Тиазолбензогетероциклы, способы их получения, лекарственное средство, промежуточные продукты для получения тиазолбензогетероциклов

Тиазолбензогетероциклы, способы их получения, лекарственное средство, промежуточные продукты для получения тиазолбензогетероциклов

Реферат

 

Изобретение относится к новым тиазолбензогетероциклам общей формулы I, где R₁ означает атом серы, R₂ означает водород, -R₃-R₄-R₅-R₆- означает цепь формулы -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH(R₈)-, -CH₂-CH₂-CH₂-S-, -CH₂-CH₂-CH₂-SO-, -CH₂-CH₂-CH₂-SO₂-, и т.д., R₇ означает полифторалкил или полифторалкокси, R₈ означает гидроксил, R₉ означает бензил, R₁₀ означает алкил, -СН₂OН, -СООМе, -СООН или -CONH₂, их изомеры, рацематы, энантиомеры и соли с неорганической или органической кислотой. Способ получения соединений формулы I, в котором тиоцианат щелочного металла или селеноцианат щелочного металла вводят во взаимодействие с производным формулы II; или соединения формулы I, в которых ₂ означает водород, -R₃-R₄-R₅-R₆- означает цепь формулы -СH₂-СН₂-СH₂-СH(R₈)- и R₈ означает гидроксил, получают путем восстановления соответствующего соединения формулы I, в котором R₂ означает водород и -R₃-R₄-R₅-R₆- означает цепь формулы -CH₂-CH₂-CH₂-CO-; или соединение формулы I, в котором R₂ означает водород, -R₃-R₄-R₅-R₆- означает цепь формулы -CH₂-CH₂-CH₂-SO-, -CH₂-CH₂-SO₂-CH₂- и т.д., получают путем окисления соответствующего соединения формулы I, в котором -R₃-R₄-R₅-R₆- означает цепь формулы -CH₂-CH₂-CH₂-S-, -CH₂-CH₂-S-CH₂-, полученный продукт выделяют и в случае необходимости превращают в соль. Лекарственное средство, обладающее противосудорожным действием, содержащее соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль с неорганической или органической кислотой и фармацевтически приемлемый носитель. Производное формулы II, в котором -R₃-R₄-R₅-R₆- означает цепь формулы -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-S- и т. д., R₇ означает полифторалкил или полифторалкокси, R₈ означает гидроксил, R₉ означает бензил, R₁₀ означает алкил, -CH₂OH, -COOMe, -COOH или -CONH₂. Технический результат: получение новых тиазолбензогетероциклов. 4 с. и 5 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) их изомерам, рацематам, энантиомерам, их солям, способам их получения и содержащим их лекарственным средствам.

В формуле (I): R₁ означает атом серы или селена; R₂ означает атом водорода или алкил; -R₃-R₄-R₅-R₆- означает цепь формулы -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СО-, СН₂-СН₂-СН₂-СН(R₈)-, -СН₂-СН₂-СН₂-Sе-, -СН₂-СН₂-Sе-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-S-, -СН₂-СН₂-СН₂-SО-, -СН₂-СН₂-СН₂-SO₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-О-, -СН₂-СН₂-СН₂-N(R₉)-, -СН₂-СН₂-СО-СН₂, -СН₂-СН₂-СН(R₈)-СН₂, -СН₂-СН₂-S-СН₂-, -СН₂-СН₂-SО-СН₂-, -СН₂-СН₂-SО₂-СН₂-, -СН₂-С(алк)(алк')-S-СН₂-, -СН₂-С(алк)(алк')-SO-CH₂-, -СН₂-С(алк)(алк')-SO₂-CH₂-, -СН₂-СН(R₁₀)-S-СН₂, -СН₂-СН(R₁₀)-SO-СН₂-, -CH₂-CH(R₁₀)-SO₂-CH₂-, -СН₂-СН₂-О-СН₂-, -CH₂-CH₂-N(R₉)-CH₂- или -СН₂-СО-N(R₉)-СН₂-; R₇ означает полифторалкил или полифторалкокси; R₈ означает гидроксил; R₉ означает атом водорода, или алкил, или бензил; R₁₀ означает алкил, -СН₂ОН, -СООалк, -СООН или -CONH₂; алк означает алкил; алк' означает алкил.

В вышеуказанных и нижеприводимых определениях, если не указано иное, алкильные радикалы и алкильные части содержат 1-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи.

Из полифторалкильных радикалов можно назвать трифторметил, 2,2,2-трифторметил, 1,1,2,2-тетрафторэтил, перфторэтил, перфторпропил, перфторбутил.

Из полифторалкоксильных радикалов можно назвать трифторметокси, перфторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, 2,2,3,3,3-пентафторпропокси, перфторпропокси, перфторбутокси.

