Сульфированные аминокислотные производные и содержащие их ингибиторы металлопротеиназ

Сульфированные аминокислотные производные и содержащие их ингибиторы металлопротеиназ

Реферат

 

Изобретение относится к области медицины и касается фармкомпозиции для ингибирования металлопротеиназы, содержащей сульфированные аминокислотные производные, и новых сульфированных аминокислотных производных. Композиции обладают повышенной активностью. 8 с. и 18 з.п. ф-лы, 54 табл.

Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к сульфированным аминокислотным производным и к содержащим их ингибиторам металлопротеиназ.

Предпосылки создания изобретения Внеклеточный матрикс состоит из коллагена, протеогликана и т.д., обладает способностью поддерживать ткани и играет определенную роль в поддержании клеточных функций, например размножения, дифференциации, адгезии или т. п. Матричные металлопротеиназы (ММП), такие как желатиназа, стромелизин, коллагеназа и т.п., играют важную роль в разложении внеклеточного матрикса, и эти ферменты принимают участие в росте, реконструкции ткани и т.д. в условиях физиологической среды. Таким образом, полагают, что эти ферменты участвуют в развитии различных типов заболеваний, связанных с разложением и фиброзом тканей, таких как остеоартрит, ревматоидный артрит, изъязвление роговицы, периодонтит, метастазы и инвазия опухоли и вирусные инфекции (например, ВИЧ-инфекция). В настоящее время остается неясным, какой фермент в наиболее значительной степени участвует в вышеуказанных заболеваниях, однако предполагается, что эти ферменты по крайней мере принимают участие в разложении ткани. В качестве ингибиторов металлопротеиназ описаны аминокислотные производные, например аминокислотные производные гидроксамовой кислоты (JP-A-62562939), аминокислотные производные карбоновой кислоты и/или их производные гидроксамовой кислоты (WO 95/35276) и т.д.

Подробное описание изобретения Поскольку ингибиторы ММП обладают способностью ингибировать активность ММП, предполагается, что они участвуют в улучшении состояния и в предупреждении вышеуказанных заболеваний, что обусловлено или связано с их активностью. Таким образом, существует необходимость в дальнейшей разработке ингибиторов ММП.

Учитывая вышеизложенное, согласно настоящему изобретению было установлено, что определенные сульфонамидные производные обладают выраженной активностью в качестве ингибиторов ММП.

Настоящее изобретение относится к композиции, предназначенной для ингибирования металлопротеиназы, которая содержит соединение формулы I: где R¹ обозначает необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил; R² обозначает атом водорода, необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил; R³ обозначает связь, необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен; R⁴ обозначает связь, -(СH₂)_m-, -СН=СН-, -СО-, -CO-NH-, -N=N-, -N(R^A)-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -О-, -S-, -SO₂NH-, -SО₂-NH-N=CH- или тетразолдиил; R⁵ обозначает необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный С₃-С₈циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу; R^А обозначает атом водорода или (низш.)алкил; Y обозначает -NHOH или -ОН; и m равно 1 или 2; при условии, что R обозначает атом водорода, когда Y обозначает -NHOH, его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемую соль или гидрат.

Более подробно изобретение описано в последующих разделах а)-б), 1)-16) и А)-В).

