Фенилглициновые производные

Фенилглициновые производные

Реферат

 

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где R¹ - водород или фрагмент сложного эфира, Е - водород или гидрокси, три из Х¹-Х⁴ обозначают группу C(R^a), C(R^b) или C(R^c), а четвертый обозначает C(R^d) или N, где R^a-R^d - водород, алкенил, алкинил, алкенилокси, алкокси, алкиламино, алкоксиалкокси, алкоксиалкиламиноалкил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбониларилалкокси, алкоксикарбонилалкилкарбоксамидо, алкил, алкоксикарбонилкарбоксамидо, алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилуреидо, алкилтиоуреидо, алкилсульфониламиноалкокси, алкилсульфониламино, аминоалкокси, арилалкенил, арилалкокси, арилалкил, арилалкилкарбоксамидо, арилкарбонилалкокси, арилкарбоксамидо, арилокси, арилоксиалкокси, арилсульфониламино, арилсульфониламиноалкокси, карбокси, карбоксиалкил, замещенный алкил, замещенный амино, галоген, замещенный галоген, циклоалкил, замещенный циклоалкил, гидрокси, замещенный гидрокси, гетероцикл, замещенный гетероцикл, или две смежные группы из R^a-R^d вместе образуют фрагмент сконденсированного ди- или монооксанового кольца или арильного кольца. Указанные соединения обладают амидолитической активностью в отношении комплекса фактор VIIа/тканевый фактор и благодаря этому свойству могут использоваться в качестве активного компонента в фармкомпозиции, а также для лечения различных заболеваний, обусловленных этой активностью. 4 с. и 20 з. п. ф-лы.

Изобретение относится к новым N-(4-карбамимидоилфенил)глициновым производным формулы где R¹ обозначает водород или фрагмент сложноэфирной группы, который может расщепляться в физиологических условиях; Е обозначает водород или гидрокси; три символа из Х¹-Х⁴ независимо друг от друга обозначают группу C(R^a), C(R^b) или C(R^c), а четвертый обозначает группу C(R^d) или N; R^a-R^d каждый независимо друг от друга обозначает водород, алкенил, алкенилкарбонилоксиалкокси, алкенилокси, алкинил, алкинилокси, алкокси, алкоксиалкенил, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксиалкил(алкил)аминоалкил, алкоксиалкилкарбоксамидо, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкокси, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилалкилкарбоксамидо, алкоксикарбониларилалкокси, алкоксикарбониларилокси, алкоксикарбонилкарбоксамидо, алкил, алкил(алкилкарбонил)амино, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкокси, алкилкарбонилоксиалкокси, алкилкарбоксамидо, алкилкарбоксамидоалкокси, алкилсульфанил, алкилсульфанилалкокси, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилсульфониламино, алкилсульфониламиноалкокси, алкилуреидил, алкилтиоуреидил, амино, аминоалкокси, арил, арилалкенил, арилалкинил, арилалкокси, арилалкоксиалкокси, арилалкил, арилалкилкарбоксамидо, арилкарбонилалкокси, арилкарбоксамидо, арилкарбоксамидоалкокси, арилокси, арилоксиалкокси, арилсульфониламино, арилсульфониламиноалкокси, карбокси, карбоксиалкил, карбоксиалкилкарбоксамидо, карбоксиалкокси, карбоксиарилалкокси, карбоксиарилокси, карбоксикарбоксамидо, карбамоилалкокси, циклоалкил, циклоалкокси, циклоалкилалкокси, циклоалкиламино, циклоалкиламиноалкил, циклоалкиламинокарбонилокси, циклоалкилкарбамоилалкокси, циклоалкилкарбоксамидо, дигидроксиалкокси, галоген, галоалкенил, галоалкокси, галоалкил, гидрокси, гидроксиалкокси, гидроксиалкоксиалкокси, гидроксиалкил, гидроксициклоалкокси, гидроксициклоалкиламино, моно- или диалкиламино, моно- или диалкиламиноалкокси, моно- или диалкиламиноалкил, моно- или диалкиламинокарбонилалкокси, 2,2,2-трифторацетиламиноалкокси или гетероциклический заместитель, выбранный из группы, включающей азепанилкарбонилалкокси, бензоимидазолил, морфолинилалкокси, морфолинилалкил, морфолинилоксоалкокси, пиперидинилалкокси, пиперидиниламино, пиперидиниламиноалкил, пиперидинилокси, алкилсульфонилпиперидинилокси, фуранилалкокси, 1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндолилалкил, имидазолил, имидазолилалкил, изатиазолилокси, дигидроизоксазолил, пиперазинил, пиперазинилалкил, пиридиниламиноалкил, биспиридинилалкиламино, пиридинилокси, пиримидиниламиноалкилазепанилиденамино, пирролидинил, пирролидинилалкокси, пирролидинилалкил, пирролидинилокси, пирролидинилоксоалкокси, оксопирролидинилалкокси, оксадиазолил, тетрагидрофуранилалкокси, тетрагидрофуранилокси, тетрагидропиранилалкокси, тетрагидропираниламино, тетрагидротиопираниламино, тетрагидропиранилокси, диоксогексагидротиопираниламино, тиазолилалкокси и тиофенил, где гетероциклические заместители необязательно замещены алкилом, алкоксигруппой, карбоксиалкилом, гидрокси-, тетразолилметоксигруппой, алкилсульфонилом или алкоксикарбонилалкилом или две смежные группы из R^a-R^d вместе образуют фрагмент сконденсированного 1,4-диоксанового, 1,3-диоксоланового, 1-оксанового или арильного кольца, при условии, что не более трех групп из R^a-R^d имеют одинаковые значения и Х¹ не замещен арилом, карбоксигрупой или алкоксикарбонилом, и один из символов G¹ и G² обозначает водород, а другой обозначает водород, алкил, гидрокси, алкокси, ароил или группу COO-R^e или OCO-R^e и R^e обозначает алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси-, алкокси-, карбоксигруппой, алкилкарбонилоксикарбонилом или арилкарбонилоксикарбонилом, а также к их гидратам или сольватам и физиологически приемлемым солям.