Предпочтительными полифторалкильными и полифторалкоксильными радикалами являются трифторметил, трифторметокси и пентафторэтокси.

Изобретение относится также к солям присоединения соединений формулы (I) с неорганическими и органическими кислотами.

Соединения формулы (I), которые включают один или несколько асимметрических центров, обладают изомерными формами; эти изомеры и смеси составляют часть изобретения. Рацематы и энантиомеры этих соединений также составляют часть изобретения.

Соединения формулы (I), в которых R₁ означает атом серы или селена, R₂ означает атом водорода, -R₃-R₄-R₅-R₆- означает цепь формулы -СН₂-СН₂-СH₂-СН₂-, -СН₂-СH₂-СН₂-СО-, СН₂-СН₂-СН₂-CH(R₈)-, -CH₂-CH₂-CH₂-Se-, -СН₂-СН₂-Sе-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-S-, -СН₂-СН₂-СН₂-О-, -CH₂-CH₂-CH₂-N(R₉)-, -СН₂-СН₂-СО-СН₂, -СН₂-СН₂-CH(R₈)-CH₂, -СН₂-СН₂-S-СН₂-, -СН,-С (алк)(алк')-S-CH₂-, -СН₂-CH(R₁₀)-S-CH₂-, -СН₂-СН₂-О-СН₂-, -CH₂-CH₂-N(R₉)-СН₂- или -СН₂-СО-N(R₉)-CH₂-; R₈ означает гидроксил, R₉ означает атом водорода или алкил или бензил и R₁₀ означает алкил, -СООалк или -CONH₂ могут быть получены путем взаимодействия тиоцианата щелочного металла или селеноцианата щелочного металла с производным формулы (II) в которой R₇ имеет такие же значения, как в формуле (I), и -R₃-R₄-R₅-R₆- означает цепь формулы -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СО-, СН₂-СН₂-СН₂-СН(R₈)-, -CH₂-CH₂-CH₂-Se-, -СН₂-СН₂-Sе-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-S-, -СН₂-СН₂-СН₂-О-, -СН₂-СН₂-СН₂-N(R₉)-, -СН₂-СН₂-СО-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН(R₈)-СН₂, -СН₂-СН₂-S-СН₂-, -СН₂-С(алк)(алк')-S-СН₂-, -СН₂-СН(R₁₀)-S-СН₂-, -СН₂-СН₂-О-СН₂-, -СН₂-СН₂-N(R₉)-СН₂- или -CH₂-CO-N(R₉)-CH₂-; R₈ означает гидроксил, R₉ означает атом водорода, или алкил, или бензил и R₁₀ означает алкил, -СООалк или -CОNH₂; алк и алк' означают алкил.

Эту реакцию обычно проводят в присутствии брома, хлора, хлорамида или хлорида двухвалентной меди, в органическом растворителе, таком как уксусная кислота, при температуре в пределах от 15^oС до температуры кипения реакционной среды. В качестве тиоцианата щелочного металла или селеноцианата щелочного металла предпочтительно используют тиоцианат калия или селеноцианат калия.

Производные формулы (II) являются новыми соединениями и как таковые составляют часть изобретения.

Соединения формулы (I), в которых R₂ означает алкил, могут быть получены путем алкилирования соответствующего соединения формулы (I), в котором R₂ означает атом водорода.

Это алкилирование осуществляют любым способом, позволяющим алкилировать иминную функцию. Предпочтительно работают при использовании производного Ra-X, в котором Ra означает алкил и Х означает реакционноспособную группу, такую как атом галогена (предпочтительно атом хлора, брома или иода) или тозилоксигруппа, в инертном органическом растворителе, таком как алифатический спирт с 1-6 атомами углерода (например, этанол, пропанол, бутанол), кетон (например, ацетон, метилэтилкетон) и диметилформамид, в присутствии основания, такого как карбонат щелочного металла (например, карбонат калия), при температуре в пределах от 20^oС до температуры кипения реакционной среды.

Соединения формулы (I), в которых R₂ означает атом водорода или алкил, -R₃-R₄-R₅-R₆ означает цепь формулы -СН₂-СН₂-CH(R₈)-CH₂- или -СН₂-СН₂-СН₂-СH(R₈)- и R₈ означает гидроксил, также могут быть получены путем восстановления соответствующего соединения формулы (I), в котором R₂ означает атом водорода или алкил и -R₃-R₄-R₅-R₆- означает цепь формулы -СН₂-СН₂-СО-СН₂- или -СН₂-СН₂-СН₂-СО-.

Эту реакцию осуществляют любым способом, позволяющим переходить от кетона к спирту. Обычно работают при использовании боргидрида натрия в спирте, таком как метанол или этанол, при температуре 0-25^oС.

