Ароматические соединения и содержащие их фармацевтические композиции

Ароматические соединения и содержащие их фармацевтические композиции

Реферат

 

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где А представляет необязательно замещенный фенил, при условии, что группы -CH(R³)N(R²)B-R¹ и -OD находятся в 1,2-положении по отношению к друг к другу на кольцевых атомах углерода, а кольцевой атом углерода, находящийся в ортоположении по отношению -OD-связывающей группе (следовательно в 3-положении по отношению к -СНR³NR²-связывающей группе) является незамещенным; В представляет пиридил или пиридазинил; R¹ находится на кольце B в 1,4-положении по отношению к -СНR³NR²-связывающей группе и является таким, как он определен в п.1 формулы изобретения; R² представляет С_1-6алкил; R³ представляет водород; D представляет водород, необязательно замещенное 5-7-членное карбоциклическое кольцо, содержащее одну двойную связь, либо D представляет группу формулы (CH₂)_nCH(R⁴)C(R⁵)= C(R⁶)R⁷, где R⁴ представляет водород, метил или этил, R⁵ представляет водород, метил, бром, хлор, фтор, R⁶ представляет водород, С_1-4алкил, R⁷ представляет водород, С_1-4алкил, бром, хлор, фтор, n равно 0 или 1; или к их фармацевтически приемлемым солям или in vivo гидролизуемым сложным эфирам. Соединения изобретения являются антагонистами усиливающего боль действия простагландина Е-типа. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции для устранения боли на основе вышеописанных соединений и к способу лечения боли с использованием вышеописанных соединений. Предложен также способ получения соединений формулы I на основе вышеописанных соединений и их фармацевтически приемлемых солей или in vivo гидролизуемых сложных эфиров и промежуточные соединения, образующиеся в процессе их получения. 5 с. и 8 з.п. ф-лы, 6 табл.

Настоящее изобретение относится к новым ароматическим соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ценными фармакологическими свойствами. Более конкретно, соединения настоящего изобретения являются антагонистами усиливающего боль действия простагландина Е-типа. Настоящее изобретение также относится к способу получения ароматических соединений и их фармацевтически приемлемых солей; к новым фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения; и к использованию указанных соединений для ослабления боли.

Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для устранения слабой или умеренной боли, ассоциируемой с заболеваниями суставов (такими, как ревматоидный артрит и остеоартрит), послеоперационной боли, послеродовой боли; боли, связанной с заболеваниями зубов (таких, как кариез и гингивит), боли, ассоциируемой с ожогами (включая солнечные ожоги); для лечения заболеваний костей (таких, как остеопороз, злокачественная гиперкальциемия, и болезнь Педжета); для ослабления боли, ассоциируемой со спортивными травами и растяжением связок; и для лечения любых других болезненных состояний, в которых простагландины Е-типа полностью или частично играют патофизиологическую роль.

Нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС) и опиаты представляют собой основной класс препаратов, устраняющих слабую и умеренную боль. Однако обе эти группы соединений оказывают нежелательное побочное действие. Известно, что НСПВС вызывают раздражение желудочно-кишечного тракта, а опиаты, как известно, являются наркотическими средствами.

Нами был обнаружен класс соединений, которые структурно отличаются от НСПВС и опиатов, и которые могут быть использованы для устранения слабой или умеренной боли.

Соединения настоящего изобретения могут также обладать противовоспалительными, жаропонижающими, и противопоносными свойствами, и являются эффективными в лечении других состояний, в которых простагландин E₂(PGE)₂ полностью или частично играет патофизиологическую роль.