Кроме того, изобретение относится к способу получения указанных выше соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные выше соединения, а также к применению этих соединений для приготовления фармацевтических композиций.

Примерами физиологически приемлемых солей указанных соединений формулы I являются соли с физиологически совместимыми минеральными кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота, сернистая кислота или фосфорная кислота, или с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, янтарная кислота или салициловая кислота.

Соединения формулы I могут быть сольватированы, прежде всего гидратированы. Гидратация может быть осуществлена в процессе производства или происходить вследствие гигроскопических свойств первоначально безводного соединения формулы I.

Соединения формулы I содержат по крайней мере один асимметричный атом углерода и вследствие этого могут существовать в виде энантиомерной смеси, диастереоизомерной смеси или в виде оптически чистых соединений.

В контексте настоящего изобретения понятие "алкил", индивидуально или в сочетании с другими группами, такими как алкокси, алкоксикарбонил и т.д., обозначает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий 1-6, предпочтительно 1-4 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил и бутил.

Понятие "алкокси" обозначает группу алкил-O-, где алкил имеет указанные выше значения, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси.

Понятие "алкенил" индивидуально или в сочетании с другими группами обозначает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий олефиновую связь и до 6, предпочтительно до 4, атомов углерода.

Понятие "алкинил" индивидуально или в сочетании с другими группами обозначает углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий тройную связь и до 6, предпочтительно до 4, атомов углерода.

Понятие "циклоалкил" обозначает циклическую алкильную группу, содержащую от трех до шести атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Понятие "циклоалкокси" или "циклоалкилокси" обозначает циклоалкильную группу, связанную с окси-(-O-)-группой, например, циклопентилокси.

Понятие "арил" индивидуально или в сочетании с другими группами, такими как арилокси, аралкил и т.д., обозначает карбоциклический ароматический радикал, такой как фенил, нафтил или инданил, предпочтительно фенил и нафтил, прежде всего фенил, который может быть замещен, например, галогеном, таким как бром, фтор или хлор, алкоксигруппой, например метокси-, этокси- или пропоксигруппой, алкилендиоксигруппой, например метилендиоксигруппой, гидрокси-, нитро-, амино-, моно- или диалкиламиногруппой, фенилом, феноксигруппой, СООН или СОО-алкилом, например COOCH₃ или СООС₂Н₅. Предпочтительными заместителями являются алкокси, галоген, предпочтительно фтор, алкил, амино, нитро, диалкиламино и карбокси, прежде всего алкокси, галоген и алкил. Примерами аралкильных групп являются бензил, фенэтил, моно- или диметоксибензил, аминобензил или нитробензил, примерами арилоксигрупп являются фенокси- или метоксикарбонилфеноксигруппа, а примерами аралкилоксигрупп являются бензилокси-, метоксибензилокси- и фенэтоксигруппа.

Понятие "галоген" обозначает фтор, хлор, бром и иод, предпочтительно фтор и хлор.

Понятие "гидрокси" обозначает группу -ОН.

Понятие "карбонил" обозначает группу -С(О)-.

Понятие "карбокси" обозначает группу -С(О)ОН.

