Производные трициклического триазолобензазепина, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения аллергических заболеваний, промежуточные соединения и способы их получения

Производные трициклического триазолобензазепина, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения аллергических заболеваний, промежуточные соединения и способы их получения

Реферат

 

Описываются новые производные триазолобензазепина в форме пролекарств общей формулы I: где R¹ представляет водород, ОН, алкил или фенилалкил, R², R³, R⁴ и R⁵ представляют водород, галоген, необязательно защищенный гидроксил, формил, необязательно замещенный алкил, алкенил, алкокси или т.п., и Q представляет группу, выбранную из следующих групп (i) - (iv), галогена или алкокси: R³¹ - R³⁸ - водород, фенил, С_1-6 алкил, необязательно замещенный и т.п.; способы их получения, фармацевтическая композиция, их содержащая, и способ лечения аллергических заболеваний, промежуточные соединения и способы их получения. Новые соединения могут быть использованы в качестве противоаллергических агентов, обладающих превосходной биологической доступностью. 20 с. и 10 з.п. ф-лы, 5 табл.

Настоящее изобретение относится к производным трициклического триазолобензазепина, которые обладают противоаллергической активностью, в виде пролекарств, к промежуточным соединениям для их получения, к способам их получения и к противоаллергическим агентам.

Известный уровень В последние годы было обнаружено, что аллергические реакции, вызываемые различными стимулами, такие как иммунологические реакции, можно подразделить на два типа реакций, т.е. немедленные реакции, которые возникают сразу после стимуляции, и замедленные реакции, которые возникают через несколько часов после стимулирования (см. , например, "Late Asthmatic Responces", P.M. O'brine, J. Dolovich and F.E. Hargreave, Am. Rev. Respir. Dis., 1987; 136; 740-751). Особенно важной стала проблема контроля последней реакции.

Клинические исследования показали, что существует немного лекарств, которые оказываются существенно эффективными в отношении ингибирования замедленных аллергических реакций. Таким образом, в медицине существует необходимость в создании лекарств, которые были бы терапевтически эффективны для снятия как немедленных, так и замедленных реакций.

Хромогликат натрия был известен как представитель лекарств для подавления немедленных и замедленных аллергических реакций. Это лекарство клинически вводят путем ингаляций, так как оно не действует при пероральном введении.

Однако введение путем ингаляций имеет такие недостатки, как сложность правильного введения лекарства малышам, младенцам и детям, а также затруднения при длительном введении лекарства пациентам, которые очень чувствительны к ингаляционным процедурам.

Таким образом, давно необходимо создать лекарства для перорального введения, которые могли бы ингибировать как немедленные, так и замедленные аллергические реакции, и отличались бы высокой эффективностью.

В последние годы в данной области проводилось множество исследований противоаллергических агентов и терапевтических агентов для лечения астмы. Изучавшиеся трициклические соединения, содержащие семичленное кольцо, включают производные дибензоксепина (Японские патентные выложенные заявки 10784/1988 и 78292/1993 и Journal of Chemical & Pharmaceutical Bulletin, vol. 39, No. 10, p. 2724 и р. 2729 (1991)), производные дибензоксазепина (Японские патентные выложенные заявки 184963/1991, 211071/1992, и 65257/1993 и ЕР 5180720), и производные дибензоциклогептена (WO 93/13068). Далее, производные трициклического бензазепина и производные трициклического бензотиазепина раскрыты в ЕР 0686636, WO 95/18130, и WO 97/00258.

Между тем, методика использования пролекарств была известна как одно из средств, которые повышают биологическую доступность лекарственных препаратов (Keiko Toyo Seizai No Sekkei To Hyoka (Design and Assay of Oral Preparation): edited by Mitsuru Hashida, Yakugyo Jiho Co., Ltd., pp.216-231 (1995)). Химическая модификация карбоксильных, гидроксильных, амино и других групп лекарств с помощью сложноэфирных, амидных, ацетальных или других связей может улучшить биологическую доступность лекарственных препаратов. Однако до сих пор не было каких-либо сообщений о каких-либо 1,2,3-триазол-модифицированных пролекарствах.

Краткое содержание изобретения Авторы настоящего изобретения синтезировали производные трициклического триазолобензазепина с химически модифицированным триазольным кольцом, и обнаружили, что эти производные обладают превосходной биологической доступностью по сравнению с соответствующими триазолобензазепинами.

