Бициклические производные пиримидина и фармацевтическая композиция на их основе

Бициклические производные пиримидина и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым бицеклическим производным пирамидина. Описываются бицеклические производные пирамидина общей формулы (I) и (II) где радикалы A, Z¹, Z², R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ - такие, как представлено в п.1 формулы изобретения. Также описывается фармацевтическая композиция на основе соединения формулы (I) и (II), обладающая активностью в отношении фактора Х_а человека. Технический результат: получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 2 с. и 10 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к бициклическим производным пиримидина и их фармацевтически приемлемым солям, которые ингибируют фермент, фактор Ха, благодаря чему они могут быть использованы в качестве антикоагулянтов. Оно также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти производные или их фармацевтически приемлемые соли, и к способам их применения.

Предпосылки создания изобретения Фактор Ха относится к классу трипсинподобных сериновых протеаз. Связывание один к одному факторов Ха и Va с ионами кальция и фосфолипидом образует протромбиназный комплекс, который превращает протромбин в тромбин. Тромбин в свою очередь превращает фибриноген в фибрин, который полимеризуется, образуя нерастворимый фибрин.

В коагуляционном каскаде протромбиназный комплекс является точкой схождения внутреннего (поверхностно-активируемого) и внешнего (фактор повреждения ткани сосудов) путей Biochemistry (1991), vol. 30, р. 10363; и Cell (1988), vol. 53, pp. 505-518). Модель коагуляционного каскада была далее уточнена с открытием механизма действия ингибитора пути тканевого фактора (TFPI) (Seminars in Hematology (1992), vol. 29, pp. 159-161). TFPI является циркулирующим мультидоменным ингибитором сериновых протеаз с тремя Kunitzlike serpin доменами, которые конкурируют с фактором Va за свободный фактор Ха. Однажды полученный, бинарный комплекс фактора Ха и TFPI становится мощным ингибитором фактора Vlla и комплекса тканевого фактора.

Фактор Ха может быть активирован с помощью двух различных комплексов, с помощью комплекса тканевого фактора-VIlа на пути "Ха взрыва" и с помощью комплекса фактора IХа-VIIIA (TENase) пути "поддерживаемого Ха" в коагуляционном каскаде. После повреждения сосуда активизируется путь "Ха взрыва" посредством тканевого фактора (TF, tissue factor). Регуляция с повышением коагуляционного каскада происходит посредством увеличенной продукции фактора Ха через путь "поддерживаемого Ха". Регуляция с понижением коагуляционного каскада происходит с образованием комплекса фактор Ха - TFPI, который не только устраняет фактор Ха, но также ингибирует дальнейшее образование фактора по пути "Ха взрыва". Таким образом, коагуляционный каскад действительно регулируется фактором Ха.

Важным преимуществом ингибирующего фактора Ха перед тромбином в предотвращении коагуляции является фокальная роль фактора Ха по сравнению с разнообразными функциями тромбина. Тромбин не только катализирует превращение фибриногена в фибрин, фактора VIII в VIIIА, фактора V в Va и фактора XI в XIa, но также активирует тромбоциты, является хемотактическим фактором моноцитов и митогеном для лимфоцитов и клеток гладкой мускулатуры. Тромбин активирует белок С, являющийся in vivo антикоагуляционным инактиватором факторов Va и VIlla, когда связан с тромбомодулином. В циркуляции тромбин быстро инактивируется антитромбином III (ATIII) и гепариновым кофактором II (HCII) в реакции, которая катализируется гепарином или другими связанными с протеогликанами гликозаминогликанами, тогда как в тканях тромбин инактивируется протеазой, нексином. Тромбин выполняет свои многочисленные функции по активации клеток посредством уникального "связывающего лиганд" тромбинового рецептора (Cell (1991), vol. 64, р. 1057), которому требуется тот анионный связывающий центр и активный центр, используемый в связывании и расщепления фибриногена и с помощью связывания тромбомодулина и активации белка С. Таким образом, различные группы in vivo молекулярных мишеней конкурируют за связывание с тромбином и последующие случаи протеолиза будут происходить в существенно различной физиологической последовательности в зависимости от того, какой тип клеток и какой рецептор, модулятор, субстрат или ингибитор связывается с тромбином.