Понятие "карбоксамидо" обозначает группу -C(O)-NH-.

Понятие "карбамоил" обозначает группу NH₂-C(O)-.

Понятие "оксо" обозначает группу -О-.

Понятие "амино" обозначает группу -NH₂.

Понятие "сульфанил" обозначает группу -S-.

Понятие "сульфинил" обозначает группу -SO-.

Понятие "сульфонил" обозначает группу -SO₂-.

Понятие "уреидил" обозначает группу NH₂-C(O)-NH-.

Понятие "тиоуреидил" обозначает группу NH₂-C(S)-NH-.

Примерами галоалкила являются трифторметил и пентафторэтил; примерами галоалкокси являются трифторметокси и пентафторэтокси.

Примерами сложноэфирных групп, расщепляемых в физиологических условиях, которые обозначены символом R¹, являются алкил, прежде всего метил и этил; морфолинэтил; тетрагидропиранил; алкоксикарбонилалкил, такой как трет-бутоксикарбонилметил (пивоксил); алкоксикарбонилоксиалкил, такой как 1-(этоксикарбонилокси)этил, гексилоксикарбонилоксиэтил (гексетил) и 1-(изопропилоксикарбонилокси)этил (проксетил); алкилкарбонилоксиалкил, такой как 1-ацетоксиэтил (аксетил), 1-(пивалоилокси)этил и 1-(циклогексилацетокси)этил. Наиболее предпочтительными сложноэфирными группами являются метильная и этильная, прежде всего этильная группа.

Под объем изобретения прежде всего подпадают указанные выше соединения, в которых три символа из Х¹-X⁴ независимо друг от друга обозначают группу C(R^a), C(R^b) или C(R^c), а четвертый обозначает группу С(R^d).

В предпочтительном варианте осуществления изобретение включает прежде всего указанные выше соединения, в которых ^a-R^d независимо друг от друга обозначают водород, алкенил, алкенилкарбонилоксиалкокси, алкенилокси, алкинил, алкокси, алкоксиалкенил, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкокси, алкоксикарбониларилалкокси, алкоксикарбониларилокси, алкил, алкилкарбонилалкокси, алкилкарбонилоксиалкокси, алкилкарбоксамидоалкокси, алкилсульфанилалкокси, аминоалкокси, арил, арилалкенил, арилалкокси, арилалкоксиалкокси, арилалкил, арилкарбонилалкокси, арилкарбоксамидоалкокси, арилокси, арилоксиалкокси, карбокси, карбоксиалкил, карбоксиалкокси, карбоксиарилалкокси, карбоксиарилокси, карбамоилалкокси, циклоалкил, циклоалкокси, циклоалкилалкокси, циклоалкиламино, циклоалкиламиноалкил, циклоалкиламинокарбонилокси, циклоалкилкарбамоилалкокси, дигидроксиалкокси, галоген, галоалкенил, галоалкокси, галоалкил, гидроксиалкокси, гидроксиалкоксиалкокси, гидроксиалкил, гидроксициклоалкокси, моно- или диалкиламиноалкокси, моно- или диалкиламиноалкил, моно- или диалкиламинокарбонилалкокси или гетероциклический заместитель, выбранный из группы, включающей морфолинилалкокси, морфолинилалкил, морфолинилоксоалкокси, пиперидинилалкокси, пиперидинилокси, пиридиниламиноалкил, алкилсульфонилпиперидинилокси, фуранилалкокси, имидазолилалкил, изатиазолилокси, пирролидинил, пирролидинилалкокси, пирролидинилалкил, пирролидинилокси, пирролидинилоксоалкокси, оксадиазолил, тетрагидрофуранилалкокси, тетрагидрофуранилокси, тетрагидропиранилалкокси, тетрагидропиранилокси и тиазолилалкокси, где гетероциклические заместители необязательно замещены алкилом, алкокси-, тетразолилметоксигруппой, алкилсульфонилом или алкоксикарбонилалкилом или две смежные группы из R^a-R^d вместе образуют фрагмент сконденсированного 1,4-диоксанового, 1,3-диоксоланового, 1-оксанового или арильного кольца.