В Chemical Abstracts vol.101. (реферат 63594) раскрывается соединение 4-[5-карбокси-2-гидроксибензиламино]бензойной кислоты в качестве промежуточного химического соединения. В работе Mazumder и др. (Biochemistry, 1995, 34, 15111) раскрывается соединение 4-[2,5-дигидрокси-бензиламино]бензойной кислоты как ингибитора фермента протеинкиназы. В работе H.Chen и др. (J.Med. Chem. , 1993, 36, 4094) соединения 5-[2-гидроксибензиламино]-2-гидроксибензойной кислоты и 3-[2,5-дигидроксибензиламино]бензойной кислоты описаны как ингибиторы ЕСF-рецепторассоциированной тирозинкиназной активности. В работе Chin-Yi Hsu и др. (J.Biol.Chem., 1991, 266, 21105) раскрывается соединение 4-[2,5-дигидроксибензиламино]бензолкарбоксамид как ингибитор ECF-рецептор-ассоциированной тирозинкиназной активности. В работе М. Iskander и др. (Eur. J. Med. Chem. , 1991, 26, 129) раскрывается соединение 3-[2-гидроксибензиламино] бензойной кислоты как ингибитор GАВА-аминотрансферазы. В описании патента Великобритании 1393727 раскрывается соединение 4-[2,5-дигидроксибензиламино] -2-гидроксибензойной кислоты, предназначенное для использования в химических фотографических процессах. В работе G.Walker и др. (J.Med.Chem., 1966, 9, 624) раскрывается соединение 4-[2-гидроксибензиламино]-2-гидроксибензойной кислоты, но в этой работе не указывается на какую-либо фармакологическую активность указанного соединения. В Chemical Abstracts, v. 102, abstract 1871, указывается, что соединение 4-[2-гидроксибензиламино]бензойной кислоты является возможно ингибитором роста растений.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I: где А представляет необязательно замещенные: фенил, нафтил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиримидил, тиенил, тиазолил, оксазолил или тиадиазолил, имеющие, по крайней мере, два смежные кольцевых атома углерода; при условии, что группы -CH(R³)N(R²)B-R¹ и -OD находятся в 1,2-положении по отношению друг к другу на кольцевых атомах углерода, а кольцевой атом, находящийся в ортоположении по отношению к -OD-связывающей группе (и следовательно в 3-положении по отношению к -chr³R²- связывающей группе), является незамещенным; В представляет необязательно замещенные: фенил, пиридил, тиазолил, оксазолил, тиенил, тиадиазолил, имидазолил, пиразинил, пиридазинил или пиримидил; R¹ находится на кольце B в 1,3- или 1,4-положении по отношению к -CH(R³)N(R²)-связывающей группе, и представляет карбокси, карбоксиС_1-3алкил, тетразолил, тетразолил-С_1-3алкил, тетроновую кислоту, гидроксаминовую кислоту, сульфоновую кислоту; либо R¹ представляет группу формулы -CONR^aR^a1, где R^a представляет водород или С_1-6алкил, a R^a1 представляет водород, С_1-6алкил (необязательно замещенный галогеном, амино, С_1-4алкиламино, ди-С_1-4алкиламино, гидрокси, нитро, циано, трифторметилом, С_1-4алкокси или С_1-4алкоксикарбонилом), C_2-6aлкeнил (при условии, что двойная связь не находится в 1-положении), С_2-6алкинил (при условии, что тройная связь не находится в 1-положении), карбоксифенил, 5- или 6-членный гетероциклил _1-3алкил, 5- или 6-членный гетероарилС_1-3алкил, 5- или 6-членный гетероциклил, или 5- или 6-членный гетероарил; R^a и R^a1, взятые вместе с атомом азота амидной группы, с которым они связаны (NR^aR^a1), образуют аминокислотный остаток или его сложный эфир, либо R¹ представляет группу формулы -CONHSO₂R^b, где R^b представляет С_1-6алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, нитро, циано, амино, С_1-4алкиламино, ди-С_1-4aлкилaминo, трифторметилом, С_1-4алкокси или С_1-4алкоксикарбонилом), С_2-6алкенил (при условии, что двойная связь не находится в 1-положении), С_2-6алкинил (при условии, что тройная связь не находится в 1-положении), 5- или 6-членный гетероциклил С_1-3алкил, 5- или 6-членный гетероарил С_1-3алкилфенил С_1-3алкил, 5- или 6-членный гетероциклил, 5- или 6-членный гетероарил, или фенил; где любая гетероциклическая или гетероарильная группа в R^a1 является необязательно замещенной галогеном, гидрокси, нитро, циано, трифторметилом, С_1-4алкокси или С_1-4алкоксикарбонилом; а любая фенильная, гетероциклическая или гетероарильная группа в R^b является необязательно замещенной галогеном, трифторметилом, нитро, гидрокси, амино, циано, С_1-6алкокси, S(O)рС_1-6алкилом (р=0, 1 или 2), С_1-6алкилом, карбамоилом, С_1-4алкилкарбамоилом, ди(С_1-4алкил)карбамоилом, С_2-6алкенилом, С_2-6алкинилом, С_1-4алкоксикарбониламино, С_1-4алканоиламино, С_1-4алканоил(N-С_1-4алкил)амино, С_1-4алкансульфонамидо, бензолсульфонамидо, аминосульфонилом, С_1-4алкиламиносульфонилом, ди(С_1-4алкил)аминосульфонилом, С_1-4-алкоксикарбонилом, С_1-4алканоилокси, С_1-6алканоилом, формил-С_1-4алкилом, гидроксииминоС_1-6алкилом, С_1-4алкоксииминоС_1-6алкилом или С_1-6алкилкарбамоиламино; либо R¹ представляет группу формулы -SO₂N(R^с)R^с1, где R^c представляет водород или С_1-4алкил, a R^с1 представляет водород или С_1-4алкил; либо R¹ представляет группу формулы (1А), (1В) или (1С): где X представляет СН или азот, Y представляет кислород или серу, Y' представляет кислород или NR^d, a Z представляет СН₂, NR^d или кислород, при условии, что в кольце присутствует не более одного атома кислорода, и, по крайней мере, два гетероатома, и где R^d представляет водород или С_1-4алкил; R² представляет водород, С_1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси-группой, циано-группой, или трифторметилом; С_2-6алкенил (при условии, что двойная связь не находится в 1-положении), С_2-6алкинил (при условии, что тройная связь не находится в 1-положении), фенилС_1-3алкил или пиридил-С_1-3алкил; R³ представляет водород, метил или этил; D представляет водород, необязательно замещенное 5-7-членное карбоциклическое кольцо, содержащее одну двойную связь, С_1-3алкил, замещенный необязательно замещенным 5-7-членным карбоциклическим кольцом, содержащим одну двойную связь, либо D представляет группу формулы (CH₂)_nCH(R⁴)C(R⁵)=C(R⁶)R⁷, где R⁴ представляет водород, метил или этил; R⁵ представляет водород, метил, бром, хлор, фтор или трифторметил; R⁶ представляет водород, С_1-4алкил, бром, хлор, фтор, или трифторметил; R⁷ представляет водород, С_1-4алкил, бром, хлор, фтор, или трифторметил; n=0 или 1; и N-оксиды группы -NR², где это химически возможно; и S-оксиды серусодержащих колец, где это химически возможно; и их фармацевтически приемлемые соли и in vivo - гидролизуемые сложные эфиры и амиды; за исключением 4-[5-карбокси-2-гидроксибензиламино] бензойной кислоты, 4-[2,5-дигидроксибензиламино] бензойной кислоты, 5-[2-гидроксибензиламино]-2-гидроксибензойной кислоты, 3-[2,5-дигидроксибензиламино]бензойной кислоты, 4-[2,5-дигидрокси-бензиламино] бензолкарбоксамида, 3-[2-гидроксибензиламино] бензойной кислоты, 4-[2,5-дигидроксибензиламино]-2-гидроксибензойной кислоты, 4-[2-гидроксибензиламино] -2-гидроксибензойной кислоты и 4-[2-гидроксибензиламино]бензойной кислоты.