а) Композиция, предназначенная для ингибирования металлопротеиназы, которая содержит соединение формулы I: где R¹ обозначает необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил; R² обозначает атом водорода, необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил; R³ обозначает связь, необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен; R⁴ обозначает связь, -(CH₂)_m-, -CH=CH-, -СО-, -CO-NH-, -N=N-, -N(R^A)-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -O-, -S-, -SO₂NH-, -SO₂-NH-N=CH- или тетразолдиил; R⁵ обозначает необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный С₃-С₈циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу; R^A обозначает атом водорода или (низш.)алкил; Y обозначает -NHOH или -ОН; и m равно 1 или 2; при условии, что R обозначает атом водорода, когда Y обозначает -NHOH, R⁵ обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, когда R³ обозначает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен и R⁴ обозначает -CO-NH- или -NH-СО-, R⁵ обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, когда R³ обозначает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен и R⁴ обозначает тетразолдиил, R⁵ обозначает (низш. )алкил, арил, замещенный (низш.)алкилом, или необязательно замещенный арил или гетероарил, замещенный (низш. )алкилом, или необязательно замещенный арил, когда R³ обозначает необязательно замещенный арилен и R⁴ обозначает связь, оба радикала R³ и R⁴ одновременно не обозначают связь и R⁴ не обозначает -О-, когда R³ обозначает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемую соль или гидрат.

б) Указанная выше композиция, предназначенная для ингибирования металлопротеиназы, которая представляет собой композицию, предназначенную для ингибирования коллагеназы типа IV.

Предпочтительными в контексте настоящего изобретения являются следующие соединения.

1) Соединение формулы I: где R¹ обозначает необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил; R² обозначает атом водорода, необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил; R³ обозначает связь, необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен; R⁴ обозначает связь, -(СН₂)_m-, -СН=СН-, -СО-, -CO-NH-, -N=N-, -N(R^A)-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -О-, -S-, -SO₂NH-, -SО₂-NH-N=CH- или тетразолдиил; R⁵ обозначает необязательно замещенный (низш.)алкил, необязательно замещенный С₃-С₈циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу; R^A обозначает атом водорода или (низш.)алкил; Y обозначает -NHOH или -ОН; и m равно 1 или 2; при условии, что R² обозначает атом водорода, когда Y обозначает -NHOH, R⁵ обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, когда R³ обозначает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен и R⁴ обозначает -CO-NH- или -NH-CO- (когда R³ обозначает фенилен и R⁴ обозначает -CO-NH-, R¹ не обозначает метил или фенил и R⁵ не обозначает 2-хлорфенил, 4-хлорфенил или 2,4-дихлорфенил), R⁵ обозначает (низш.)алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, когда R³ обозначает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен и R⁴ обозначает тетразолдиил, R⁵ обозначает (низш.)алкил, арил, замещенный (низш. )алкилом, или необязательно замещенный арил или гетероарил, замещенный (низш. )алкилом, или необязательно замещенный арил, когда R³ обозначает необязательно замещенный арилен и R⁴ обозначает связь, оба радикала R³ и R⁵ одновременно не обозначают связь и R⁴ не обозначает -О-, когда R³ обозначает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

2) Соединение формулы II: где R⁶ обозначает -СН=СН-, -N=N-, -NH-CO-NH-, -S-, -SO₂NH- или -SO₂NH-N=CH; R⁷ обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; R⁸ и R⁹ каждый независимо друг от друга обозначают атом водорода (низш. )алкокси или нитро; R¹, R² и Y имеют значения, указанные выше, его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

3) Соединение формулы III: где R¹⁰ обозначает -(СН₂)_m-, -СО-, -CO-NH-, -N(R^A)-, -NHCO- или тетразолдиил; m равно 1 или 2; R¹, R², R⁷, R⁸, R⁹, R^A и Y имеют значения, указанные выше, при условии, что R¹ не обозначает метил или фенил и R⁷ не обозначает 2-хлорфенил, 4-хлорфенил или 2,4-дихлорфенил, когда R¹⁰ обозначает -NH-CO-, его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

4) Соединение формулы IV: где R¹¹ обозначает связь, -СН=СН- или Х обозначает атом кислорода или атом серы, R¹, R², R⁷ и Y имеют значения, указанные выше, его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