В одном аспекте настоящего изобретения предложены производные трициклического триазолобензазепина в качестве пролекарств, представленные формулой (I), и их фармакологически приемлемые соли и сольваты: где R¹ представляет атом водорода, гидроксильную группу, С_1-4алкил или фенил С_1-4алкил; R², R³, R⁴ и R⁵, которые могут быть одинаковы или различны, представляют любой из (а) - (n): (a) атом водорода; (b) атом галогена; (c) необязательно замещенную гидроксильную группу; (d) формил; (e) С_1-12алкил, который может быть замещен атомом галогена; (f) С_2-12алкенил, который может содержать одну или более из углерод-углерод двойных связей, и может быть замещен (1) атомом галогена, (2) циано; (3) -COR⁹, где R⁹ представляет атом водорода или C_1-6алкил, (4) -COOR¹⁰, где R¹⁰ представляет атом водорода или C_1-6алкил, (5) -CONR¹¹R¹², где R¹¹ и R¹², которые могут быть одинаковы или различны, представляют (i) атом водорода, (ii) C_1-6алкил, который может быть замещен амино, необязательно замещенным С_1-4алкилом, фенилом, необязательно замещенным С_1-4алкилом, который может быть замещен насыщенным пяти-семичленным гетероциклическим кольцом, содержащим один или два атома азота (атомы азота могут быть замещены С_1-4алкилом), или насыщенным или ненасыщенным пяти-семичленным гетероциклическим кольцом, (iii) фенил, который может быть замещен карбоксилом, или (iv) насыщенное или ненасыщенное пяти-семичленное гетероциклическое кольцо.

(6) насыщенным или ненасыщенным пяти-семичленным гетероциклическим кольцом, которое может быть замещено С_1-4алкилом, или может образовывать бициклическое кольцо, конденсированное с другим кольцом; (g) C_1-12 алкокси, который может быть замещен (1) атомом галогена, (2) гидроксильной группой, (3) циано, (4) С_3-7циклоалкилом, (5) фенилом, (6) С_1-4алкокси, (7) фенокси, (8) амино, который может быть замещен С_1-4алкилом, (9) -COR¹³, где R¹³ представляет атом водорода, C_1-6алкил, фенил, необязательно замещенный атомом галогена, или _1-4алкокси, или фенил С_1-4алкилом, (10) -COOR¹⁴, где R¹⁴ представляет атом водорода или C_1-6алкил, (11) -CONR¹⁵R¹⁶, где R¹⁵ и R¹⁶, которые могут быть одинаковы или различны, представляют атом водорода или C_1-6алкил, который может быть замещен насыщенным или ненасыщенным пяти-семичленным гетероциклическим кольцом, или (12) насыщенным или ненасыщенным пяти-семичленным гетероциклическим кольцом, которое может быть замещено С_1-4алкилом или фенил С_1-4алкилом; (h) -C= N-OR¹⁶, где R¹⁶ представляет атом водорода, C_1-6алкил, фенил С_1-4алкил, или фенил; (i) -(CH₂)_mOR¹⁷, где m представляет целое число от 1 до 4, а R¹⁷ представляет атом водорода, C_1-6алкил, или фенил-С_1-4-алкил, где один или более из атомов водорода бензольного кольца может быть замещен С_1-4алкилом; (j) -(CH₂)_kOR¹⁸, где k представляет целое число от 1 до 4, а R¹⁸ представляет атом водорода или С_1-4алкил, (k) -(CH₂)_j-COOR¹⁹, где j представляет целое число от 0 до 4, а R¹⁹ представляет атом водорода или C_1-6алкил, (l) -(CH₂)_p-NR²⁰R²¹, где р представляет целое число от 1 до 4, a R²⁰ и R²¹, которые могут быть одинаковы или различны, представляют (1) атом водорода, (2) C_1-6алкил, который может быть замещен амино, необязательно замещенным С_1-4алкилом, (3) фенил С_1-4алкил, (4) -COR²², где R²² представляет атом водорода или С_1-4алкил, который может быть замещен карбоксилом, или (5) -SO₂R²³, где R²³ представляет С_1-4алкил или фенил, который может быть замещен атомом галогена; (m) -(CH₂)_q-CONR²⁴R²⁵, где q представляет целое число от 0 до 4, а R²⁴ и R²⁵, которые могут быть одинаковы или различны, представляют атом водорода, насыщенное или ненасыщенное пяти-семичленное гетероциклическое кольцо, или C_1-6алкил, который может быть замещен насыщенным или ненасыщенным пяти-семичленным гетероциклическим кольцом, или, в другом варианте, R²⁴ и R²⁵ могут образовывать насыщенное или ненасыщенное пяти-семичленное гетероциклическое кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены (причем гетероциклическое кольцо может далее содержать, по крайней мере, один атом кислорода, азота или серы, может образовывать бициклическое кольцо, конденсированное с другим кольцом, или может быть замещено С_1-4алкилом); и (n) -NR²⁶R⁷, где R²⁶ и R²⁷, которые могут быть одинаковы или различны, представляют атом водорода или -COR²⁸, где R²⁸ представляет атом водорода, C_1-6алкил, или фенил, который может быть замещен С_1-4алкилом или C_1-6алкокси, необязательно замещенными фенилом; R³¹ и R³², которые могут быть одинаковы или различны, представляют атом водорода или C_1-6алкил, который может быть замещен атомом галогена; и Q представляет группу, выбранную из следующих групп (i)-(iv), или атома галогена, или C_1-6алкокси: где R³³ представляет C_1-6алкил, который может быть замещен C_1-6алкокси, необязательно замещенным C_1-6-алкокси, фенилом, необязательно замещенным C_1-6алкокси, амино, или нитро, или насыщенным или ненасыщенным пяти-семичленным гетероциклическим кольцом, необязательно замещенным C_1-6алкокси, амино или нитро, фенил, который может быть замещен С_1-6алкокси, амино или нитро, или насыщенное или ненасыщенное пяти-семичленное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное C_1-6алкокси, амино или нитро, или R³³ может образовывать С_1-4алкилен вместе с R³¹ или R³², R³⁴ представляет C_1-6алкил, который может быть замещен атомом галогена, карбоксилом, фенилом, необязательно замещенным C_1-6алкокси, амино или нитро, или насыщенным или ненасыщенным пяти-семичленным гетероциклическим кольцом, необязательно замещенным C_1-6алкокси, амино или нитро, фенил, который может быть замещен C_1-6алкокси, амино или нитро, или насыщенное или ненасыщенное пяти-семичленное гетероциклическое кольцо, которое может быть замещено C_1-6алкокси, амино или нитро, R³⁵ и R³⁶, которые могут быть одинаковы или различны, представляют атом водорода или C_1-6алкил, который может быть замещен амино, необязательно замещенным С_1-4алкилом, или R³⁵ и R³⁶ могут образовывать насыщенное или ненасыщенное пяти-семичленное гетероциклическое кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, и R³⁷ и R³⁸, которые могут быть одинаковы или различны, представляют С_1-6алкил.