5- или 6-членной гетероарильной кольцевой системой является моноциклическая арильная кольцевая система, имеющая 5- или 6-кольцевых атомов, где 1, 2 или 3 кольцевых атома выбирают из атомов азота, кислорода и серы.

5- или 6-членным насыщенным или частично насыщенным гетероциклическим кольцом является кольцевая система, имеющая 5 или 6 кольцевых атомов, где 1, 2 или 3 кольцевых атома выбирают из атомов азота, кислорода и серы.

5-7-членным карбоциклическим кольцом, содержащим одну двойную связь является моноциклическое кольцо, которое содержит только одну двойную связь.

Конкретными 5- или 6-членными моноциклическими гетероарильными кольцами являются пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, фурил и оксазолил.

Конкретными 5- или 6-членными насыщенными или частично насыщенными гетероциклическими кольцевыми системами являются пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидил, пиперазинил и морфолинил.

Конкретными 5-7-членными карбоциклическими кольцевыми системами, содержащими одну двойную связь, являются циклогексен-3-ил, циклопентен-2-ил или циклопентен-3-ил.

Конкретными заместителями для кольцевых атомов углерода в А и гетероарильных или гетероциклических кольцах являются галоген, трифторметил, нитро, гидрокси, амино, С_1-4-алкиламино, ди-С_1-4aлкилaмино, циано, С_1-6алкокси, S(O)pС_1-6алкил (р=0, 1 или 2), С_1-6алкил (необязательно замещенный гидрокси, амино, галогеном, нитро или циано), S(O)рСF₃ (р=0, 1 или 2), карбамоил, С_1-4алкилкарбамоил, ди-(С_1-4алкил)карбамоил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_1-4алкоксикарбониламино, С_1-4aлкaнoилaминo, С_1-4алканоил(N-С_1-4алкил)амино, С_1-4алкансульфонамидо, бензолсульфонамидо, аминосульфонил, С_1-4-алкиламиносульфонил, ди(С_1-4алкил)аминосульфонил, С_1-4алкоксикарбонил, С_1-4алканоилокси, С_1-6алканоил, формил-С_1-4алкил, трифтор С_1-3алкилсульфонил, гидроксиимино С_1-6алкил, С_1-4алкоксиимино-С_1-6алкил и С_1-6алкилкарбамоиламино.