Особенно предпочтительными являются указанные выше соединения, в которых R^a-R^d независимо друг от друга обозначают водород, алкенил, алкенилокси, алкинил, алкокси, алкоксиалкенил, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбониларилалкокси, алкил, алкилкарбонилалкокси, алкилсульфанилалкокси, арилкарбоксамидоалкокси, карбамоилалкокси, карбониларилалкокси, циклоалкокси, циклоалкилалкокси, циклоалкиламинокарбонилокси, циклоалкилкарбамоилалкокси, дигидроксиалкокси, галоген, галоалкенил, галоалкокси, галоалкил, гидроксиалкокси, гидроксиалкоксиалкокси, гидроксиалкил, гидроксициклоалкокси, моно- или диалкиламиноалкокси или гетероциклический заместитель, выбранный из группы, включающей пиперидинилокси, фуранилалкокси, изатиазолилокси, морфолинилалкил, пиридиниламиноалкил, пирролидинилалкил, пирролидинилокси, тетрагидрофуранилокси и тетрагидропиранилокси, где гетероциклические заместители необязательно замещены алкилом, алкокси-, тетразолилметоксигруппой, алкилсульфонилом или алкоксикарбонилалкилом.

Другими предпочтительными соединениями являются соединения, в которых R^a-R^d независимо друг от друга обозначают водород, алкенил, алкенилокси, алкинил, алкокси, алкоксиалкенил, алкоксиалкокси, алкоксиалкил, алкил, алкилкарбонилалкокси, алкилсульфанилалкокси, арилкарбоксамидоалкокси, алкоксикарбониларилалкокси, карбамоилалкокси, карбоксиарилалкокси, циклоалкокси, циклоалкилалкокси, циклоалкиламинокар-бонилокси, циклоалкилкарбамоилалкокси, дигидроксиалкокси, галоген, галоалкенил, галоалкокси, галоалкил, гидроксиалкокси, гидроксиалкоксиалкокси, гидроксиалкил, гидроксициклоалкокси, моно- или диалкиламиноалкокси или гетероциклический заместитель, выбранный из группы, включающей пиперидинилокси, фуранилалкокси, изатиазолилокси, морфолинилалкил, пиридиниламиноалкил, пирролидинилалкил, пирролидинилокси, тетрагидрофуранилокси и тетрагидропиранилокси, где гетероциклические заместители необязательно замещены алкилом, алкокси-, тетразолилметоксигруппой, алкилсульфонилом или алкоксикарбонилалкилом.

Наиболее предпочтительными соединениями являются соединения, в которых R^a-R^d независимо друг от друга обозначают водород, алкенил, алкинил, алкокси, алкил, карбамоилалкокси, циклоалкокси, циклоалкилалкокси, дигидроксиалкокси, галоген, галоалкокси, галоалкил, гидроксиалкокси, гидроксиалкил, гидроксициклоалкокси, моно- или диалкиламиноалкокси или гетероциклический заместитель, выбранный из группы, включающей морфолинилалкил, пиперидинилокси, пиридиниламиноалкил, пирролидинилалкил, пирролидинилокси и тетрагидропиранилокси, где гетероциклические заместители необязательно замещены алкилом, алкокси-, тетразолилметоксигруппой, алкилсульфонилом или алкоксикарбонилалкилом.

Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления изобретения предпочтительными являются соединения, в которых R^a-R^d независимо друг от друга обозначают водород, алкенил, алкинил, алкокси, алкил, карбамоилалкокси, галоген, гидроксиалкокси, гидроксициклоалкокси, моно- или диалкиламиноалкокси или гетероциклический заместитель, выбранный из группы, включающей морфолинилалкил, пиперидинилокси, пиридиниламиноалкил, пирролидинилалкил и тетрагидропиранилокси, где гетероциклический заместитель необязательно замещен алкилом, алкокси-, тетразолилметоксигруппой, алкилсульфонилом или алкоксикарбонилалкилом.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к указанным выше соединениям, в которых X¹ обозначает группу C(R^a), X² обозначает группу C(R^b), X³ обозначает группу C(R^c) и X⁴ обозначает группу (C(R^d).

Изобретение предпочтительно включает указанные выше соединения, в которых R^a обозначает водород, карбамоилалкокси, гидроксиалкокси или галоген, предпочтительно водород.

Кроме того, изобретение также предпочтительно относится к указанным выше соединениям, в которых R^b обозначает водород, алкенил, алкинил, алкoкси или алкил, предпочтительно алкокси.

Далее, изобретение предпочтительно относится к указанным выше соединениям, в которых R^c обозначает водород, алкокси, моно- или диалкиламиноалкокси или гидроксиалкокси, предпочтительно водород или алкокси.

Еще в одном предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к указанным выше соединениям, в которых R^d обозначает водород, алкокси, гидроксициклоалкокси, моно- или диалкиламиноалкокси или гетероциклический заместитель, выбранный из группы, включающей морфолинилалкил, пиперидинилокси, пиридиниламиноалкил, пирролидинилалкил или тетрагидропиранилокси, где гетероциклические заместители необязательно замещены алкилом или алкилсульфонилом.