Соединения формулы (I), в которых R₂ означает атом водорода или алкил и -R₃-R₄-R₅-R₆- означает цепь формулы -СН₂-СН₂-CH₂-SO, -СН₂-СН₂-СН₂-SО₂, -СН₂-СН₂-SО-СН₂, -СН₂-СН₂-SО₂-СН₂-, -СН₂-С(алк)(алк')-SО-СН₂-, -СН₂-С(алк)(алк')-SО₂-СН₂-, -СН₂-CH(R₁₀)-SО-СН₂- или -СН₂-СН(R₁₀)-SО₂-СН₂-, могут быть получены путем окисления соответствующего соединения формулы (I), в котором цепь -R₃-R₄-R₅-R₆- означает цепь формулы -СН₂-СН₂-СН₂-S-, -СН₂-СН₂-S-СН₂, -СН₂-С(алк)(алк')-S-CH₂- или -СН₂-СН(R₁₀)-S-СН₂-.

Это окисление осуществляют согласно известным способам окисления серосодержащих производных, таким как способы, описанные M. HUDLICKY, Оxidation in Organic Chemistry, ACS Monograph, 186, 252-263 (1990). Например, работают путем воздействия органической надкислоты или соли такой кислоты (как надкарбоновая или надсульфоновая кислота, в частности надбензойная кислота, 3-хлорнадбензойная кислота, 4-нитронадбензойная кислота, надуксусная кислота, трифторнадуксусная кислота, надмуравьиная кислота, мононадфталевая кислота) или неорганических надкислот или соли такой кислоты (как, например, надиодная кислота или надсерная кислота) в инертном растворителе, таком как хлорсодержащий растворитель (например, хлороформ, дихлорметан), при температуре в пределах от 0 до 25^oС. Также можно использовать пероксид водорода или периодат (например, периодат натрия) в инертном растворителе, таком как низший алифатический спирт, вода или смесь этих растворителей при температуре в пределах от 0 до 20^oС. Также можно работать при использовании трет. -бутилгидропероксида в присутствии тетраизопропилата титана или оксона^R (пероксимоносульфат калия) в низшем алифатическом спирте или смеси воды со спиртом при температуре около 25^oС.

Соединения формулы (I), в которых R₂ означает атом водорода или алкил, -R₃-R₄-R₅-R₆- означает цепь формулы -СН₂-CH(R₁₀)-S-CH₂-, где R₁₀ означает радикал -СН₂ОН, могут быть получены путем восстановления соответствующего соединения формулы (1), в котором R₂ означает атом водорода или алкил, -R₃-R₄-R₅-R₆- означает цепь формулы -CH₂-CH(R₁₀)-S-СН₂-, где R₁₀ означает радикал -СООалк.

Эту реакцию осуществляют любым известным способом, позволяющим получать спирт из соответствующего сложного эфира. Предпочтительно работают при использовании боргидрата натрия в спирте, таком как этанол, при температуре кипения реакционной среды.

Соединения формулы (I), в которых R₂ означает атом водорода или алкил, -R₃-R₄-R₅-R₆- означает цепь формулы -СН₂-CH(R₁₀)-S-CH₂-, где R₁₀ означает радикал -СООН, могут быть получены путем гидролиза соответствующего соединения формулы (I), в котором R₂ означает атом водорода или алкил, -R₃-R₄-R₅-R₆- означает цепь формулы -СН₂-СН(R₁₀)-S-CH₂-, где R₁₀ означает радикал -СООалк.

Эту реакцию осуществляет любым способом, позволяющим переходить от сложного эфира к соответствующей кислоте. Обычно работают при использовании гидроксида щелочного металла (например, гидроксида натрия) в инертном растворителе, таком как спирт (например, метанол, этанол), при температуре в пределах от 15^oС до температуры кипения реакционной среды.

Производные формулы (II), в которых цепь -R₃-R₄-R₅-R₆- означает цепь формулы -СН₂-СН₂-СН₂-СН₂- и R₇ означает полифторалкил или полифторалкоксил, могут быть получены путем воздействия 1,4-дигалогенбутана на Li-производное 4-полифторалкиланилина или 4-полифторалкоксианилина, аминная функция которого защищена, с последующим удалением защитной группы с NH.

Эту реакцию обычно проводят в тетрагидрофуране при температуре -78^oС. Аминную функцию предпочтительно защищают в форме трет.-бутилкарбамата; в этом случае удаление защитной группы осуществляют с помощью трифторуксусной кислоты, в инертном органическом растворителе, таком как хлорсодержащий растворитель (например, хлороформ, дихлорметан), при температуре около 20^oС. Предпочтительно используют 1-хлор-4-иодбутан. Li-производное получают путем воздействия трет. -бутиллития в пентане на 4-полифторалкиланилин или 4-полифторалкоксианилин, аминная функция которого защищена, в тетрагидрофуране при температуре -78^oС.