Если кольцевой атом азота в А может быть замещен, не подвергаясь, при этом, кватернизации, то он является незамещенным или замещенным С_1-4алкил-группой.

Конкретными заместителями для кольцевых атомов углерода в В являются галоген, трифторметил, нитро, гидрокси, С_1-6алкокси, С_1-6алкил, амино, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)-амино, циано, -S(О)р-С_1-6алкил (р=0, 1 или 2), карбамоил, С_1-4алкилкарбамоил и ди(С_1-4алкил) карбамоил.

В случае, когда кольцевой атом азота в В может быть замещен, не подвергаясь квартернизации, то он является незамещенным или замещенным С_1-4алкильной группой.

Конкретными заместителями для 5-7-членного карбоциклического кольца, содержащего двойную связь (D), являются С_1-4алкил, С_2-4алкенил, С_2-4алкинил, галоген, гидрокси, амино, С_1-4алкиламино: ди-(С_1-4алкил) амино, циано, трифторметил, оксо, С_1-4алканоил, карбокси и карбамоил.

Термин "алкил", используемый в настоящем описании, означает заместители с прямой или разветвленной цепью, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, и изобутил; при этом, функциональные группы на алкильной цепи могут присутствовать в любой части этой цепи, так, например, гидроксиимино-С_1-6алкилом является 1-(гидроксиимино)пропил и 2-(гидроксиимино)пропил.

Аминокислотными остатками, образованными из R^a и R^a1, взятыми вместе с атомом азота, с которым они связаны, являются остатки ((-NHCH(R)COOH), натуральных или синтетических аминокислот. Примерами подходящих аминокислот являются глицин, аланин, серин, треонин, фенилаланин, глутаминовая кислота, тирозин, лизин и диметилглицин.

Подходящими кольцевыми системами формул (1А), (1В) или (1С) являются 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил; 3-оксо-2,3-дигидро-1,2,4-оксадиазол-5-ил; 3-тиоксо-2,3-дигидро-1,2,4-оксодиазол-5-ил; 5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксодиазол-2-ил; 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-3-ил; 5-тиоксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил; 1,3,4-оксадиазол-2-ил; 3-гидрокси-2-метилпиразол-5-ил; 3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил; 5-оксо-1,5-дигидроизоксазол-3-ил; и 5-оксо-2,3-дигидропиразол-3-ил.

Примерами С_1-6алкоксикарбонила являются метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил; примерами карбоксиС_1-3алкила являются карбоксиметил, 2-карбоксиэтил, 1-карбоксиэтил и 3-карбоксипропил; примерами С_1-6алкоксикарбонилС_1-3алкила являются метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил и метоксикарбонилэтил; примерами тeтpaзoлил С_1-3aлкилa являются тетразолилметил и 2-тетра-золилэтил; примерами С_1-4алкокси являются метокси, этокси, пропокси, и изопропокси; примерами С_2-6алкенила являются винил и аллил; примерами С_2-6алкинила являются этинил и пропинил; примерами С_1-4алканоила являются формил, ацетил, пропионил и бутирил; примерами галогена являются фтор, хлор, бром и йод; примерами С_1-4алкиламино являются метиламино, этиламино, пропиламино и изопропиламино; примерами ди(С_1-4алкил)амино являются диметиламино, диэтиламино, и этилметиламино; примерами S(О)pС_1-4алкила являются метилтио, метилсульфинил, и метилсульфонил; примерами С_1-4алкилкарбамоила являются метилкарбамоил и этилкарбамоил; примерами ди(С_1-4алкил)карбамоила являются диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил и этилметилкарбамоил, примерами С_1-6алкила являются метил, этил, пропил и изопропил; примерами С_1-4алкоксикарбониламино являются метоксикарбониламино и этоксикарбониламино; примерами С_1-4-алканоиламино являются ацетамидо и пропионамидо; примерами _1-4алканоил(N-С_1-4алкил)амино являются N-метилацетамидо и N-метилпропионамидо; примерами С_1-4алкансульфонамидо являются метансульфонамидо и этансульфонамидо; примерами С_1-4алкиламиносульфонила являются метиламиносульфонил, и этиламиносульфонил; примерами ди(С_1-4алкил)аминосульфонила являются диметиламиносульфонил, диэтиламиносульфонил и этилметиламиносульфонил; примерами С_1-4алканоилокси являются ацетилокси и пропионилокси; примерами формилС_1-4алкила являются формилметил и 2-формилэтил; примерами гидроксииминоС_1-6алкила являются гидроксииминометил и 2-(гидроксиимино)этил; и примерами С_1-4алкоксииминоС_1-6алкила являются метоксииминометил, этоксииминометил и 2-(метоксиимино)этил.