Опубликованные данные по белкам антистазину и tick антикоагуляционному пептиду (ТАР) демонстрируют, что ингибиторы фактора Ха являются эффективными противосвертывающими средствами (Thrombosis and Haemostasis (1992), vol. 67, pp. 371-376; и Science (1990), vol. 248, pp. 593-596).

Активный центр фактора Ха может быть заблокирован с помощью или ингибитора с основным механизмом, или сильно связывающегося ингибитора (сильно связывающийся ингибитор отличается от ингибитора с основным механизмом отсутствием ковалентной связи между ферментом и ингибитором). Известно два типа ингибиторов с основным механизмом, обратимые и необратимые, которые различаются по легкости гидролиза связи фермент-ингибитор (Thrombosis Res. (1992), vol. 67, pp. 221-231; и Trends Pharmacol. Sci.(1987), vol. 8, pp. 303-307). Ряд гуанидиновых соединений являются примерами сильно связывающихся ингибиторов (Thrombosis Res. (1980), vol. 19, pp. 339-349).

Производные арилсульфониларгининпиперидинкарбоновой кислоты, как показано, также являются сильно связывающимися ингибиторами тромбина (Biochem. (1984), vol. 23, pp. 85-90), также как и ряд арилиамидинсодержащих соединений, включая производные 3-амидинофениларила (Thrombosis Res. (1983), vol. 29, pp. 635-642) и бис(амидино)бензилциклокетоны (Thrombosis Res. (1980), vol. 17, pp. 545-548). Однако эти соединения демонстрируют низкую селективность по отношению к фактору Ха.

Область техники Европейская опубликованная патентная заявка 0540051 (Nagahara et al.) описывает ароматические производные амидина, которые, как установлено, способны демонстрировать сильный антикоагуляционный эффект посредством обратимого ингибирования фактора Ха.

Синтез ,-бис (амидинобензилиден) циклоалканонов и ,-бис (амидинобензил) циклоалканонов описан в Pharmazie (1977), vоl. 32, 3, pp. 141-145. Показано, что эти соединения являются ингибиторами сериновых протеаз.

Краткое описание изобретения Это изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, которые ингибируют фактор Ха человека и, следовательно, пригодны в качестве фармакологических агентов для лечения болезненных состояний, характеризующихся тромбической активностью.