В другом аспекте настоящего изобретения предложены производные трициклического бензазепина, как пролекарства, представленные формулой (Iа) и их фармакологически приемлемые соли и соль ваты: где R⁴¹ и R⁴², которые могут быть одинаковы или различны, представляют атом водорода, необязательно защищенный гидроксил, C_1-6алкокси, который может быть замещен атомом галогена, или C_1-6алкил, который может быть замещен атомом галогена, и R³¹, R³² и Q имеют указанные выше значения.

Производные трициклического триазолобензазепина настоящего изобретения могут быть использованы для лечения аллергических заболеваний.

В другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента соединение, представленное формулой (I) или (1а), или его фармакологически премлемую соль или сольват.

В другом аспекте настоящего изобретения предложены промежуточные соединения для синтеза соединений, представленных формулами (I) или (Ia).

Более конкретно, промежуточным соединением настоящего изобретения является соединение, представленное формулой (II) или его соль или сольват: где R⁵¹ представляет нитро или амино, R⁵² представляет атом водорода или защитную группу карбоксила, a Q, R²-R⁵, R³¹ и R³² имеют указанные выше значения.

Другим промежуточным соединением настоящего изобретения является соединение, представленное формулой (II') или его соль или сольват: где Q, R²-R⁵, R³¹, R³², R⁵¹ и R⁵² имеют указанные выше значения.

Другим промежуточным соединением настоящего изобретения является соединение, представленное формулой (VI) или его соль или сольват: где Q, R² - R⁵, R³¹, R³² и R⁵¹ R⁵² имеют указанные выше значения.

Другим промежуточным соединением настоящего изобретения является соединение, представленное формулой (VI') или его соль или сольват: где Q, R²-R⁵, R³¹, R³² и R⁵² имеют указанные выше значения.

Другим промежуточным соединением настоящего изобретения является соединение, представленное формулой (VII) или его соль или сольват: R²-R⁵ и R³² имеют указанные выше значения.

Другим промежуточным соединением настоящего изобретения является соединение, представленное формулой (VIII) или его соль или сольват: где R⁶¹ представляет защитную группу для триазола и R²-R⁵ и R⁵² имеют указанные выше значения.

Другим промежуточным соединением настоящего изобретения является соединение, представленное формулой (IХа), или его соль или сольват: где R⁴¹-R⁴² и R⁵² имеют указанные выше значения, при условии, что R⁴¹ и/или R⁴² не представляют атом водорода.