При этом, следует отметить, что если соединения формулы I имеют хиральный центр, то эти соединения настоящего изобретения могут существовать и могут быть выделены в оптически активной форме или рацемической форме. Настоящее изобретение включает любую оптически активную или рацемическую форму соединения формулы I, которая обладает болеутоляющими свойствами. Синтез оптически активных форм может быть осуществлен с помощью стандартных методов органической химии, хорошо известных специалистам, например, путем разделения рацемической формы, путем синтеза из оптически активных исходных соединений, или путем асимметрического синтеза. Кроме того, следует отметить, что некоторые соединения формулы I могут существовать в форме геометрических изомеров. Настоящее изобретение включает любой геометрический изомер соединений формулы I, который обладает болеутоляющими свойствами.

Следует также отметить, что некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в сольватированной форме, например, в виде гидратов, и в несольватированной форме. Кроме того, настоящее изобретение включает все указанные сольватированные формы, обладающие болеутоляющими свойствами.

Следует также отметить, что в объем настоящего изобретения входят таутомеры соединений формулы (I).

Предпочтительно, если А предсталяет необязательно замещенные: фенил, нафтил, тиадиазолил, тиенил, пиридил или пиримидил.

Предпочтительно, если В представляет необязательно замещенные: пиридил, фенил, тиазолил, тиенил, пиридазинил, или оксазолил.

Наиболее предпочтительно, если А представляет необязательно замещенные фенил или тиенил.

Более предпочтительно, если В представляет необязательно замещенные: пиридил, фенил, тиенил, пиридазинил или тиазолил.

В частности, А представляет необязательно замещенный фенил.

В частности, В представляет необязательно замещенные: пиридил-2,5-диил, пиридазин-3,6-диил, фен-1,4-диил, или тиен-2,5-диил.

Особенно предпочтительно, если В представляет необязательно замещенный пиридазин-3,6-диил или пирид-2,5-диил.

Особенно предпочтительно, если В является пиридазинилом.

Если D является водородом, то предпочтительно, если В представляет необязательно замещенный: пиридил, тиенил, пиридазинил или тиазолил.

Предпочтительными необязательными заместителями для кольцевых атомов углерода в А являются галоген, нитро, трифторметил, циано, амино, С_1-6алкокси, карбамоил, С_1-4алкилкарбамоил, ди(С_1-4алкил) карбамоил, С_1-4алканоиламино, С_1-6алкил-S(О)p, С_1-4алкансульфонамидо, бензолсульфонамидо, С_1-6алканоил, С_1-4алкоксииминоС_1-4алкил и гидроксиимино-С_1-4алкил.

Если А представляет 6-членное кольцо, то А является, предпочтительно, незамещенным или замещенным в 4-положении по отношению к группе -ОD.

Предпочтительными необязательными заместителями для кольцевых атомов углерода в B являются галоген, трифторметил, С_1-4алкил, амино, С_1-4алкиламино, ди-С_1-4алкиламино, нитро, гидрокси, С_1-6алкокси и циано.

Предпочтительно, если n=0.

Предпочтительно, если А является незамещенным или замещенным одним заместителем.

Более предпочтительно, если А является незамещенным, или замещен бромом, метансульфонилом, фтором, бромом или хлором.

Наиболее предпочтительно, если А является незамещенным, или замещен бромом или хлором.

Предпочтительно, если В является незамещенным или замещенным одним заместителем.

Наиболее предпочтительно, если В является незамещенным.

Предпочтительно, если R¹ представляет карбокси, карбамоил или тетразолил, или R¹ представляет группу формулы -CONR^aR^a1-, где R^a представляет водород или С_1-6алкил, a R^a1 представляет С_1-6алкил, необязательно замещенынй гидрокси-группой; С_2-6алкенил, 1-морфолинил, 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, пиридилС_1-3алкил, либо R¹ представляет группу формулы - -CONHSO₂R^b, где R^b представляет необязательно замещенные С_1-6алкил, фенил или 5- или 6-членный гетероарил.

