеры органического растворителя, используемого при конденсации, включают метанол, этанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, диметилформамид, диметилсульфоксид, бензол, толуол, ксилол, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, дихлорэтан и ацетонитрил.

Температура реакции конденсации обычно составляет от -20 до 150^oС, и может быть выбрана более низкая или более высокая температура, чем указанный температурный интервал, если требуется.

Период реакции конденсации обычно составляет от 30 минут до 2 дней, и может быть выбран более короткий или более длительный период реакции, если требуется.

После проведения конденсации в вышеуказанных условиях или после удаления защитной(ых) группы(групп), если требуется, соединение (XII) может быть очищено методом, известным в области синтетической органической химии, таким как экстракция растворителем, перекристаллизация, хроматография или метод, использующий ионобменную смолу.

Примеры восстановителя, используемого при восстановлении сложного эфира, включают восстановитель на основе металла, такой как боргидрид натрия, боргидрид лития или литийалюминийгидрид, или диборан.

Примеры растворителя, используемого при восстановлении сложного эфира, включают воду, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля или их смесь.

Температура реакции восстановления сложного эфира обычно составляет от -20 до 80^oС, и может быть выбрана более низкая или более высокая температура, чем указанный температурный интервал, если требуется.

Период реакции восстановления сложного эфира обычно составляет от 30 минут до 10 часов, и может быть выбран более короткий или более длительный период реакции, если требуется.

После восстановления в вышеуказанных условиях или после удаления защитной(ых) группы(групп), если требуется, целевое производное может быть очищено методом, известным в области синтетической органической химии, таким как экстракция растворителем, перекристаллизация, хроматография или метод, использующий ионобменную смолу.

Способ F Соединение общей формулы (XIII) [здесь и далее указано как соединение (XIII)] где R⁵ такой, как указано выше; подвергают конденсации в присутствии основания с соединением (X) с получением соединения общей формулы (XIV) [здесь и далее указано как Соединение (XIV)] где R⁵ и Y такие, как указано выше; сложноэфирные группы и азидную группу подвергают восстановлению с подходящим восстановителем и вводят или удаляют защитную(ые) группу(группы), если необходимо, с получением соединения А или его N и/или O-защищенного производного.

Примеры основания, используемого при конденсации, включают гидроксид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гидрид натрия, гидрид калия, диизопропиламид лития, бутиллитий, гексаметилдисилазан лития, триэтиламин, диизопропилэтиламин и 1,8-диазабицикло [5,4,0]ундец-7-ен.

Примеры органического растворителя, используемого при конденсации, включают метанол, этанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, диметилформамид, диметилсульфоксид, бензол, толуол, ксилол, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, дихлорэтан или ацетонитрил.

Температура реакции конденсации обычно составляет от -20 до 150^oС, и может быть выбрана более низкая или более высокая температура, чем указанный температурный интервал, если требуется.

Период реакции конденсации обычно составляет от 30 минут до 2 дней, и может быть выбран более короткий или более длительный период реакции, если требуется.

После проведения конденсации в вышеуказанных условиях или после удаления защитной(ых) группы(групп), если требуется, соединение (XIV) может быть очищено методом, известным в области синтетической органической химии, таким как экстракция растворителем, перекристаллизация, хроматография или метод, использующий ионобменную смолу.

Примеры восстановителя, используемого при восстановлении сложного эфира, включают восстановитель на основе металла, такой как боргидрид натрия, боргидрид лития и литийалюминийгидрид или диборан.

Примеры растворителя, используемого при восстановлении сложного эфира, включают воду, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля или их смесь.

Температура реакции восстановления сложного эфира обычно составляет от -20 до 80^oС, и может быть выбрана более низкая или более высокая температура, чем указанный температурный режим, если требуется.

Период реакции восстановления сложного эфира обычно составляет от 30 минут до 10 часов, и может быть выбран более короткий или более длительный период реакции, если требуется.

Примеры восстановителя, используемого при восстановлении азида, включают восстановитель на основе металла, такой как боргидрид натрия, боргидрид лития и литийалюминийгидрид и трифенилфосфин. Каталитическое восстановление с использованием переходного металла, такого как палладий-на-угле, оксид платины, никель Ренея, родий или рутений также эффективны.

Примеры растворителя, используемого при восстановлении азида, включают воду, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметиловый эфир этиленгликоля, ацетон, этилацетат, уксусную кислоту, бензол, толуол, ксилол, диметилформамид, диметилсульфоксид или их смесь.

Температура реакции восстановления азида обычно составляет от -20 до 80^oС, и может быть выбрана более низкая или более высокая температура, чем указанный температурный интервал, если требуется.

После восстановления в вышеуказанных условиях или после удаления защитной(ых) группы(групп), если требуется, целевое производное может быть очищено методом, известным в области синтетической органической химии, таким как экстракция растворителем, перекристаллизация, хроматография или метод, использующий ионобменную смолу.

Способ G Соединение общей формулы (XV) [здесь и далее указано как Соединение (XV)] где R⁷ обозначает защитную группу для гидроксильной группы, широко используемую в области синтетической органической химии, такую как ацетил, бензоил, бензил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил или тетрагидропиранил, и два R⁷ могут вместе образовывать кольцо, такое как диоксан; подвергают конденсации в присутствии основания с соединением (X) с получением соединения общей формулы (XVI) [здесь и далее указано как соединение (XVI)] где R⁷ и Y такие, как указано выше; и нитрогруппу подвергают восстановлению с подходящим восстановителем и вводят или удаляют защитную(ые) группу(группы), если необходимо, с получением соединения А или его N и/или O-защищенное производное.

Примеры основания, используемого при конденсации, включают гидроксид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гидрид натрия, гидрид калия, диизопропиламид лития, бутиллитий, гексаметилдисилазан лития, триэтиламин, диизопропилэтиламин и 1,8-диазабицикло [5,4,0]ундец-7-ен.

Примеры органического растворителя, используемого при конденсации, включают метанол, этанол, трет-бутиловый спирт, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, диметилформамид, диметилсульфоксид, бензол, толуол, ксилол, диоксан, метиленхлорид, хлороформ, дихлорэтан или ацетонитрил.

Температура реакции конденсации обычно составляет от -20 до 150^oС, и может быть выбрана более низкая или более высокая температура, чем указанный температурный интервал, если требуется.

Период реакции конденсации обычно составляет от 30 минут до 2 дней, и может быть выбран более короткий или более длительный период реакции, если требуется.

После проведения конденсации в вышеуказанных условиях или после удаления защитной(ых) группы(групп), если требуется, соединение (XVI) может, быть очищено методом, известным в области синтетической органической химии, таким как экстракция растворителем, перекристаллизация, хроматография или метод, использующий ионобменную смолу.

Примеры восстановителя, используемого при восстановлении нитро, включают восстановитель на основе металла, такой как боргидрид натрия, боргидрид лития или литийалюминийгидрид, переходной металл, такой как палладий-на-угле, оксид платины, никель Ренея, родий или рутений д