5) Соединение формулы I': где R обозначает бензил, (индол-3-ил)метил, (1-метилиндол-3-ил)метил, (5-метилиндол-3-ил)метил, (1-ацетилиндол-3-ил) метил, (1-метилсульфонилиндол-3-ил)метил, (1-алкоксикарбонил-3-ил)метил (например, этоксикарбонилметил) или изопропил; R^2' обозначает атом водорода, метил, 4-аминобутил или бензил; R^3' обозначает 1,4-фенилен; R^4' обозначает -О-; R^5' обозначает фенил или 4-гидроксифенил; и Y имеет значения, указанные выше, его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

6) Соединение формулы I": где R^1'' обозначает 4-тиазолилметил, (индол-3-ил)метил, (5-метоксииндол-3-ил)метил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 4-бифенилметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-фенилэтил, бензил, изопропил, 4-нитробензил, 4-фторбензил, циклогексилметил, (1-метилиндол-3-ил)метил, (5-метилиндол-3-ил)метил, (5-фториндол-3-ил)метил, (пиридин-4-ил)метил, (бензотиазол-2-ил)метил, (фенил)(гидрокси) метил, фенил, карбоксиметил, 2-карбоксиэтил, гидроксиметил, фенилметоксиметил, 4-карбоксибензил, (бензимидазол-2-ил)метил, (1-метилсульфонилиндол-3-ил)метил или (1-этоксикарбонилиндол-3-ил)метил; R^2'' обозначает атом водорода; R^3'' обозначает 1,4-фенилен; R^4'' обозначает связь; R^5'' обозначает фенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-метилфенил, 4-трет-бутилфенил, 4-трифторметилфенил, 4-фторфенил, 4-метилтиофенил, 4-бифенил, 2-тиенил, бензоксазол-2-ил, бензотиазол-2-ил или тетразол-2-ил; Y имеет значения, указанные выше, его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

7) Соединение формулы V: где R¹² обозначает -СН=СН- или R¹, R², R⁷, R⁸ и R⁹ имеют значения, указанные выше, его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

8) Соединение формулы VI: где R², R⁸ и R⁹ имеют значения, указанные выше, R¹³ обозначает необязательно замещенный (низш. )алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил; R¹⁴ обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; при условии, что R¹³ не обозначает метил или фенил и R¹⁴ не обозначает 2-хлорфенил, 4-хлорфенил или 2,4-дихлорфенил, его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

9) Соединение формулы VII: где R¹, R², R⁷, R⁸ и R⁹ имеют значения, указанные выше, его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

10) Соединение формулы VIII: где R¹, R², R⁷ и R¹¹ имеют значения, указанные выше, его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

11) Соединение формулы IX: где R¹, R², R⁷, R⁸ и R⁹ имеют значения, указанные выше, его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

12) Соединение формулы X: где R¹² обозначает -СН=СН- или R¹, R⁷, R⁸ и R⁹ имеют значения, указанные выше, его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

13) Соединение формулы XI: где R⁸, R⁹, R¹³ и R¹⁴ имеют значения, указанные выше, при условии, что R¹³ не обозначает метил или фенил и R¹⁴ не обозначает 2-хлорфенил, 4-хлорфенил или 2,4-дихлорфенил, его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

14) Соединение формулы XII: где R¹, R⁷, R⁸ и R⁹ имеют значения, указанные выше, его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

15) Соединение формулы XIII: где R¹, R⁷ и R¹¹ имеют значения, указанные выше, его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

16) Соединение формулы XIV: где R¹, R⁷, R⁸ и R⁹ имеют значения, указанные выше, его оптически активное соединение, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

Соединение по изобретению более конкретно проиллюстрировано ниже.

(A) Соединение по любому из указанных выше пунктов с 1) по 16), где R¹, R^1', R^1'' и R¹³ обозначают изопропил, бензил или (индол-3-ил)метил.

(Б) Соединение по любому из указанных выше пунктов с 1) по 4) и с 7) по 16), где R⁵, R⁷ и R¹⁴ обозначают фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкокси, алкилтио или алкил.

(B) Соединение по любому из указанных выше пунктов с 1) по 16), где конфигурация асимметричных атомов углерода, связанных с R¹, R^1', R^1'' и R¹³, представляет собой R-конфигурацию.

Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, композиции, предназначенной для ингибирования металлопротеиназы, и к композиции, предназначенной для ингибирования коллагеназы типа IV, которая содержит соединение, указанное выше в пунктах с 1) по 16) и с А) по В).

Все соединения, указанные выше в пунктах с 1) по 16) и с А) по В), обладают выраженной ингибирующей активностью в отношении металлопротеиназ, а наиболее предпочтительными являются следующие соединения.

1) Соединение, в котором R¹ обозначает изопропил, бензил или (индол-3-ил)метил, R² обозначает атом водорода, R³ обозначает 1,4-фенилен, R⁴ обозначает и R⁵ обозначает необязательно замещенный фенил.

2) Соединение, в котором R¹ обозначает изопропил, бензил или (индол-3-ил)метил, R² обозначает атом водорода, R³ обозначает необязательно замещенный 2,5-тиофендиил, R обозначает и R⁵ обозначает необязательно замещенный фенил.

3) Соединение, в котором R¹ обозначает изопропил, бензил или (индол-3-ил)метил, R² обозначает атом водорода, R³ обозначает 1,4-фенилен, R⁴ обозначает тетразолдиил и R⁵ обозначает необязательно замещенный фенил.

Понятие "алкил" в контексте настоящего описания обозначает ₁-С₁₀алкил с прямой или разветвленной цепью, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил и т.п.

Понятие "(низш. ) алкил" в контексте настоящего описания обозначает С₁-С₆алкил с прямой или разветвленной цепью, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.

Понятие "С₃-С₈циклоалкил" в контексте настоящего описания обозначает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п.

Понятие "арил" в контексте настоящего описания обозначает моноциклические углеводороды или углеводороды со сконденсированным кольцом. Примерами арила являются фенил, нафтил и т.п.

Понятие "аралкил" в контексте настоящего описания обозначает алкил, как он определен выше, замещенный арилом, как он определен выше, в любом возможном положении. Примерами аралкила являются бензил, фенетил, фенилпропил (например, 3-фенилпропил), нафтилметил (-нафтилметил), антрилметил (9-антрилметил) и т.п. Предпочтительным является бензил. Арильный фрагмент вышеуказанного гетероарила необязательно может быть замещен.

Понятие "гетероарил" в контексте настоящего описания обозначает 5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, которая содержит в кольце один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы, и которая может быть сконденсирована с карбоциклическим кольцом или с другим гетероциклическим кольцом в любом возможном положении. Примерами гетероарила являются пирролил (например, 1-пирролил), индолил (например, 2-индолил), карбазолил (например, 3-карбазолил), имидазолил (например, 4-имидазолил), пиразолил (например, 1-пиразолил), бензимидазолил (например, 2-бензимидазолил), индазолил (например, 3-индазолил), индолизинил (например, 6-индолизинил), пиридил (например, 4-пиридил), хинолил (например, 5-хинолил), изохинолил (например, 3-изохинолил), акридинил (например, 1-акридинил), фенантридинил (например, 2-фенантридинил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил), пиримидинил (например, 4-пиримидинил), пиразинил (например, 2-пиразинил), циннолинил (например, 3-циннолинил), фталазинил (например, 2-фталазинил), хиназолинил (например, 2-хиназолинил), изоксазолил (например, 3-изоксазолил), бензизоксазолил (например, 3-бензизоксазолил), оксазолил (например, 2-оксазолил), бензоксазолил (например, 2-бензоксазолил), бензоксадиазолил (например, 4-бензоксадиазолил), изотиазолил (например, 3-изотиазолил), бензизотиазолил (например, 2-бензизотиазолил), тиазолил (например, 2-тиазолил), бензотиазолил (например, 2-бензотиазолил), фурил (например, 3-фурил), бензофурил (например, 3-бензофурил), тиенил (например, 2-тиенил), бензотиенил (например, 2-бензотиенил), тетразолил и т.п. Арильный фрагмент указанного выше гетероарила необязательно может быть замещен.