В частности, R¹ представляет карбокси, тетразолил или группу формулы -CONR^aR^a1, где R^a представляет водород, a R^a1 представляет С_1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, или пиридилметил; либо R¹ представляет группу формулы -CONHSO₂R^b, где R^b представляет С_1-6алкил (необязательно замещенный гидрокси или фтором), фенил (необязательно замещенный ацетамидо), изоксазолил (необязательно замещенный метилом), или 1,3,4-тиадиазолил (необязательно замещенный ацетамидо).

Наиболее предпочтительно, если R¹ представляет карбокси, тетразол или группу формулы -CONHRB^a1, где R^a1 представляет пиридилметил или С_1-4алкил, необязательно замещенный гидрокси, или группу формулы -CONHSO₂R^b, где R^b представляет С_1-4алкил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, или 5-ацетамидо-1,3,4-тиадиазол-2-ил.

В другом аспекте настоящего изобретения, R¹ представляет карбокси, карбамоил, или тетразолил, или R¹ представляет группу формулы -CONR^aR^a1, где R^a представляет водород или С_1-6алкил, а R^a1представляет С_1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, С_2-6алкенил, 1-морфолинил, 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, пиpидил С_1-3aлкил, либо R¹ представляет группу формулы -CONHSO₂R^b, где R^b представляет необязательно замещенные С_1-6алкил или фенил.

Предпочтительно, если R² представляет водород, метил, этил, 2,2,2-трифторэтил, цианометил, аллил или 3-пропинил.

Более предпочтительно, если R² представляет водород, метил, этил или пропил. Еще более предпочтительно, если R² представляет водород или этил.

Наиболее предпочтительно, если R² представляет этил.

Предпочтительно, если R³ представляет водород.

Предпочтительно, если R⁴ представляет водород или метил.

Предпочтительно, если R⁵ представляет водород, метил, или хлор.

Предпочтительно, если R⁶ представляет водород, метил, или хлор.

Предпочтительно, если R⁷ представляет водород или метил.

Предпочтительно, если 5-7-членное карбоциклическое кольцо, содержащее одну двойную связь, необязательно замещено метилом.

Более предпочтительно, если 5-7-членное карбоциклическое кольцо, содержащее одну двойную связь, является незамещенным.

Предпочтительным D представляет 5-6-членное карбоциклическое кольцо, содержащее одну двойную связь (необязательно замещенное метилом); метил, замещенный 5-6-членным карбоциклическим кольцом, содержащим одну двойную связь (необязательно замещенное метилом); или группу формулы -СН₂С(R⁵)=C(R⁶)R⁷.

Наиболее предпочтительно, если D представляет группу формулы: -CH₂CH= CH₂-CH= CHMe, -CH₂CH=C(Me)₂, -CH₂C(Me)=CHMe, -CH₂C(Me)=CHMe, -CH₂C(Me)=CH₂ или -CH₂C(Cl)=CH₂.

В одном аспекте настоящего изобретения, D представляет необязательно замещенное 5-7-членное карбоциклическое кольцо, содержащее одну двойную связь; С_1-3алкил, замещенный 5-7-членным карбоциклическим кольцом; или группу формулы -(СН₂)_nСHR⁴C(R⁵)=C(R⁶)R⁷.

В другом аспекте изобретения, D представляет водород.

Предпочтительным классом соединений являются соединения формулы (II): где R¹, R² и D определены выше, R⁸ представляет водород, или как было определено выше для заместителей кольцевых атомов углерода в А и В, представляет фенил, тиенил, пиридазинил, пиридил или тиазолил.

При этом следует отметить, что поскольку соединения формулы (I), определенные выше, могут существовать в оптически активной или рацемической формах благодаря тому, что соединения формулы (I) содержат асимметрический атом углерода, то определение активного ингредиента настоящего изобретения включает любую такую оптически активную или рацемическую форму, которая обладает болеутоляющими свойствами. Синтез таких оптически активных форм может быть осуществлен стандартными методами органической химии, хорошо известными специалистам, например, путем синтеза из оптически активных исходных соединений, или путем разделения рацемической формы. Аналогично, болеутоляющие свойства соединения могут быть оценены с использованием стандартной лабораторной техники, описанной ниже.

In vivo - гидролизуемым сложным эфиром соединения формулы (I), содержащим карбокси или гидрокси-группу, является, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с продуцированием исходной кислоты или спирта, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, образованный из кислоты с (С_1-6)спиртом, таким, как метанол, этанол, этиленгликоль, пропанол или бутанол; либо фенолом или бензиловым спиртом, таким, как фенол или бензиловый спирт или замещенный фенол или бензиловый спирт, где заместителями являются, например, галоген (такой, как фтор или хлор), (С_1-4)алкил (такой, как метил), или (С_1-4)алкокси-группа (такая, как этокси-группа). Этот термин также включает -ацилоксиалкиловые сложные эфиры, и исходные соединения, которые разлагаются с образованием исходной гидрокси-группы. Примерами -ацилоксиалкиловых сложных эфиров являются ацетоксиметоксикарбонил и 2,2-диметилпропионилоксиметоксикарбонил.