Другим промежуточным соединением настоящего изобретения является соединение, представленное формулой (XVIa) или' его соль или сольват: где R⁴¹ и R⁴², R⁵¹ и R⁵² имеют указанные выше значения.

Эти промежуточные соединения можно использовать для получения соединений, представленных формулами (I) и (Ia).

Подробное описание изобретения Определения В том смысле, как здесь использован, термин "алкил" или "алкокси" как группа или часть группы означает неразветвленный, разветвленный или циклический алкил или алкокси.

В том смысле, как здесь использован, термин C_1-6алкил включает неразветвленные алкилы, такие как метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил и н-гексил, разветвленные алкилы, такие как изопропил, изобутил, трет-бутил и 3-пентил, и циклические алкилы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

В том смысле, как здесь использован, термин "C_1-6алкокси" включает неразветвленные алкокси, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, н-пентилокси и н-гексилокси, разветвленные алкокси, такие как изопропилокси, изобутилокси и трет-бутилокси, и циклические алкокси, такие как циклопропилокси и циклогексилокси.

В том смысле, как здесь использован, термин "С_1-16алкил" включает, в дополнении к указанным выше C_1-6алкилам, алкилы, содержащие от 7 до 16 атомов углерода, такие как 1-метилгексил, 5-метилгексил, гептил, октил, нонил, децил, ундцил и пентадецил.

В том смысле, как здесь использован, термин "атом галогена" означает атом фтора, хлора, брома или йода.

В том смысле, как здесь использован, термин разнородный атом означает атом кислорода, азота или серы.

В том смысле, как здесь использован, термин "насыщенное или ненасыщенное пяти-семичленное гетероциклическое кольцо" означает гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы. Примеры гетероциклических колец включают пиридин, имидазол, оксазол, тиазол, пиримидин, фуран, тиофен, пиррол, пирролидин, пиперидин, тетрадрофуран и оксазолин.

Соединения В формуле (I) каждый из R², R³, R⁴ и R⁵ независимо представляет любую из групп (а)-(n).

Примеры защитных групп для гидроксильной группы (с) включают ацетил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, бензоил, 4-нитробензоил, 3-оксобутирил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил, бензилоксиметил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трифенилсилил, 2-тетрагидропиранил и триметилсилилэтоксиметокси.

(e) С_1-12алкил предпочтительно представляет C_1-6алкил, более предпочтительно С_1-4алкил.

(f) С_2-12алкенил предпочтительно представляет С_2-6злкенил, более предпочтительно С_2-4алкенил, наиболее предпочтительно винил.

По крайней мере, один атом водорода у алкилена может быть замещен (1) атомом галогена, (2) циано, (3) -COR⁹, (4) -COOR¹⁰ (5) -CONR¹¹R¹² или (6) насыщенным или ненасыщенным пяти-семичленным гетероциклическим кольцом.

В (5) -CONR¹³R¹², R¹¹ и R¹², которые могут быть одинаковы или различны, представляют атом водорода или C_1-6алкил (предпочтительно С_1-4алкил), фенил или насыщенное или ненасыщенное пяти-семичленное гетероциклическое кольцо.

В этом случае алкил может быть замещен далее амино, фенилом или насыщенным или ненасыщенным пяти-семичленным гетероциклическим кольцом.

Далее один или два атома водорода этого амино могут быть замещены С_1-4алкилом.

Этот фенил также может быть замещен С_1-4алкилом. В этом случае этот С_1-4алкил может быть замещен насыщенным пяти-семичленным гетероциклическим кольцом, содержащим один или два атома азота, необязательно замещенным С_1-4алкилом. Предпочтительные примеры включают пиперидино, 4-пиперидил, 1-пирролидинил, пиперазинил, 4-С_1-6алкилпиперидинил и морфолино.

(g) С_1-12алкокси представляет предпочтительно C_1-6алкокси, более предпочтительно С_1-4алкокси.

Этот алкокси может быть замещен (9) -COR¹³, где R¹³ представляет атом водорода, C_1-6алкил (предпочтительно C_1-4алкил), фенил, или фенил С_1-4алкил. В этом случае фенил может быть замещен атомом галогена или С_1-4алкокси. Хотя положение заместителя конкретно не ограничено, предпочтительны 2- и 4-положения на фенильном кольце.