Соответственно, с одной стороны, это изобретение предоставляет соединения, выбранные из группы, включающей следующие формулы: где А представляет собой -О-, -N(R⁵)- или -S(O)_n (где n равняется 0, 1 или 2); Z¹ и Z² независимо представляют собой -О-, -N(R⁵)- или -ОСН₂-; R¹ и R⁴ независимо представляют собой водород, галоген, алкил, -OR⁸, -С(О)OR⁸, -С(О)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)R⁹ -N(R⁸)C(O)R⁹ или -N(H)S(O)₂R¹¹; R² представляет собой -С(NH)NH₂, -С(NH)N(H)OR⁸, C(NH)N(H)C(O)OR¹¹, С(NH)N(H)C(O)R⁸ - С(NH)N(Н)S(О)₂R¹¹ или С(NН)N(Н)С(O)N(Н)R⁸; R³ представляет собой галоген, алкил, галогеналкил, галогеналкоксильную группу, цианогруппу, уреидо, гуанидиновую группу, -OR⁸, -C(NH)NH₂, -С(NH)N(Н)OR⁸, C(O)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)R⁹, -СН(ОН)С(О)N(R⁸)R⁹, -N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)R⁹, -C(O)OR⁸ R¹⁰-C(O)OR⁸, -N(R⁸)C(O)R⁸, (1,2)-тетрагидропиримидинил (необязательно замещенный алкилом), (1,2)-имидазолил (необязательно замещенный алкилом) или (1,2)-имидазолинил (необязательно замещенный алкилом); каждый R³ представляет собой галоген, алкил, арил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, гидроксильной группой, алкоксильной группой, аралкоксильной группой, аминогруппой, диалкиламиногруппой, моноалкиламиногруппой, карбоксильной группой, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, арилом, гидроксильной группой, алкоксильной группой, аралкилом, аминогруппой, диалкиламиногруппой, моноалкиламиногруппой, карбоксильной группой, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом); R⁶ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, галогеналкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, -С(О)OR⁸, -R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸⁾R⁹, -С(О)-R¹⁰-N(R⁸)R⁹, R¹⁰-C(O)R⁸, -R¹⁰-C(O)N(R⁸)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-C(R⁸) (OR⁹)-R¹⁰-N(R⁸)(R⁹), C(R⁸) (OR⁸)С(O)OR⁹, -R¹⁰-C(R⁸)(C(O)OR⁹)₂, -C(R⁸)(N(R⁸)R⁹)С(O)OR⁸, R¹⁰-C(R⁸)(N(R⁸⁾R⁹)C(O)OR⁸, -C(R⁸)(OR⁸)R⁹, R¹⁰-N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)C(O)OR¹¹, R¹⁰-N(R⁸)C(O)R⁹, R¹⁰-N(R⁸)С(NR⁸)R¹¹, R¹⁰-N(R⁸)S(O)₂R¹¹, - R¹⁰-N(R⁸)C(O)N(R⁸)R⁹, R¹⁰-N(R⁸)С(NR⁸)N(R⁸)R⁹, -R¹⁰-N(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)N(R⁸)R⁹, R¹⁰-N(R⁹)-R¹⁰-C(R⁸)(N(R⁸)R⁹)С(O)OR⁸, R¹⁰-N(R⁸)S(O}R⁹, R¹⁰-OR⁸, R¹⁰-ON(R⁸)C(NR⁸)N(R⁸)R⁹, R¹⁰-OS(O)₂OR⁸, R¹⁰-P(O)(OR⁸)R⁹, R¹⁰-OP(O)(OR⁸)₂, R¹⁰-P(O)(OR⁸)₂, R¹⁰-SR⁸, -R¹⁰-S-R¹⁰-C(O)OR⁸, -R¹⁰-S-R¹⁰-N(R⁸)R⁹, R¹⁰-S-R¹⁰-C(R⁸)(N(R⁸)R⁹)С(O)OR⁸, R¹⁰-S-R¹⁰-N(R⁸)C(O)OR⁸, R¹⁰-S-R¹⁰-N(R⁸)C(O)R⁸, R¹⁰-S-S-R¹⁰-C(R⁸)N(R⁸)R⁹)C(O)OR⁸, R¹⁰-SC(O)N(R⁸)R⁹), R¹⁰-SC(S)N(R⁸)R⁹, R¹⁰-S(O)R⁸, -R¹⁰-S(O)₂R¹¹, R¹⁰-S(O)OR⁸, R¹⁰-S(O)₂N(R⁸)R⁹, R¹⁰-S(O)(NR⁸)R⁹; -R¹⁰-S(O)₂OR⁸ или R⁶ представляет собой арил (необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галогеналкила, галогеналкоксильной группы, -OR⁸, -SR⁸, -N(R⁸)R⁹, -С(О)OR⁸, -C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)₂ОR⁸ и -ОР(O)(OR⁸)₂; или R⁶ представляет собой аралкил (необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галогеналкила, галогеналкоксильной группы, -OR⁸, -SR⁸, -N(R⁸)R⁹, -C(O)OR⁸, -С(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)₂OR⁸ И -ОР(O)(OR⁸)₂; или R⁶ представляет собой гетероциклил (необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галогеналкила, галогеналкоксильной группы, аралкила, -OR⁸, -С(О)OR⁸, -N(R⁸)R⁹, -С(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)₂OR⁸ и -ОР(O)(OR⁸)₂); или R⁶ представляет собой гетероциклилалкил (где гетероциклильный радикал необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галогеналкила, галогеналкоксильной группы, аралкила, -OR⁸, -SR⁸, -С(О)OR⁸, N(R⁸)R⁹, -С(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)₂OR⁸ и -ОР(O)(OR⁸)₂); или R⁶ представляет собой адамантил (необязательно замещенный алкилом, галогеном, галогеналкилом, галогеналкоксильной группой, -OR⁸, -SR⁸, -С(О)OR⁸, N(R⁸)R⁹, C(O)N(R⁸)R⁹, -S(O)₂OR⁸ и -ОР(O)(ОR⁸)₂); или R⁶ представляет собой адамантилалкил (где адамантильный радикал необязательно замещен алкилом, галогеном, галогеналкилом, галогеналкоксильной группой, -OR⁸, -SR⁸, -С(О)OR⁸, N(R⁸)R⁹, -С(О)N(R⁸)R⁹, -S(О)₂OR⁸ и -ОР(O)(OR⁸)₂); R⁷ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, аралкил или арил; каждый R⁸ и R⁹ независимо представляют собой водород, алкил, арил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, гидроксильной группой, алкоксильной группой, аралкоксильной группой, аминогруппой, диалкиламиногруппой, моноалкиламиногруппой, карбоксильной группой, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, арилом, гидроксильной группой, алкоксильной группой, аралкилом, аминогруппой, диалкиламиногруппой, моноалкиламиногруппой, карбоксильной группой, алкоксикароонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом); R¹⁰ представляет собой прямую или разветвленную алкиленовую цепь; и R¹¹ представляет собой алкил, арил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, гидроксильной группой, алкоксильной группой, аралкоксильной группой, аминогруппой, диалкиламиногруппой, моноалкиламиногруппой, карбоксильной группой, алкоксикароонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом) или аралкил (необязательно замещенный галогеном, алкилом, арилом, гидроксильной группой, алкоксильной группой, аралкилом, аминогруппой, диалкиламиногруппой, моноалкиламиногруппой, карбоксильной группой, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моноалкиламинокарбонилом или диалкиламинокарбонилом); в виде отдельного стереоизомера, или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли.