Понятие "гетероарилалкил" в контексте настоящего описания обозначает алкил, как он определен выше, замещенный гетероарилом, как он определен выше, в любом возможном положении. Примерами гетероарилалкила являются тиазолилметил (например, 4-тиазолилметил), тиазолилэтил (например, 5-тиазолил-2-этил), индолилметил (например, 2-индолилметил), имидазолилметил (например, 4-имидазолилметил), бензотиазолилметил (например, 2-бензотиазолилметил), бензопиразолилметил (например, 1-бензопиразолилметил), бензотриазолиметил (например, 4-бензотриазолиметил), бензохинолилметил (например, 2-бензохинолилметил), бензимидазолилметил (например, 2-бензимидазолилметил), пиридилметил (например, 2-пиридилметил) и т.п. Арильный фрагмент вышеуказанного гетероарила необязательно может быть замещен.

Понятие "арилен" в контексте настоящего описания обозначает, например, фенилен, нафтилен и т. п. В частности, обозначает, например, 1,2-фенилен, 1,3-фенилен, 1,4-фенилен и т.п.

Понятие "гетероарилен" в контексте настоящего описания обозначает, например, тиофендиил, фурандиил, пиридиндиил и т.п. и, в частности, 2,5-тиофендиил, 2,5-фурандиил и т.п.

Понятие "неароматическая гетероциклическая группа" в контексте настоящего описания обозначает 5-6-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая содержит в кольце один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы, и она может быть присоединена в любом возможном положении. Примерами неароматической гетероциклической группы являются морфолино, пиперидино, пирролидино и т.п.

Понятие "алкокси" в контексте настоящего описания обозначает алкоксигруппу, в которой алкильный фрагмент обозначает алкил, как он определен выше. Примерами алкокси являются метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси и т. п.

Понятие "(низш.)алкокси" в контексте настоящего описания обозначает алкоксигруппу, в которой алкильный фрагмент обозначает (низш.)алкил, как он определен выше. Примерами (низш.) алкокси являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п.

Понятие "галоген" в контексте настоящего описания обозначает фтор, хлор, бром или йод.

Понятие "алкилтио" в контексте настоящего описания обозначает алкилтиогруппу, в которой алкильный фрагмент обозначает (низш.)алкил, как он определен выше. Примерами алкилтио являются метилтио, этилтио и т.п.

Заместителями для "необязательно замещенного алкила", "необязательно замещенного С₃-С₈циклоалкила" и "необязательно замещенной неароматической гетероциклической группы" являются гидрокси, алкокси (например, метокси и этокси), меркапто, алкилтио (например, метилтио), циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил), галоген (например, фтор, хлор, бром и йод), карбокси, алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил и этоксикарбонил), нитро, циано, галоидалкил (например, трифторметил), замещенная или незамещенная аминогруппа (например, метиламино, диметиламино, и карбамоиламино), гуанидино, фенил, бензилокси и т.п. Эти заместители способны связываться с ними в одном или в нескольких из возможных положений.