(h) С_1-12алкокси может быть замещен насыщенным или ненасыщенным пяти-семичленным гетероциклическим кольцом в качестве заместителя (12). Это гетероциклическоре кольцо является предпочтительно пяти-шестичленным гетероциклическим кольцом, содержащим один или два атома азота, например, пиперидино, 4-пиперидинилом, 1-пирролидинилом, пиперазинилом и морфолино. Один или более из атомов углерода гетероциклического кольца может быть далее замещен _1-4алкилом или фенил С_1-4алкилом. Предпочтительные примеры фенил C_1-4 алкилов включают бензилы, такие как бензил, 4-метилбензил, 4-хлорбензил, 4-гидроксибензил, 4-нитробензил, 4-метоксибензил и 4-карбоксибензил, фенэтил, 3-фенилпропил и 4-фенилбутил.

В (i) -(CH₂)_mOR¹⁷, m представляет целое число от 1 до 4, предпочтительно целое число 1 или 2.

В (j) -(CH₂)_kCOR¹⁸, k представляет целое число от 0 до 4, предпочтительно 0, 1 или 2.

В (k) -(CH₂)_jCOOR¹⁹, j представляет целое число от 0 до 4, предпочтительно 0, 1 или 2.

В (m) -(CH₂)_qCONR²⁴R²⁵, q представляет целое число от 0 до 4, предпочтительно 0, 1 или 2.

R²⁴ и R²⁵ могут образовывать насыщенное или ненасыщенное пяти-семичленное гетероциклическое кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены. Это гетероциклическое кольцо может далее содержать один или более из атомов кислорода, азота или серы. Гетероциклическое кольцо может быть замещено С_1-4алкилом. Предпочтительные примеры гетероциклического кольца включают пиперазино, пиперидино, N-метилпиперазино, морфолино, сукцинимид, индолил, 4-метилиндолил, 5-метилиндолил, изоиндолил, фталимидо, 4-метилфталимидо и 1,1-диоксо-2-бензотиазолил.

В формулах (I) и (Ia) Q может представлять атом галогена, C_1-6алкокси (предпочтительно С_1-4алкокси), или любую из групп (i)-(iv).

В группе (i) один или более из атомов водорода этого C_1-6алкила, представленного R³³, может быть замещен C_1-6алкокси, фенилом или насыщенным или ненасыщенным пяти-семичленным гетероциклическим кольцом (предпочтительно шестичленным гетероциклом, содержащим один гетероатом). Далее, один или более из атомов водорода этого C_1-6алкокси может быть замещен C_1-6алкокси. Один или более из атомов водорода этого фенила и гетероциклического кольца может быть замещен C_1-6алкокси, амино или нитро.

Предпочтительные примеры C_1-6алкила, представленного R³³, включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, изопропил, изобутил, трет-бутил, 3-пентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 1,3-диэтокси-2-пропил, 2-изопропоксиэтил, фенэтил, 3-пиридилметил, 4-метоксифенэтил и 2-(2-метоксиэтокси)этокси.

R³³ может представлять фенил. Этот фенил может быть замещен C_1-6алкокси, амино или нитро, предпочтительно нитро. Предпочтительные примеры фенилов, представленных R³³, включают 4-нитрофенил.

Далее, R³³ может представлять насыщенное или ненасыщенное пяти-семичленное гетероциклическое кольцо (предпочтительно шестичленный гетероцикл, содержащий един гетероатом). По крайней мере, один атом водорода гетероциклического кольца может быть замещен C_1-6алкокси, амино или нитро, предпочтительно нитро. Предпочтительные примеры насыщенных или ненасыщенных пяти-семичленных гетероциклических колец, представленных R³³, включают 4-пиперазил, 4-пиперидил и 4-тетрагидрофуран.

Далее, R³³ может образовывать С_1-4алкилен вместе с любым из R³¹ и R³². Предпочтительные примеры С_1-4алкиленов включают метилен. Если R³³ образует метилен вместе с R³¹ или R³², a R³¹ или R³², которые не связаны с R³³, представляют атом водорода, тогда -CO₂R³¹R³² представляет 4-(2-оксо)-1, 3-диоксолил.

В группе (ii) один или более из атомов водорода С_1-16алкила, представленного R³⁴, может быть замещен атомом галогена, карбоксилом, фенилом или насыщенным или ненасыщенным пяти-семичленным гетероциклическим кольцом (предпочтительно шестичленным гетероциклом, содержащим один гетероатом). Далее, один или более из атомов водорода фенила и гетероцикла может быть замещен C_1-6алкокси, амино или нитро.

Предпочтительные примеры С_1-16алкилов, представленных R³⁴, включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, изопропил, изобутил, трет-бутил, 3-пентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 1-метилгексил, 5-метилгексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, пентадецил, хлорметил, 3-хлорпропил, 2-карбоксиэтил, морфолинометил, 4-метоксибензил и 4-пиперазинилметил.