С другой стороны, это изобретение представляет композицию, пригодную для лечения людей, имеющих болезненные состояния, характеризующиеся тромбической активностью, причем эта композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения изобретения, как описано выше, или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый наполнитель.

С другой стороны, это изобретение предоставляет способ лечения людей, имеющих болезненные состояния, характеризующиеся тромбической активностью, причем этот способ включает применение к людям по мере их потребности терапевтически эффективного количества соединения изобретения, как описано выше.

С другой стороны, это изобретение предоставляет способ лечения людей, имеющих болезненные состояния, которые можно облегчить с помощью ингибирования фактора Ха, причем этот способ включает применение к людям по мере их потребности терапевтически эффективного количества соединения изобретения, как описано выше.

С другой стороны, это изобретение предоставляет способ ингибирования человеческого фактора Ха in vitro или in vivo с помощью применения соединения изобретения.

Подробное описание изобретения Определения При использовании в описании и прилагаемой формуле, если не указано противное, следующие термины имеют указанное значение: "Алкил" обозначает одновалентный или двухвалентный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий исключительно из углерода и водорода, не содержащий никакой ненасыщенности и имеющий от одного до шести атомов углерода, например метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (т.-бутил) и тому подобные.

"Алкенил" обозначает одновалентный или двухвалентный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий исключительно из углерода и водорода, содержащий по меньшей мере одну двойную связь и имеющий от одного до шести атомов углерода, например этинил, проп-1-енил, бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил и тому подобные.

"Алкинил" обозначает одновалентный или двухвалентный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий исключительно из углерода и водорода, содержащий по меньшей мере одну тройную связь и имеющий от одного до шести атомов углерода, например этинил, проп-1-инил, бут-1-инил, пент-1-инил, пент-3-инил и тому подобные.

"Алкоксильная группа" обозначает радикал формулы -OR_a, где R_a является алкилом, как определено выше, например метоксильная группа, этоксильная группа, н-пропоксильная группа, 1-метилэтоксильная группа (изопропоксильная группа), н-бутоксильная группа, н-пентоксильная группа, 1,1-диметилэтоксильная группа (т.-бутоксильная группа) и тому подобные.

"Алкоксикарбонил" обозначает радикал формулы -C(O)OR_a, где R_a является алкилом, как определено выше, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, т.-бутоксикарбонил и тому подобные.

"Алкилен" обозначает двухвалентный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий исключительно из углерода и водорода, не содержащий никакой ненасыщенности и имеющий от одного до шести атомов углерода, например метилен, этилен, пропилен, н-бутилен и тому подобные.

"Амидино" обозначает радикал -C(NH)-NH₂.

"Аминокарбонил" обозначает радикал -C(O)NH₂.

"Арил" обозначает радикалы фенил или нафтил.