Кроме того, изобретение предпочтительно относится к указанным выше соединениям, в которых один из символов G¹ и G² обозначает водород, а другой обозначает водород, алкил, гидрокси, алкокси, ароил или группу COO-R^e или OCO-R^e и R^e обозначает алкил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси-, алкокси-, карбоксигруппой, алкилкарбонилоксикарбонилом или арилкарбонилоксикарбонилом.

Предпочтительными указанными выше соединениями являются соединения, в которых один из символов G¹ и G² обозначает водород или гидрокси, а другой обозначает водород. В особенно предпочтительном варианте осуществления оба символа G¹ и G² обозначают водород.

Кроме того, предпочтительными являются указанные выше соединения, в которых R¹ обозначает водород.

Предпочтительными указанными выше соединениями также являются соединения, в которых символ Е обозначает водород.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления предпочтительными указанными выше соединениями являются соединения, в которых не более двух из радикалов R^a-R^d одновременно обозначают водород.

Согласно еще одному варианту осуществления изобретение включает указанные выше соединения, в которых Х¹ обозначает группу C(R^a) и Х², X³ и Х⁴ независимо друг от друга обозначают группу, выбранную из групп C(R^d), C(R^b) и C(R^c). Кроме того, изобретение относится к указанным выше соединениям, в которых Х² обозначает группу C(R^b) и X¹, X³ и X⁴ независимо друг от друга обозначают группу, выбранную из групп С(R^d), C(R^a) и C(R^c). Кроме того, изобретение относится к указанным выше соединениям, в которых X³ обозначает группу С(R^c) и Х¹, Х² и Х⁴ независимо друг от друга обозначают группу, выбранную из групп С(R^d), C(R^b) и C(R^a). Кроме того, изобретение относится к указанным выше соединениям, в которых Х⁴ обозначает группу C(R^d) и X¹, X² и X³ независимо друг от друга обозначают группу, выбранную из групп С (R^a), С (R^b) и С (R^c).

В частности, предпочтительными соединениями являются соединения формулы I, описанные в примерах, в качестве индивидуальных соединений, находящиеся в форме свободных кислот, их сложных эфиров, а также гидратов или сольватов и фармацевтически приемлемых солей.

Предпочтительными индивидуальными соединениями являются соединения, выбранные из группы, включающей: а) (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[4-(2-диметиламиноэтокси)-3-этоксифенил] уксусную кислоту; б) (RS)- и (SR)-(4-карбамимидоилфениламино)-[3-этокси-5-[(1-RS,2RS)-2-гидроксициклопентилокси]фенил]уксусную кислоту; в) (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3,5-диэтокси-2-фторфенил)уксусную кислоту; г) (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[3-этокси-5-[(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]уксусную кислоту; д) (RS)- и (SR)-(4-карбамимидоилфениламино)-[3-этокси-4-[(RS)-2-гидрокси-1-метилэтокси]фенил]уксусную кислоту; e) (RS)- и (SR)-(4-карбамимидоилфениламино)-[3-этокси-5-[(1RS,2RS)-2-гидроксициклогексилокси]фенил]уксусную кислоту; ж) (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[3-этокси-5-(1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)фенил]уксусную кислоту; з) (4-карбамимидоилфениламино)-[3-этокси-5-(тетрагидропиран-4-илокси)фенил]уксусную кислоту; и) (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3-этинил-5-пирролидин-1-илметилфенил) уксусную кислоту; к) (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3-пирролидин-1-илметил-5-винилфенил)уксусную кислоту; л) гидрохлорид (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3-этокси-4-метоксифенил)уксусную кислоту; м) (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(2-фтор-3,5-диметоксифенил)уксусную кислоту; н) (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[3-этокси-5-(пиридин-2-иламинометил)фенил]уксусную кислоту; о) (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(3-этокси-5-морфолин-4-илметилфенил)уксусную кислоту; п) (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[3-этокси-4-(2-гидроксиэтокси)фенил] уксусную кислоту; р) (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[4,5-диэтокси-2-(2-гидроксиэтокси)фенил]уксусную кислоту; с) (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[3-(3-диметиламино-2,2-диметилпропокси)-5-этилфенил]уксусную кислоту; т) (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[3-этокси-4-(2-гидроксиэтокси)фенил] уксусную кислоту; у) (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-[4,5-диэтокси-2-(3-гидроксипропокси)фенил] уксусную кислоту и ф) (RS)-(4-карбамимидоилфениламино)-(2-карбамоилметокси-4,5-диэтоксифенил)уксусную кислоту.