R³⁴ может представлять фенил. Фенил может быть замещен C_1-6алкокси, амино или нитро, предпочтительно амино. Предпочтительные примеры фенилов, представленные R³⁴, включают 4-аминофенил.

Далее, R³⁴ может представлять насыщенное или ненасыщенное пяти-семичленное гетероциклическое кольцо (предпочтительно шестичленный гетероцикл, содержащий один гетероатом). Один или более из атомов водорода гетероциклического кольца может быть замещен C_1-6алкокси, амино или нитро, предпочтительно амино. Предпочтительные примеры насыщенных или ненасыщенных пяти-семичленных гетероциклических колец, представленных R³⁴, включают 3-пиридил и 4-пиридил.

В группе (iii) один или более из атомов водорода C_1-6алкила, представленного R³⁵ и R³⁰, может быть замещен амино. Предпочтительные примеры C_1-6алкилов, представленных R³⁵ и R³⁶, включают 2-(N,N-диметиламино)этил. Предпочтительные примеры насыщенных или ненасыщенных пяти-семичленных гетероциклических колец, образованных при объединении R³⁵ и R³⁶, включают 1-морфолино, 1-имидазолил и 4-пиперазинил.

Группа соединений, представленных формулой (I), включает: группу соединений, в которых R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ представляют атом водорода или (g) С_1-12алкокси (предпочтительно C_1-6 алкокси), a Q представляет группу (i) (предпочтительно R³³ представляет С_1-4алкил, необязательно замещенный С_1-4алкокси); группу соединений, в которых R¹ представляет атом водорода, R², R³, R⁴ и R⁵ представляют атом водорода или (g) С_1-12алкокси (предпочтительно C_1-6алкокси), а Q представляет группу (i) (предпочтительно R³³ представляет С_1-4алкил, необязательно замещенный С_1-4алкокси); группу соединений, в которых R¹, R² и R⁵ представляют атом водорода, R³ и R⁴ представляют атом водорода или (g) С_1-12алкокси (предпочтительно C_1-6 алкокси), а Q представляет группу (i) (предпочтительно R³³ представляет С_1-4алкил, необязательно замещенный С_1-4алкокси); группу соединений, в которых R¹, R² и R⁵ представляют атом водорода, R³ и R⁴ представляют атом водорода или (f) C_1-12 алкенил, a Q представляет группу (i)(предпочтительно R³³ представляет С_1-4алкил, необязательно замещенный С_1-4алкокси); группу соединений, в которых R¹, R² и R⁵ представляют атом водорода, R³ и R⁴ представляют атом водорода или (е) C_1-12 алкил, а Q представляет группу (i) (предпочтительно R³³ представляет С_1-4алкил, необязательно замещенный С_1-4алкокси); группу соединений, в которых R¹, R² и R⁵ представляют атом водорода, R³ и R⁴ представляют атом водорода или (j) группу -(CH₂)_kCOR¹⁸, (1)-(CH₂)NR²⁰R²¹, (m) -(CH₂)_qCONR²²R²³ или (n)-NR²⁹R³⁰, a Q представляет группу (i) (предпочтительно R³³ представляет С_1-4алкил, необязательно замещенный С_1-4алкокси); группу соединений, в которых R¹, R², R⁴ и R⁵ представляют атом водорода, R³ представляет (g) C_1-12 алкокси (предпочтительно C_1-6алкокси), а Q представляет группу (i) (предпочтительно R³³ представляет С_1-4алкил, необязательно замещенный C_1-4 алкокси); и группу соединений, в которых R¹, R² R³ и R⁵ представляют атом водорода, R⁴ представляет (g) С_1-12алкокси (предпочтительно C_1-6алкокси), а Q представляет группу (i) (предпочтительно R³³ представляет С_1-4алкил, необязательно замещенный С_1-4алкокси).

В формулах (I) и (Ia) -CR³¹R³²Q предпочтительно находится в 2-положении триазольного кольца.

Один или более из атомов водорода C_1-6алкила, представленного R³¹ и R³², в формулах (I) и (Iа), и один или более из атомов водорода C_1-6алкила и C_1-6алкокси в алкильной части, представленной R⁴¹ и R⁴² в формуле (Iа), могут быть замещены атомом галогена. Примеры замещенных алкилов и алкильных частей включают трифторметил, 2-фторэтил, дифторметил, 2,2,2-трифторэтил, трихлорметил, 2-хлорэтил: , дихлорметил, 2,2,2-трихлорэтил, трибромметил, 2-бромэтил, дибромметил, 2,2,2-трибромэтил, пентафторэтил, фторметил, 3,3,3-трифторпропил, 4,4,4-трихлорбутил, 5,5,5-трифторпентил и 6,6,6-трифторгексил.