"Аралкил" обозначает радикал формулы -R_aR_b, где R_a является алкилом, как определено выше, а R_b является арилом, как определено выше, например бензил.

"Аралкоксильная группа" обозначает радикал формулы -OR_c, где R_c является аралкилом, как определено выше, например бензилоксильная группа и тому подобные.

"Циклоалкил" обозначает от 3- до 7-членный моноциклический радикал, который является насыщенным и который состоит исключительно из атомов углерода и водорода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобные.

"Циклоалкилалкил" обозначает алкильный радикал, как определено выше, замещенный циклоалкильным радикалом, как определено выше, например (циклобутил)метил, 2-(циклопентил)этил, 3-(циклогексил)пропил и тому подобные.

"Диалкиламиногруппа" обозначает радикал формулы -NR_aR_a, где каждый R_a независимо является алкильным радикалом, как определено выше, например диметиламиногруппа, метилэтиламиногруппа, диэтиламиногруппа, дипропиламиногруппа, этилпропиламиногруппа и тому подобные.

"Диалкиламинокарбонил" обозначает радикал формулы -С(О)NR_aR_a, где каждый R_a независимо является алкильным радикалом, как определено выше, например диметиламинокарбонил, метилэтиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил, дипропиламинокарбонил, этилпропиламинокарбонил и тому подобные.

"Галоген" обозначает бром, йод, хлор или фтор.

"Галогеналкил" обозначает алкильный радикал, как определено выше, который замещен одним или более галогеновыми радикалами, как определено выше, например трифторметил, дифторметил, трихлорметил, 2-трифторэтил, 3-бром-2-фторпропил, 1-бромметил-2-бромэтил и тому подобные.

"Галогеналкенил" обозначает алкенильный радикал, как определено выше, который замещен одним или более галогеновыми радикалами, как определено выше, например 2-дифторэтенил, 3-бром-2-фторпроп-1-енил и тому подобные.

"Галогеналкоксильная группа" обозначает радикал формулы -OR_f, где R_f является галогеналкилом, как определено выше, например трифторметоксильная группа, дифторметоксильная группа, трихлорметоксильная группа, 2-трифторэтоксильная группа, 1-фторметил-2-фторэтоксильная группа, 3-бром-2-фторпропоксильная группа, 1-бромметил-2-бромэтоксильная группа и тому подобные.

"Гетероциклил" обозначает стабильный от 3- до 10-членный моноциклический или бициклический радикал, который является или насыщенным, или ненасыщенным и который состоит из атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и где атомы азота, углерода или серы могут быть необязательно окислены и атом азота может быть необязательно четвертичным. Радикал гетероциклил может быть присоединен к основной структуре через любой гетероатом или атом углерода, присоединение к которому приводит к образованию стабильной структуры. Примеры таких гетероциклических радикалов включают, но не ограничиваются ими пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, азепинил, пирролил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, триазолил, инданил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, хунуклидинил, изотиазолидинил, индолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, хинолил, изохинолил, декагидроизохинолил, бензимидазолил, тиадиазолил, бензопиранил, бензотиазолил, бензоксазолил, фурил, тетрагидрофурил, титрогидропиранил, тиенил, бензотиенил, тиаморфолинил, сульфоксид тиаморфолинила, сульфон тиаморфолинила и оксадиазолил. Предпочтительными гетероциклильными радикалами в этом изобретении являются индолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, триазолил, пиридинил, тиенил, бензотиенил, фурил и 3,4-дигидро-2,3-диоксо-1-(2Н)-пиримидинил.

"Гетероциклилалкил" обозначает радикал формулы -R_aR_g, где R_a является алкильным радикалом, как определено выше, и R_g является гетероциклильным радикалом, как определено выше, например индолинилметил или имидазолилметил и тому подобные.

"(1,2)-Имидазолил" обозначает имидазолильный радикал, присоединенный или в первом, или во втором положении.

"(1,2)-Имидазолинил" обозначает 4,5-дигидроимидазолильный радикал, присоединенный или в первом, или во втором положении.

"Моноалкиламиногруппа" обозначает радикал формулы NHR_a, где R_a является алкильным радикалом, как определено выше, например метиламиногруппа, этиламиногруппа, пропиламиногруппа и тому подобные.