Соединения формулы I могут быть получены путем превращения нитрильной группы в соединении формулы II где X¹, X², X³, X⁴, R¹ и Е имеют указанные выше значения, в карбамимидоильную группу или в N-гидроксикарбамимидоильную группу и при необходимости путем модификации реакционноспособной группы, присутствующей в полученном соединении формулы I, и при необходимости путем превращения полученного соединения формулы I в физиологически совместимую соль или превращения соли соединения формулы I в свободную кислоту или основание.

Превращение нитрильной группы в соединении формулы II в карбамимидоильную группу -C(NH)NH₂ или в N-гидроксикарбамимидоильную группу -C(NOH)NH₂ может быть осуществлено хорошо известными методами. Например, превращение в N-гидроксикарбамимидоильную группу может быть осуществлено путем растворения соединения формулы II в растворителе, таком как ДМФ, этанол или метанол, обработки раствора гидроксиламином или солью гидроксиламина с неорганической кислотой, такой как гидрохлорид гидроксиламина, и после этого основанием, таким как диизопропилэтиламин или триэтиламин, гидрид натрия или метанолят натрия, обычно при температуре до 80^oС.

Превращение нитрильной группы в карбамимидоильную группу может быть осуществлено, например, путем обработки соединения формулы II в растворителе, таком как этанол или метанол, или в смеси растворителей, такой как хлороформ и метанол или хлороформ и этанол, струей безводного хлористого водорода, обычно при температуре ниже 10^oС, последующей обработки реакционного раствора растворителем, таким как диэтиловый эфир, и фильтрации осадившегося иминоэфира. Полученный таким образом продукт обрабатывают в растворителе, таком как метанол или этанол, либо газообразным аммиаком, либо аммонийной солью, такой как хлорид аммония, обычно при температуре до 80^oС. В альтернативном варианте содержащий иминоэфир раствор может быть упарен и остаток может быть обработан газообразным аммиаком или аммонийной солью в метаноле или этаноле. Аналогичным образом иминоэфир может быть превращен в N-гидроксикарбамимидоильное производное формулы I с помощью гидроксиламина или его соли в присутствии основания.

В качестве модификаций функциональных групп, присутствующих в соединении формулы I, могут рассматриваться прежде всего превращение N-гидроксикарбамимидоильной группы в карбамимидоильную группу, этерификация карбоксигруппы до сложного эфира, омыление сложноэфирной группы и расщепление группы простого эфира, такой как простая арилалкильная эфирная группа, например группа простого бензилового эфира. Все эти реакции могут быть осуществлены хорошо известными методами.

Для превращения N-гидроксикарбамимидоильной группы в карбамимидоильную группу амидоксим формулы I может быть подвергнут гидрированию в растворителе, таком как этанол, метанол, диоксан, ТГФ или ледяная уксусная кислота, или в смеси растворителей, такой как этанол и ледяная уксусная кислота, с помощью водорода в присутствии катализатора, такого как палладий, платина или никель. Таким путем могут быть модифицированы другие реакционноспособные группы, присутствующие в соединении формулы I, которые обладают реакционной способностью в отношении восстановителя. Например, в случае осуществления гидрирования в присутствии палладия бензилоксигруппу R^a, R^d, R^c или R^d превращают в гидроксигруппу.

Путем взаимодействия соединения формулы I, в котором G¹ и G² обозначают водород, с эфиром хлормуравьиной кислоты формулы ClС(O)O-R^e, где R^e имеет указанные выше значения и где гидрокси- или карбоксигруппа присутствует в защищенной форме, в растворителе, таком как дихлорметан, диоксан или ДМФ, или в смеси растворителей, такой как дихлорметан и вода или этилацетат и вода, в присутствии органического основания, такого как пиридин или триэтиламин, или неорганического основания, такого как гидроксид натрия, карбонат натрия или бикарбонат калия, получают соответствующее соединение формулы I, в которой G¹ и G² обозначают группу -С(O)O-R^e. Аналогично этому соединение формулы I, где G¹ и G² обозначают водород, может быть превращено с помощью пара-нитрофенилкарбоната формулы пара-NO₂C₆H₄OCOO-R^e в соответствующее соединение формулы I, где один из радикалов G¹ и G² обозначает -COO-R^e. Реакцию осуществляют путем обработки пара-нитрофенилкарбоната в ТГФ и ДМФ сначала N, N-диизопропилэтиламином, а затем соединением формулы I, где ¹ и G² обозначают водород.

Путем взаимодействия соединения формулы I, в котором G¹ и G² обозначают водород, с ацилхлоридом, таким как ароилхлорид, получают соответствующее соединение формулы I, в котором один из радикалов G¹ и G² обозначает водород, а другой обозначает ацил. Реакцию проводят путем обработки ацилхлорида в ТГФ и ДМФ сначала N,N-диизопропилэтиламином, а затем соединением формулы I, где G¹ и G² обозначают водород.