Защитные группы для необязательно защищенного гидроксила, который может быть представлен R⁴¹ и R⁴², включают ацетил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, бензоил, 4-нитробензоил, 3-оксобутирил, бензил, дифенилметил, трифенилметил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, метоксиметил, метоксиэтоксиметил, бензилоксиметил, триметилсилил, третбутилдиметилсилил, трифенилсилил, 2-тетрагидропиранил и триметилсилилэтоксиметокси.

R⁴¹ и R⁴² представляют предпочтительно С_1-4алкокси, более предпочтительно метокси или изопропилокси. Еще более предпочтительно, чтобы R⁴¹ представлял метокси, а R⁴² представлял метокси или изопропилокси.

Группа предпочтительных соединений, представленных формулой (Iа), включает группу соединений, в которых R⁴¹ и R⁴² представляют C_1-6алкокси (предпочтительно С_1-4алкокси, более предпочтительно метокси или изопропилокси), a Q представляет группу (i)(предпочтительно R³³ представляет С_1-4алкил, необязательно замещенный С_1-4алкокси).

Среди соединений настоящего изобретения особенно предпочтительные соединения включают 2-(1-изопропоксикарбонилокси-2-метилпропил)-7,8-диметокси-4(5Н), 10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин, 2-(1-(1,3-диэтокси-2-пропоксикарбонилокси)-2-метил-пропил)-1,8-диметокси-4(5Н),10-диоксо-2Н-1,2, 3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин, 2-(1-(1,3-диэтокси-2-пропоксикарбонилокси)-2-метил-пропил)-8-изопропокси-7-метокси-4(5Н),10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин, и 8-изопропокси-2-(1-изопропоксикарбонилокси-2-метилпропил)-7-метокси-4(5Н),10-диоксо-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-с][1]бензазепин.

В настоящем изобретении защитные группы для карбоксила, представленного R⁵², включают, например, метил, этил, трет-бутил, бензил, 4-метоксибензил, дифенилметил, 4-нитробензил, трет-бутилдиметилсилил, трифенилсилил, 2-фенилсульфонилэтил, 2-метоксикарбонилэтил, 2-цианоэтил и 2-триметилсилилэтил.

В настоящем изобретении "защитные группы для триазола", представленные R⁶¹, включают, например, бензил, необязательно замещенный атомом галогена, гидроксилом, нитро, C_1-6алкилом или C_1-6алкокси, дифенилметил, трифенилметил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 3,4,5-триметоксибензил, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, метоксиметил, бензилоксиметил и метоксиэтокси.

Группа предпочтительных промежуточных соединений, представленных формулами (II), (II'), (VI) и (VI'), включает соединения, в которых R² и R⁵ каждый независимо представляет атом водорода, R³ и R⁴ каждый независимо представляет атом водорода, необязательно защищенный гидроксил, необязательно замещенный C_1-6алкокси, необязательно замещенный C_1-6алкил (предпочтительно необязательно замещенный C_1-6алкокси), a Q представляет группу (i) (предпочтительно R³³ представляет С_1-4алкил, необязательно замещенный С_1-4алкокси).

Группа предпочтительных промежуточных соединений, представленных формулами (VII) и (VIII), включает соединения, в которых R² и R⁵ представляют атом водорода, а R³ и R⁴ каждый независимо представляет атом водорода, необязательно защищенный гидроксил, необязательно замещенный C_1-6алкокси, и необязательно замещенный C_1-6алкил (предпочтительно необязательно замещенный C_1-6алкокси).

Примеры предпочтительных соединений, представленных формулами (VI) и (VI'), включают этил 5-(3,4-диметоксибензоил)-2-(1-изопропоксикарбонил-окси-2-метилпропил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат, этил 2-(1-изопропоксикарбонилокси-2-метилпропил)-5-(3-изопропокси-4-метоксибензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат, этил 5-(3,4-диметоксибензоил)-2-(1-(1-(1,3-диэтокси-2-пропокси)карбонилокси-2-метилпропил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат и этил 2-(1-(1,3-диэтокси-2-пропокси)карбонилокси-2-метилпропил)-5-(3-изопропокси-4-метоксибензоил)-2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат.