Заместителями для ароматического кольца "необязательно замещенного арила", "необязательно замещенного аралкила", "необязательно замещенного гетероарила", "необязательно замещенного гетероаралкила", "необязательно замещенного арилена" и "необязательно замещенного гетероарилена" являются, например, гидрокси, алкокси (например, метокси и этокси), меркапто, алкилтио (например, метилтио), циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил), галоген (например, фтор, хлор, бром и йод), карбокси, алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил и этоксикарбонил), нитро, циано, галоидалкил (например, трифторметил), арилокси (например, фенилокси), замещенная или незамещенная аминогруппа (например, метиламино, диметиламино, диэтиламино и бензилиденамино), гуанидино, алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и трет-пентил), алкенил (например, винил и пропенил), алкинил (например, этинил и фенилэтинил), алканоил (например, формил, ацетил и пропионил), ацилокси (например, ацетилокси), ациламино, алкилсульфонил (например, метилсульфонил), фенил, бензил, азогруппа (например, фенилазо), необязательно замещенный гетероарил (например, 3-пиридил), необязательно замещенная уреидогруппа (например, уреидо и фенилуреидо) и т.п. Эти заместители способны связываться с ним в одном или в нескольких из возможных положений.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения Соединения формул (Iа) и (Ib) по изобретению могут быть синтезированы из соответствующих -аминокислот, представленных формулой (XV), с помощью 6 указанных ниже способов синтеза. В целом, соединения по изобретению можно получать по способу А. Каждый указанный в классификации тип соединений можно получить с помощью способов Б-Е. Однако эти способы являются только примерами получения соединений, представленных формулой I. Соединение, представленное формулой I и полученное любым другим способом, также подпадает под объем настоящего изобретения.

Способ А: Общий способ синтеза соединения, представленного формулой I.

Способ Б: Способ синтеза соединения, в котором R³ обозначает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, R⁴ обозначает и R⁵ обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.

Способ В: Способ синтеза соединения, в котором R₃ обозначает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, R⁴ обозначает связь и R⁵ обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.

Способ Г: Способ синтеза соединения, в котором R³ обозначает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, R⁴ обозначает -CO-NH- и R⁵ обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.

Способ Д: Способ синтеза соединения, в котором R³ обозначает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, R⁴ обозначает тетразолдиил и R⁵ обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.

Способ Е: Способ синтеза соединения, в котором R³ обозначает необязательно замещенный арилен или необязательно замещенный гетероарилен, R⁴ обозначает -СН= СН- и R⁵ обозначает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.

Подробное описание этих способов приведено ниже.

Способ А (см. схему 1 в конце описания).

Превращение соединения (XV) в соединение (Iа-1) представляет собой сульфирование аминогруппы соединения (XV) (процесс 1). При необходимости после этой реакции проводят N-алкилирование, удаление карбоксизащитной группы и т. д. Превращение соединения (Iа-1) в соединение (Ib-1) проводят с целью получения производных гидроксамовых кислот из производных карбоновых кислот (процесс 2). Для получения соединения (Ib-1) из соединения (Iа-1) также может быть проведено взаимодействие с гидроксиламином, имеющим гидроксизащитную группу, или с его кислыми солями с получением соединения (XVI) (процесс 3) с последующим удалением защитной группы (процесс 4). Превращение в сульфонильные производные и производные гидроксамовых кислот может быть проведено в соответствии с общепринятыми методами. Например, аминокислоту, представленную формулой (XV), подвергают взаимодействию с сульфирующим агентом, таким как сульфонилгалогенид, представленным формулой R⁵-R⁴-R³-SO₂Hal (где R³, R⁴ и R⁵ имеют значения, указанные выше, a Hal обозначает галоген), а затем с гидроксиламином. Каждый процесс далее описан более подробно.