In vivo - гидролизуемым сложным эфиром соединения формулы (I), содержащим гидрокси-группу, является, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с образованием исходного спирта. Этот термин включает неорганические сложные эфиры, такие, как сложные эфиры фосфорной кислоты и -ацилоксиалкиловые простые эфиры, а также исходные соединения, которые образуются в результате in vivo - гидролиза сложного эфира, разлагаемого с образованием исходной гидрокси-группы. Примерами простых -ацилоксиалкиловых эфиров являются ацетоксиметокси и 2,2-диметоксипропионилоксиметокси. Группы, образующие in vivo - гидролизуемый сложный эфир с получением гидрокси-группы, выбирают из алканоила, бензоила, фенилацетила, замещенного бензоила, замещенного фенилацетила, алкоксикарбонила (для получения сложных эфиров алкилкарбоновой кислоты), диалкилкарбамоила и N-(диалкиламиноэтил)-N-алкилкарбамоила (для получения карбаматов), диалкиламиноацетила и карбоксиацетила.

Подходящим in vivo - гидролизуемым амидом соединения формулы I, содержащего карбокси-группу, является, например, N-(С_1-6)алкил или N, N-ди-(С_1-6)алкиламид, такой, как N-метил-, N-этил-, N-пропил-, N,N-ди-метил-, N-этил-N-метил- или N,N-диэтиламид.

Подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения (I) является, например, кислотно-аддитивная соль, соединения формулы (I), которое является достаточно основным, например, кислотно-аддитивная соль, образованная неорганической или органической кислотой, такой, как соляная, бромистоводородная, серная, трифторуксусная, лимонная, или малеиновая кислота; или, например, соль соединения формулы (I), которое является достаточно кислотным, например, соль щелочного или щелочноземельного металла, такая, как кальциевая, магниевая или аммониевая соль, либо соль, образованная органическим основанием, таким, как метиламин, диметиламин, триметиламин, пиперидин, морфолин или трис-(2-гидроксиэтил)-амин.

В другом своем аспекте, настоящее изоребретение относится к способу получения соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, их in vivo - гидролизуемых амидов или сложных эфиров; причем, указанный способ предусматривает деблокирование соединения формулы (III): где R⁹ является таким же, как R¹ или защищенным R¹; R¹⁰ является таким же, как R² или защищенным R²; a R³, R⁴, n, А, В и D являются такими, как они были определены выше, при этом, любые необязательные заместители являются необязательно замещенными, и присутствует, по крайней мере, одна защитная группа; и кроме того, если это необходимо: i) получение фармацевтически приемлемой соли; ii) получение in vivo - гидролизуемого сложного эфира или iii) превращение одного необязательного заместителя в другой необязательный заместитель.

Защитные группы могут быть выбраны из любых подходящих групп, описанных в литературе, и могут быть введены стандартными методами.

Защитные группы могут быть удалены любым известным методом, подходящим для удаления данной защитной группы, причем, этот метод должен быть выбран так, чтобы он давал возможность эффективно удалять защитную группу с минимальным воздействием на какие-либо другие группы в молекуле.

Подходящей группой для защиты гидрокси-группы является например, арилметильная группа (в частности, бензил), три-(С_1-4)алкилсилильная группа (в частности, триметил- или трет-бутилдиметилсилил), арилди-(С_1-4)алкилсилильная группа (в частности, диметилфенилсилил), диарил(С_1-4)алкилсилильная группа (в частности, трет-бутилдифенилсилил), (С_1-4)алкильная группа (в частности, метил), (С_2-4)алкенильная группа (в частности, аллил), (С_1-4)алкоксиметильная группа (в частности, метоксиметил), или тетрагидропиранильная группа (в частности, тетрагидропиран-2-ил). Условия снятия защиты для вышеуказанных защитных групп могут варьироваться в зависимости от выбора защитной группы. Так, например, арилметильная группа, такая, как бензильная группа, может быть удалена путем гидрогенизации в присутствии катализатора, такого, как палладий-на-угле. Альтернативно, триалкилсилильная или арилдиалкилсилильная группа, такая, как трет-бутилдиметилсилильная или диметилфенилсилильная группа, может быть удалена, например, путем, обработки подходящей кислотой, такой, как соляная, серная, фосфорная, или трифторуксусная кислота; или фторидом щелочного металла или аммония, таким, как фторид натрия или предпочтительно фторид тетрабутиламмония. Альтернативно, алкильная группа может быть удалена, например, путем обработки (С_1-4)алкилсульфидом щелочного металла, таким, как тиоэтоксид натрия, или, например, путем обработки диарилфосфидом щелочного металла, такого, как дифенилфосфид лития, или, например, путем обработки тригалогенидом бора или алюминия, таким, как трибромид бора. Альтернативно, (С_1-4) алкоксиметильная группа или тетрагидропиранильная группа может быть удалена, например, путем обработки подходящей кислотой, такой, как соляная кислота или трифторуксусная кислота.