Соединения формулы I, в которой G¹ или G² обозначают группу -COO-R^e и R^e обозначает алкил, замещенный алкилкарбонилокси- или ароилоксигруппой, могут быть получены хорошо известными способами (Synthesis, 1990, с. 1159-1166; J. Med. Chem. 31, с. 318-322, 1988) путем взаимодействия карбамимидоильного производного с пара-нитрофенилалканоилоксиэтилкарбонатом.

Путем взаимодействия соединения формулы I, в котором один из радикалов G¹ и G² обозначает гидрокси, а другой обозначает водород, с ацилгалогенидом может быть получено соединение формулы I, где один из радикалов G¹ и G² обозначает -OCOR^e. Реакцию проводят путем обработки ацилхлорида в ТГФ и ДМФ сначала N,N-диизопропилэтиламином, а затем соединением формулы I, в котором G¹ и G² обозначают водород.

Соединения формулы II могут быть получены хорошо известными методами, например, представленными ниже в настоящем описании и/или описанными в примерах, или по аналогии с указанными методами. Например, альдегид формулы III где X¹, X², X³ и Х⁴ имеют указанные выше значения, может быть подвергнут взаимодействию с пара-аминобензонитрилом формулы IV где Е имеет указанное выше значение, и бензилизонитрилом и первичным алканолом, таким как метанол или этанол, в присутствии эфирата трифторида бора. Путем гидролиза образовавшегося иминоэфира с помощью воды получают соединение формулы II, в которой R¹ обозначает метил или этил. Путем гидролиза сложноэфирной группы R¹, например путем обработки LiOH в тетрагидрофуране, получают соединение формулы II, в которой R¹ обозначает водород.

Для получения соединений формулы II используют следующие реакции.