Процесс 1 Некоторые аминокислоты, представленные формулой (XV), или их кислые соли (например, гидрохлорид, пара-толуолсульфонат и трифторацетат), которые используются в качестве исходных продуктов, имеются на рынке. Другие могут быть синтезированы в соответствии с методом, описанным в Zikkenkagakukoza, том 22, IV (nihonkagakukai), J. Med. Chem. 38, 1689-1700, 1995, Gary M. Ksander и др. , некоторые из сульфирующих агентов имеются в продаже, а другие могут быть синтезированы в соответствии с методом, описанным в Shin-zikkenkagakukoza, том 14, 1787, 1978, Synthesis 852-854, 1986 и т.д. Примерами карбоксизащитной группы являются сложные эфиры (например, метиловый эфир, трет-бутиловый эфир и бензиловый эфир). Удаление защитной группы может быть проведено путем гидролиза с использованием кислоты (например, соляной и трифторуксусной кислоты) или основания (например, гидроксида натрия) в зависимости от типа группы либо путем каталитического восстановления, например, в присутствии в качестве катализатора 10%-ного палладия на угле. Для получения соединения (Ib-1) сложные эфиры могут быть непосредственно превращены в гидроксамовую кислоту с использованием процесса 2. Когда соединение формулы (XV) представляет собой аминокислоту, в которой R¹⁵ обозначает атом водорода, предпочтительными растворителями для его сульфирования являются диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, диметилсульфоксид, ацетонитрил, вода или смесь этих растворителей. Когда соединение формулы (XV) представляет собой аминокислоту, в которой R¹⁵ обозначает защитную группу, такую как сложный эфир, примерами растворителей для его сульфирования являются вышеуказанные растворители и смеси растворителей, включающие водонерастворимые растворители (например, бензол и дихлорметан) и вышеуказанные растворители. Примерами оснований, которые могут использоваться для этого сульфирования, являются органические основания, такие как триэтиламин, N-метилморфолин и т. д., и неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия и т.п. Обычно эта реакция может быть проведена в диапазоне температур от температуры, полученной при охлаждении на льду, до комнатной. Когда радикалы R¹, R³, R⁴, R⁵ или R¹⁵ соединения (Iа-1) содержат функциональную(ые) группу(ы), которая(ые), возможно, может(гут) препятствовать указанному сульфированию (например, гидрокси-, меркапто-, амино- и гуанидиногруппу), она (они) предварительно может(гут) быть защищена(ы) в соответствии с методом, описаннным в "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)), с последующим удалением с помощью соответствующего процесса. Когда R² не обозначает атом водорода, соединение (Ia-1), в котором R² обозначает атом водорода, дополнительно подвергают взаимодействию с галоидалкилом (например, с метилйодидом и этилйодидом) или галоидаралкилом (например, с бензилхлоридом и бензилбромидом) в диметилформамиде, тетрагидрофуране, диоксане и т.п. в диапазоне температур от температуры, полученной при охлаждении на льду, до 80^oС, предпочтительно от температуры, полученной при охлаждении на льду, до комнатной, в течение 3-10 ч, предпочтительно в течение 10-20 ч, с получением требуемого N-R²-производного.

Процесс 2 Гидроксиламин подвергают взаимодействию с соединением (Iа-1) или с его функционально активным производным, получая производные гидроксамовых кислот (Ib-1). Гидроксиламин обычно используют в виде его кислых солей (например, гидрохлорида и фосфата, сульфата, которые имеются в продаже) в присутствии основания. Примерами оснований, которые могут использоваться в этой реакции, являются органические основания, такие как триэтиламин, N,N-диметиланилин, N-метилморфолин и т. д. , и неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия и т.д. Когда соединение (Iа-1) применяют в виде исходного продукта для превращения в гидроксамовую кислоту, реакцию проводят в присутствии пептидконденсирующего агента (например, дициклогексилкарбодиимида, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, N, N'-карбонилдиимидазола или смеси одного из вышеуказанных агентов с 1-гидроксибензотриазолом, N-гидроксисукцинимидом и т.д.). Растворителем для этой реакции может служить диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, диметилсульфоксид, ацетонитрил, вода и смеси этих растворителей. Эту реакцию проводят температуре от -20^oС до 40^oС, предпочтительно от температуры, полученной при охлаждении на льду, до комнатной, в течение 1-16 ч.