"Моноалкиламинокарбонил" обозначает радикал формулы -С(О)NHR_a, где R_a является алкильным радикалом, как определено выше, например метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, пропиламинокарбонил и тому подобные.

"(1,2)-тетрагидропиримидинил" обозначает тетрагидропиримидинил, присоединенный или в первом, или во втором положении.

"Адамантилалкил" обозначает радикал формулы -R_aR_h, где R_a является алкильным радикалом, как определено выше, и R_h является адамантильным радикалом, например адамантилметил, 2-адамаптилэтил и тому подобные.

"Необязательный" или "необязательно" означает, что описанное далее определение или условие могут иметь или не иметь место и что описание включает случаи, в которых указанное определение или условие имеет место и случаи, когда они отсутствуют. Например, "необязательно замещенный арил" означает, что арильный радикал может быть или не быть замещенным и что описание включает как замещенные арильные радикалы, так и арильные радикалы, не имеющие заместителей.

"Фармацевтически приемлемые соли" включают как кислые, так и основные соли присоединения.

"Фармацевтически приемлемые кислые соли присоединения" обозначают те соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые не являются биологически или как-либо иначе нежелательными и которые образованы с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобные, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и тому подобные.

"Фармацевтически приемлемые основные соли присоединения" обозначает те соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются биологически или как либо иначе нежелательными. Эти соли получают с помощью присоединения неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, производимые из неорганических оснований, включают, но не ограничиваются ими натриевые, калиевые, литиевые, аммониевые, кальциевые, магниевые, железные, цинковые, медные, марганцевые, алюминиевые соли и тому подобные. Предпочтительными неорганическими солями являются аммониевые, натриевые, калиевые, кальциевые и магниевые соли. Соли, производимые из органических оснований включают, но не ограничиваются ими соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурин, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминовые смолы и тому подобные. Особенно предпочтительными органическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметамин, дициклогексиламин, холин и кофеин.

"Терапевтически эффективное количество" обозначает количество соединения изобретения, которое, когда применяется к людям по мере надобности, достаточно для эффективного лечения, как описано ниже, болезненных состояний, характеризующихся тромбической активностью. Количество соединения изобретения, которое составляет "терапевтически эффективное количество", варьируется в зависимости от соединения, болезненного состояния и его тяжести и возраста человека, который нуждается в лечении, но может быть обычным образом определено специалистом в данной области, исходя из его собственных знаний и этого открытия.

Термин "лечение", как он здесь используется, охватывает собой лечение болезненных состояний человека, причем эти болезненные состояния характеризуются тромбической активностью, и включает: (i) предотвращение появления у человека болезненного состояния, в частности, когда такой человек предрасположен к болезненному состоянию, но еще не определено, что он его имеет; (ii) ингибирование болезненного состояния, то есть задерживание его развития; или (iii) облегчение болезненного состояния, то есть вызов ремиссии болезненного состояния.

Выход каждой из реакций, описанных здесь, выражен в виде процента от теоретического выхода.

Соединения изобретения или их фармацевтически приемлемые соли могут иметь асимметрические атомы углерода в своей структуре. Соединения изобретения и их фармацевтически приемлемые соли могут, следовательно, существовать в виде отдельных стереоизомеров, рацематов и в виде смесей энантиомеров и диастереомеров. Предполагаеся, что все такие стереоизомеры, рацематы и их смеси входят в сферу этого изобретения.

Следует отметить, что когда R¹ является тем же самым заместителем, что и R⁴, R² является тем же самым заместителем, что и R³, и Z¹, и Z² являются одним и тем же, то соединения формулы (I) представляют собой то же самое, что и соединения формулы (II).

Для соединений изобретения является предпочтительным, чтобы R¹ был расположен во втором положении фенильной группы; чтобы ² был расположен в 3, 4 или 5-м положении фенильной группы; чтобы R³ был в 3-, 4- или 5-м положении фенильной группы, и чтобы R⁴ был во втором положении фенильной группы.