Альтернативно, подходящей защитной группой для гидрокси-группы является, например, ацильная группа, например, (С_1-4)алканоильная группа (в частности, ацетил), или ароильная группа (в частности, бензоил). Условия снятия защиты для вышеуказанных защитных групп могут варьироваться в зависимости от выбора защитной группой. Так, например, ацильная группа, такая, как алканоильная или ароильная группа может быть удалена, например, путем гидролиза с использованием основания, такого, как гидроксид щелочного металла, например, гидроксид лития или натрия.

Подходящей защитной группой для амино-, имино-, или алкиламино-группы является, например, ацильная группа, такая, как (С_2-4)алканоильная группа (в частности, ацетильная группа), (С_1-4)алкоксикарбонильная группа (в частности, метоксикарбонильная, этоксикарбонильная или трет-бутоксикарбонильная группа), арилметоксикарбонильная группа (в частности, бензилоксикарбонильная группа), или ароильная группа (в частности, бензоильная группа). Условия снятия защиты для вышеуказанных защитных групп могут варьироваться в зависимости от выбора защитной группы. Так, например, ацильная группа, такая, как алканоильная, алкоксикарбонильная или ароильная группа может быть удалена, например, путем гидролиза с использованием подходящего основания, такого, как гидроксид щелочного металла, например, гидроксида лития или натрия. Альтернативно, ацильная группа, такая, как трет-бутоксикарбонильная группа, может быть удалена, например, путем обработки подходящей кислотой, такой, как соляная, серная или фосфорная кислота, или трифторуксусная кислота, а арилметоксикарбонильная группа, такая, как бензилоксикарбонильная группа, может быть удалена, например, путем гидрогенизации в присутствии катализатора, такого, как палладий-на-угле.

Подходящей защитной группой для карбокси-группы является, например, этерифицирующая группа, например, (С_1-4)алкильная группа (в частности, метильная или этильная группа), которая может быть удалена, например, путем гидролиза с использованием подходящего основания, такого, как гидроксид щелочного металла, например, гидроксида лития или натрия; а трет-бутильная группа может быть удалена, например, путем обработки подходящей кислотой, такой, как соляная, серная, фосфорная или трифторуксусная кислота.

В другом аспекте настоящего изобретения, соединения формул (I) или (III) могут быть получены способом, предусматривающим: а) если B представляет активированный гетероцикл, a R¹⁰ представляет водород или С_1-6алкил, осуществление реакции соединения формулы (IV) с соединением формулы (V) X-B-R⁹, (V) где А, В, R³, R⁴, R⁷, R⁹ и n определены выше, а Х является уходящей группой; b) осуществление реакции соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII): R¹⁰HN-B-R⁷, (VI) с) превращение X² в R⁹ в соединении формулы (VIII): d) если R¹⁰ не является водородом, осуществление реакции соединения формулы R¹⁰X³ с соединением формулы (IX): е) осуществление реакции соединения формулы (X) с соединением формулы (XI) X⁴NH-B-R⁹, (XI) f) осуществление реакции соединения формулы (ХII) с соединением формулы (ХIII): X⁶NH-B-R⁷, (XIII) g) осуществление реакции соединения формулы (ХIV) с соединением формулы (ХV): X⁷D, (XV) где R³, R⁹, R¹⁰, А, В, D и n определены выше; Х и Х¹ являются уходящими группами, X² является предшественником группы R⁹; X³ является уходящей группой; Х⁴ является удаляемой активирующей группой, Х⁵ является уходящей группой, Х⁶ является активирующей группой; а X⁷ представляет галоген или активированную гидрокси-группу; а затем, если необходимо: i) удаление любых защитных групп; ii) получение фармацевтически приемлемой соли; iii) получение in vivo - гидролизуемого сложного эфира или амида; iv) п