Ангидриды кислот (прежде всего смешанные ангидриды кислот), галогенангидриды, азиды кислот и сложные эфиры могут применяться в этой реакции в качестве функционально активного производного соединения (Iа-1). Эти функционально активные производные получают обычными методами. Например, производные ангидридов кислот могут быть получены взаимодействием соединения (Iа-1) с производными галогенангидридов (например, с этилхлоркарбонатом) в присутствии основания (например, триэтиламина), а производные галогенангидридов могут быть получены взаимодействием соединения (Iа-1) с галогенирующим агентом (например, с оксалилхлоридом и тионилхлоридом). Производные сложных эфиров могут быть неактивными или активными. Сульфонильные производные, полученные из соединения (XV), в котором R обозначает карбоксизащитные группы (например, метил, трет-бутил и бензил), в процессе 1 могут применяться в качестве неактивных сложных эфиров без удаления защитной группы. Активные сложные эфиры могут быть получены взаимодействием соединения (Iа-1), карбодиимидных реагентов (например, дициклогексилкарбодиимида, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимида) и гидроксипроизводных, соответствующих фрагменту активного сложного эфира, такому как 1-гидроксибензотриазол, N-гидроксисукцинимид или т.п. Условия реакции превращения функционально активных производных соединения (Iа-1) в гидроксамовую кислоту могут быть такими же, как и при превращении самого соединения (Iа-1) в гидроксамовую кислоту. Реакции процессов 1 и 2 могут проводиться непрерывно в виде реакции в одной колбе.

Процесс 3 Защищенный гидроксиламин, применяемый для этой реакции, включает О-бензилгидроксиламин, О-(пара-метоксибензил) гидроксиламин, О-(трет-бутил)гидроксиламин или т.п. Условия этой реакции могут быть такими же, как и условия реакции в процессе 2.

Процесс 4 Этот процесс, предназначенный для удаления защитной группы, проводят путем каталитического восстановления, обработки концентрированной соляной кислотой или обработки трифторуксусной кислотой, получая требуемое соединение (Ib-1). Соединения по изобретению (Iа-1) и (Ib-1) могут быть выделены и очищены с помощью обычных методов разделения и методов очистки (например, хроматографией, кристаллизацией и т.д.) Способ Б (см. схему 2 в конце описания).

Превращение соединения (XV) в соединение (XVII) проводят путем сульфирования аминогруппы соединения (XV) (процесс 1) аналогично тому, как описано в процессе 1 способа А. Превращение соединения (XVII) в соединение (XVIII) проводят с помощью реакции Хека (Heck) (К. Sonogashira, Y. Tohda и N. Hagihara, Tetrahedron Lett., 4467 (1975) и т.д.), в которой галоген R¹⁷ используют для включения тройной связи (процесс 2). Превращение соединения (XVIII) в соединение (Iа-2) включает N-алкилирование, удаление карбоксизащитной группы и т.д. (процесс 3), которые могут быть проведены методом, аналогичным описанному в процессе 1 способа А. Превращение соединения (Iа-2) в соединение (Ib-2) аналогично превращению производных карбоновых кислот в производные гидроксамовых кислот (процесс 4), что может быть проведено методом, аналогичным описанному в процессах 2-4 способа А. Каждый процесс далее описан более подробно.

Процесс 1 Этот процесс может быть проведен методом, аналогичным описанному в процессе 1 способа А.

Процесс 2 Соединение (XVII) подвергают взаимодействию с необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным гетероарилом, имеющим этинильную группу, такую как этинилбензол, в растворителе, таком как диметилформамид, толуол, ксилол, бензол, терагидрофуран и т.д., в присутствии палладиевого катализатора (например, Pd(Ph₃P)₂Cl₂), реагента в виде двухвалентной меди (например, CuI) и органического основания (например, триэтиламина и диизопропилэтиламина) с получением требуемого соединения (XVIII) (реакция Хека). Эту реакцию проводят при температуре от комнатной до 100^oС, предпочтительно при температуре от комнатной до 80^oС. Эту реакцию завершают в течение 3-30 ч, предпочтительно в течение 10-20 ч. Когда необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил имеет заместителя(ей), который(ые) препятствуе(ют) этой реакции, заместитель(и) предварительно может(гут) быть защищен(ы) в соответствии с методом, описаннным в "Protective Groups in Organic Synthesis" (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)), с последующим удалением защитной группы на соответствующей стадии.

Процесс 3 Этот процесс может быть проведен методом, аналогичны