Используемая здесь номенклатура является модификацией номенклатуры IUPAC, в которой соединения изобретения называются в зависимости от того, чем является "А", как производные 6 (5Н)-птеридинонов, 5Н-пиримидо[4,5-b][1,4] оксазин-6(7Н)-онов или 5Н-пиримидо[4,5-b][1,4]тиазин-6(7Н)-онов. Например, соединение формулы (I), в котором А представляет собой -N(H), Z¹ и Z² оба представляют собой -О-, R¹ представляет собой водород, R² представляет собой C(NH)NH₂, R³ представляет собой -С (O)N(СН₃)₂, R⁴ представляет собой водород, R⁵ представляет собой водород, R⁶ представляет собой бензил и R₇ представляет собой водород, т.е.: называется здесь 2-(2-гидрокси-5-амидинофенокси)-4-(3-диметиламинокарбонилфенокси)-7-бензкл-1,7-дигидро-6(5Н)-птеридинон.

Применение и назначение А. Применение Соединения изобретения являются ингибиторами фактора Ха и, следовательно, пригодны в болезненных состояниях, характеризующихся тромбической активностью, на основании роли фактора Ха в коагуляционном каскаде (см. выше предпосылки создания изобретения). Первым показанием для соединений изобретения является профилактика продолжительного риска, следующего за инфарктом миокарда. Дополнительными показаниями являются профилактика сильного тромбоза вен (deep vein thrombosis DVT) после ортопедической хирургической операции или профилактика отдельных пациентов после скоротечного приступа ишемии. Соединения изобретения могут также быть пригодны для показаний, в которых сейчас используется кумадин, таких как в случае DVT или в других случаях хирургического вмешательства, таких как шунтирование коронарной артерии и подкожная транслюминальная коронарная ангиопластика. Соединения также пригодны для лечения тромбических осложнений, связанных с острой промиелоцитной лейкемией, диабетом, различными миеломами, распространенной внутрисосудистой коаугуляцией, связанной с септическим шоком, инфекций, связанных со скоротечной пурпурой, респираторным дистрессовым синдромом у взрослых, непостоянной ангиной и тромбических осложнений, связанных с протезом аортального клапана или сосудов. Соединения также пригодны для профилактики тромбических заболеваний, особенно у пациентов, обладающих повышенным риском по отношению к развитию таких заболеваний.

Кроме того, соединения изобретения пригодны в качестве in vitro диагностических реагентов для селективного ингибирования фактора Ха без ингибирования других компонентов коагуляционного каскада.

В. Тестирование Первым биологическим тестом, используемым для того, чтобы продемонстрировать ингибирующий эффект соединений изобретения на фактор Ха, является простой хромогенный тест, использующий только сериновую протеазу, исследуемое соединение изобретения, субстрат и буфер (см., например, Thrombosis Res. (1979), vol. 16, pp. 245-254). Например, четыре тканевых сериновых протеазы человека могут использоваться в первом биологическом тесте, свободный фактор Ха, протромбиназа, тромбин (IIа) и активатор тканевого профибринолизина (tPA). Тест по tPA успешно использовался ранее, чтобы продемонстрировать нежелательные побочные эффекты при ингибировании фибринолитического процесса (см. , например, J.Med.Chem. (1993), vol. 36, pp. 314-319). Другой биологический тест, демонстрирующий пригодность соединений изобретения для ингибирования фактора Ха, демонстрирует силу действия соединений против свободного фактора Ха в нитратной плазме. Например, противосвертывающая эффективность соединений изобретения может быть проверена с помощью времени протромбина (prothrombin time, PT) или времени активированного частичного тромбопластина (activated partial thromboplastin time, aPTT), тогда как селективность соединений проверяется с помощью теста на время свертывания тромбина (thrombin clotting time, TCT). Корреляция К_i первого ферментного теста для свободного фактора Ха в цитратной плазме позволяет отобрать соединения, которые взаимодействуют с другими компонентами плазмы или инактивируются ими. Корреляция K_i с удлинением PT является необходимой демонстрацией in vitro, что сила действия в тесте на ингибирование свободного фактора Ха равносильна силе действия в клиническом коагуляционном тесте. Кроме того, удлинение РТ в цитратной плазме может быть использовано для измерения продолжительности действия в последующих фармакодинамических исследованиях.

Для дополнительной информации по тестам для демонстрирования активности соединений изобретения см. R. Lottenberg et al., Methods in Enzymology (1981), vol. 80, pp. 341-361 и H. Ohno Thrombosis Research (1980), vol. 19, pp. 579-588.