Примеры предпочтительных соединений, представленных формулой (VII), включают метил 5-(3,4-диметоксибензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат, этил 5-(3,4-диметоксибензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4- карбоксилат, метил 5-(3-изопропокси-4-метоксибензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат и этил 5-(3-изопропокси-4-метоксибензоил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат.

Примеры предпочтительных соединений, представленных формулой (IX), включают метил 4-(3,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-бутиноат, этил 4-(3,4-диметоксифенил)-4-оксо-2-бутиноат, метил 4-(3-изопропокси-4-метоксибензоил)-4-оксо-2-бутиноат и этил 4-(3-изопропокси-4-метоксибензоил)-4-оксо-2-бутиноат.

Примеры предпочтительных соединений, представленных формулой (XVI), включают этил 4-(4,5-диметокси-2-нитрофенил)-4-оксо-2-бутиноат и этил 4-(5-изопропокси-4-метокси-2-нитрофенил)-4-оксо-2-бутиноат.

Соединения настоящего изобретения могут существовать в виде таутомеров и изомеров положения, образуемых за счет триазольного кольца, цис-транс изомеров, образуемых за счет алкенила как заместителя, и энантиомеров, образуемых за счет группы -COR³¹R³², и любые из этих изомеров и их смеси входят в объем настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены в виде их фармакологически приемлемых солей. Такие соли включают нетоксичные соли. Предпочтительные соли включают соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как соли натрия, калия и кальция, соли галоидоводородных кислот, такие как соли фтористоводородной, хлористоводородной, бромистоводородной и йодистоводородной кислоты, соли неорганических кислот, такие как соли азотной кислоты, соли перхлорной кислоты, соли серной кислоты и соли фосфорной кислоты, соли низших алкилсульфоновых кислот, такие как соли метансульфоновой кислоты, соли трифторметансульфоновой кислоты, соли этансульфоновой кислоты, соли арилсульфоновых кислот, такие как соли бензолсульфоновой кислоты и соли паратолуолсульфоновой кислоты, соли органических кислот, такие как соли фумаровой кислоты, соли янтарной кислоты, соли лимонной кислоты, соли винной кислоты, соли щавелевой кислоты и соли малеиновой кислоты, и соли аминокислот, такие как соли глутаминовой кислоты и соли аспарагиновой кислоты.

Сольваты соединений настоящего изобретения включают гидраты и сольваты этанола.

Получение соединений Соединения настоящего изобретения можно синтезировать в соответствии с изложенными далее способами 1 или 2.

<Способ 1> Соединение, представленное формулой (I), можно получить, осуществляя взаимодействие соединения формулы (III) где R¹-R⁵ имеют указанные выше значения, с соединением формулы (IV) где Q, R³¹ и R³² имеют указанные выше значения, a Hal представляет атом галогена, в растворителе, который не участвует в реакции (например, вода, этанол, изопропиловый спирт, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метиленхлорид, ацетон, N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид), в присутствии основания при температуре от 0 до 150^oС в течение от 1 часа до 48 часов. Основания, которые здесь используют, включают органические основания, такие как пиридин и триэтиламин, и неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия и гидроксид калия. Предпочтительно соединение может быть получено реакцией в N, N-диметилформамиде в присутствии бикарбоната натрия при температуре от 20 до 100^oС в течение 1-24 часов. Соединение, представленное формулой (I), получают в виде смеси 1-замещенного триазола, 2-замещенного триазола и 3-замещенного триазола в любом соотношении.

Соединение, представленное формулой (III), можно получить способом, описанным, например, в WO 95/18130 и WO 97/00258.

Соединение, представленное формулой (I), можно очистить обычными способами, например, перекристаллизацией, переосаждением, экстракцией растворителем, на хроматографической колонке с силикагелем и на хроматографической колонке с адсорбирующей смолой.

<Способ 2> Соединение, представленное формулой (I), можно получить, восстанавливая соединение формулы (IIа) где Q, R²-R⁵, R³¹, R³² и R⁵² имеют указанные выше значения, получая соединение, представленное формулой (IIb) где Q, R²-R⁵, R³¹, R³² и R⁵² имеют указанные выше значения, а затем осуществляя реакцию циклизации соединения, представленного формулой (IIb).

Для такой реакции восстановления можно использовать способ обычного каталитического восстановления (предпочтительно в присутствии никелевого или палладиевого катализатора в растворителе, например, в этилацетате, в таком спиртовом растворителе, как этанол, воде или их смесь), или способ восстановления в системе цинк-уксусная кислота, и т.п. Восстановление можно осуществить при температуре от 10 до 100^oС в течение 0,1-10 часов.

Реакцию циклизации можно осуществить, подвергая взаимодействию соедин