Путем взаимодействия соединений формулы II, в которых один или несколько радикалов R^a-R^d обозначает(ют) алкилтиогруппу, с окислителем, таким как мета-хлорпербензойная кислота или озон, в пригодном растворителе, таком как смесь ацетон-вода или метиленхлорид, получают соединение формулы II, в котором алкилтиогруппа превращена в алкилсульфинильную или алкилсульфонильную группу; обозначает(ют) алкоксигруппу, такую как метокси-, изопропокси- или бензилоксигруппа, с кислотой Льюиса, такой как трибромид брома или трихлорид брома, в пригодном растворителе, таком как метиленхлорид, или необязательно путем каталитического гидрирования, например, в этилацетате или этаноле, получают соединения формулы II, в которых алкоксигруппа превращена в гидроксигруппу; обозначает(ют) гидроксигруппу, - с алкилирующим агентом, таким как алкилбромид, алкилиодид или алкилмезилат, в присутствии основания, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в растворителе, таком как ДМФ или ацетон, или - путем реакции Мицунобу с использованием спирта в присутствии DEAD и трифенилфосфина в растворителе, таком как ТГФ или диоксан, или - путем взаимодействия с эпоксидом, таким как циклопентеноксид, в присутствии основания, такого как карбонат калия, предпочтительно при температуре до 150^oС, получают соединения формулы II, в которых гидроксигруппа превращена в алкоксигруппу; обозначает(ют) гидроксигруппу, с арил- или гетероарилбороновой кислотой, такой как фенилбороновая кислота или 3-пиридилбороновая кислота, в присутствии ацетата меди и основания, такого как пиридин или триэтиламин, в растворителе, таком как метиленхлорид, получают соединения формулы II, в которых гидроксигруппа превращена в арилокси- или гетероарилоксигруппу; обозначает(ют) гидрокси, с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин, и в пригодном растворителе, таком как метиленхлорид или ТГФ, и путем последующего взаимодействия с арил- или гетероарилбороновой кислотой, такой как пиридинбороновая кислота или тиофенбороновая кислота, в присутствии пригодного катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин) палладий, в растворителе, таком как толуол, предпочтительно при температуре до 100^oС, получают соединения формулы II, в которых гидроксигруппа превращена в арильную или гетероарильную группу; обозначает(ют) нитрогруппу, путем каталитического гидрирования в присутствии катализатора, например палладия на угле, в растворителе, таком как этанол или ТГФ, получают соединения формулы II, в которых нитрогруппа превращена в аминогруппу; обозначает аминогруппу, - с алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид или алкилмезилат, в присутствии основания, такого как основание Хюнига или триэтиламин, в растворителе, таком как ТГФ, предпочтительно при повышенной температуре, или - с карбонильным производным, таким как пиридинкарбоксальдегид или 1-метил-4-пиперидон, в присутствии восстановителя, такого как, например, триацетоксиборогидрид натрия, в растворителе, таком как этилацетат, или - с эпоксидом, таким как, например, циклопентеноксид, в присутствии перхлората, такого как перхлорат лития, в растворителе, таком как ацетонитрил, предпочтительно при повышенной температуре, получают соединения формулы II, в которых аминогруппа превращена в алкиламино- или диалкиламиногруппу; обозначает(ют) аминогруппу, с хлорангидридом, таким как хлорангидрид циклопентанкарбоновой кислоты, фенилсульфонилхлорид или бутилсульфамо-илхлорид, в присутствии основания, такого как триэтиламин или основание Хюнига, и в инертном растворителе, таком как ТГФ или метиленхлорид, получают соединения формулы II, в которых аминогруппа превращена в амидную или сульфонамидную, или сульфамидную группу; обозначает(ют) аминогруппу, с изоцианатом, таким как, например, бутилизоцианат, в пригодном растворителе, таком как ТГФ, получают соединения формулы II, в которых аминогруппа превращена в мочевину; обозначает(ют) галоген, - с производным ацетилена, таким как, например, триметилсилилацетилен, в присутствии ацетата палладия и трифенилфосфина в растворителе, таком как триэтиламин, - путем реакции Стилле со станнаном, таким как, например, аллилтрибутилстаннан или трибутилэтинилстаннан, в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, и в пригодном растворителе, таком как диметилацетамид, предпочтительно при повышенных температурах, получают соединения формулы II, в которых заместитель, представляющий собой галоген, превращен в аллильную, или алкинильную, или винильную группу; обозначает(ют) галоген, путем реакции Сузуки с арил- или гетероарилбороновой кислотой, такой как фенилбороновая кислота или 3-пиридилбороновая кислота, в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия и основания, такого как, например, карбонат калия, и в растворителе, таком как толуол или диоксан, получают соединения формулы II, в которых заместитель, представляющий собой галоген, превращен в арильную или гетероарильную группу; обозначает(ют) галоген, с эфиром бороновой кислоты, таким как бис(пинаколато)диборон, в присутствии ацетата калия и хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в растворителе, таком как диоксан, и последующего взаимодействия с арил- или гетероарилгалогенидом, таким как, например, 3-бромпиридин, в присутствии карбоната калия и тетракис(трифенилфосфин)палладия в растворителе, таком как толуол, при повышенной температуре получают соединения формулы II, в которых заместитель, представляющий собой галоген, превращен в арильную или гетероарильную группу; обозначает(ют) алкенил или алкинил, путем каталитического гидрирования в присутствии катализатора, например палладия на угле, и в растворителе, таком как этанол, этанолуксусная кислота или ТГФ, получают соединения формулы II, в которых алкенильная или алкинильная группа восстановлена до алкильной группы; обозначает(ют) винил, путем реакции добавления колец (3+2) с помощью, например, нитроэтана и ди-трет-бутилдикарбоната, в присутствии диметиламинопиридина в растворителе, таком как ацетонитрил, получают соединения формулы II, в которых винильная группа превращена в дигидроизоксазольную группу; обозначает(ют) гидроксиметил, с метансульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, и в растворителе, таком как метиленхлорид или ТГФ, и последующего взаимодействия с пригодным амином, таким как, например, пирролидин или морфолин, в растворителе, таком как ТГФ, получают соединения формулы II, в которых гидроксиметильная группа превращена в моно- или диалкиламинометильную группу; обозначат(ют) гидроксиметил, с окислителем, таким как оксалилхлорид и диметилсульфоксид, в присутствии триэтиламина и в растворителе, таком как метиленхлорид, предпочтительно при низкой температуре, получают соединения формулы II, в которых гидроксиметильная группа превращена в формильную группу; обозначает(ют) формил, путем реакции Виттига с использованием галогенида алкилтрифенилфосфония, такого как, например, бромид метилтрифенилфосфония, в присутствии основания, такого как, например, карбонат калия, в растворителе, таком как смесь диоксан-вода, предпочтительно при повышенной температуре, получают соединения формулы II, в которых формильная группа превращена в алкенильную группу; обозначает(ют) формил, с амином, таким как, например, пирролидин, и с пригодным восстановителем, таким как, например, цианборогидрид натрия, в растворителе, таком как метанол, при значении рН, доведенном до 6, например, с помощью уксусной кислоты, получают соединения формулы II, в которых формильная группа превращена в алкиламинометильную