С. Общее назначение (пути введения) Введение соединений изобретения или их фармацевтически приемлемых солей в чистом виде или в виде соответствующих композиций проводят любым приемлемым способом или с помощью средств, предназначенных для той же цели. Таким образом, введение может быть, например, оральным, назальным, парентеральным, местным, чрескожным или ректальным в виде твердого вещества, полутвердого вещества, лиофилизированного порошка или в виде жидких доз, таким как, например, таблетки, свечи, пилюли, мягкие эластичные и жесткие желатиновые капсулы, порошки, растворы, суспензии, или аэрозоли, или тому подобное, предпочтительно в виде лекарственных форм, подходящих для простого введения точной дозы лекарственного вещества. Композиции должны включать стандартный фармацевтический носитель или наполнитель и соединение изобретения в качестве активного агента и, кроме того, могут включать другие медицинские средства, фармацевтические средства, носители, адъюванты и т.д.

Обычно в зависимости от предлагаемого способа введения фармацевтически приемлемые композиции должны содержать приблизительно от 1% до 99% вес. соединения (соединений) изобретения или его (их) фармацевтически приемлемой соли и от 99% до 1% вес. подходящего фармацевтического наполнителя. Предпочтительно композиция должна содержать приблизительно от 5% до 75% вес. соединения (соединений) изобретения или его (их) фармацевтически приемлемой соли, причем остаток представляет собой фармацевтический наполнитель.

Предпочтительным путем введения является оральный с использованием удобного ежедневного приема, который может быть приспособлен к степени тяжести болезненного состояния, подлежащего лечению. Для такого орального применения фармацевтически приемлемую композицию, содержащую соединение (соединения) изобретения или его (их) фармацевтически приемлемую соль, получают путем соединения любого из общеизвестных наполнителей, таких как, например, фармацевтические сорта маннита, лактозы, крахмала, прежелатинизированного крахмала, стеарата магния, сахарина натрия, талька, производных эфира целлюлозы, глюкозы, желатина, сахарозы, цитрата, пропилгаллата и тому подобные.

Предпочтительно, чтобы такие композиции имели вид капсул, таблеток овальной формы с покрытием или обычных таблеток и включали разбавитель, такой как лактоза, сахароза, фосфат кальция и тому подобные; дезинтегратор, такой как кроскармеллоза натрия или ее производные; смазывающее вещество, такое как стеарат магния и ему подобные, и связующее, такое как крахмал, гуммиарабик, поливинилпирролидон, желатин, производные эфира целлюлозы и им подобные.

Соединения изобретения или их фармацевтически приемлемые соли могут также использоваться в виде свечи с содержанием активного компонента приблизительно от 0.5% до 50%, распределенного в носителе, который медленно растворяется внутри тела, например полиоксиэтиленгликолях и полиэтиленгликолях (ПЭГ), например ПЭГ 1000 (96%) и ПЭГ 4000 (4%).

Жидкие фармацевтические композиции готовят, например, путем растворения, диспергирования и других методов соединения (соединений) изобретения (приблизительно от 0.5% до 20%) или фармацевтически приемлемой его (их) соли и необязательно фармацевтических адъювантов в носителе, таком как вода, солевой раствор, водная декстроза, глицерин, этанол и тому подобные, чтобы таким образом получить раствор или суспензию.

Если требуется, фармацевтическая композиция по изобретению может также включать незначительные количества вспомогательных субстанций, таких как увлажняющие или эмульгирующие средства, средства для поддержания рН, антиоксиданты и другие вещества, такие как, например, лимонная кислота, монолаурат сорбитана, олеат триэтаноламина, гидрокситолуол, замещенный бутилом и т.д.

Современные способы получения таких лекарственных форм известны или должны быть очевидны для специалиста в данной области; например, см. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18-е издание (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990). Применяемые композиции должны в любом случае согласно изобретению содержать терапевтически эффективное количество соединения изобретения или его фармацевтичеаски приемлемой соли для лечения болезненного состояния, облегчаемого при помощи ингибирования фактора Ха.

Соединения изобретения или их фармацевтически приемлемые соли применяются в терапевтически эффективном количестве, которое изменяется в зависимости от множества факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, метаболиче