4-Полифторалкиланилин и 4-полифторалкоксианилин являются промышленными продуктами или могут быть получены путем использования или адаптации методов, описанных в J. Org. Chem. , 29, 1 (1964) и в патентах США 3920444, 2436100, патенте ФРГ 2606982, европейских патентах 205821 и 54391.

Производные формулы (11), в которых -R₃-R₄-R₅-R₆- означает цепь формулы -СН₂-СН₂-СН₂-S-, -СН₂-СH₂-СН₂-Sе-, -CH₂-CH₂-CH₂-O-, -CH₂-CH₂-CH₂-N(R₉)-, -CH₂-CH₂-S-CH₂-, -СН₂-С(алк)(алк')-S-СН₂-, -СН₂-СH(R₁₀)-S-CH₂-, где R₁₀ означает алкил, -СН₂-СН₂-Sе-СН₂-, СН₂-СН₂-О-СН₂-, -CH₂-CH₂-N(R₉)-СН₂-, могут быть получены путем восстановления производного формулы (III) в которой R₇ имеет такие же значения, как в формуле (I), и -R₄-R₅-R₆- означает цепь формулы -СН₂-СН₂-S-, -CH₂-CH₂-Se-, -СН₂-СН₂-O-, -CH₂-CH₂-N(R₉)-, -CH₂-S-CH₂-, -С(алк)(алк')-S-CH₂-, -CH(R₁₀)-S-СН₂-, где R₁₀ означает алкил, -CH₂-Se-CH₂-, -СН₂-О-СН₂-, -СН₂-Н(R₉)-СН₂-, где R₉ имеет такие же значения, как в формуле (I).

Эту реакцию обычно проводят с помощью восстановителя, такого как алюмогидрид лития, в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре около 20^oС, или комплекса гидрида бора с диметилсульфидом, в инертном растворителе, таком как толуол, при температуре кипения реакционной среды.

Производные формулы (III), в которых цепь -R₄-R₅-R₆- означает цепь формулы -СН₂-S-СН₂-, -С(алк)(алк')-S-CH₂-, -CH(R₁₀)-S-СН₂-, где R₁₀ означает алкил или -CH₂-Se-CH₂-, могут быть получены путем циклизации производного формулы (IV): в котором аминная функция в случае необходимости защищена и либо Rb означает атом серы, каждый из Rс, Rd и Re означает атом водорода или алкил, и R₇ имеет такие же значения, как в формуле (I), либо Rb означает атом селена, каждый из Rс и Rd означает атом водорода и Re означает алкил.

Предпочтительно аминная функция защищена в форме трет.-бутилкарбамата. Когда Re означает алкил, циклизацию обычно осуществляют с помощью трифторуксусной кислоты в инертном органическом растворителе, таком как хлорсодержащий растворитель (например, хлороформ, дихлорметан), при температуре около 20^oС, или же с помощью п-толуолсульфокислоты в толуоле при температуре кипения реакционной среды. Когда Re означает атом водорода, циклизацию предпочтительно осуществляют в ксилоле путем нагревания при температуре кипения реакционной среды.

Производные формулы (IV), в которых Re означает алкил, могут быть получены путем воздействия серы или селена, затем производного Гал-СRсRd-СООалк, где Гал означает атом галогена, Rc и Rd имеют вышеуказанные значения, на Li-производное 2-метил-4-полифторалкиланилина или 2-метил-4-полифторалкокси-анилина, аминная функция которого защищена, предпочтительно в форме трет. -бутилкарбамата, в тетрагидрофуране, при температуре примерно от -70^oС до примерно 20^oС. Li-производное 2-метил-4-полифторалкиланилина или 2-метил-4-полифторалкокси-анилина, аминная функция которого защищена, получают путем воздействия трет.-бутиллития на 2-метил-4-полифторалкиланилин или 2-метил-4-полифторалкоксианилин, аминная функция которого защищена, в тетрагидрофуране, при температуре около -70^oС. Производные формулы (IV), в которых Re означает атом водорода, могут быть получены путем гидролиза соответствующего производного формулы (IV), в котором Re означает алкил. Этот гидролиз обычно проводят с помощью гидроксида натрия в этаноле при температуре в пределах от 15^oС до температуры кипения реакционной среды.

2-Метил-4-полифторалкиланилин или 2-метиол-4-полифторалкоксианилин, аминная функция которых защищена, могут быть получены путем воздействия иодметана на Li-производное 4-полифторалкиланилина или 4-полифторалкоксианилина, аминная функция которых защищена, в тетрагидрофуране при температуре примерно от -70^oС до примерно 20^oС.

Производные формулы (III), в которых цепь -R₄-R₅-R₆- означает цепь формулы -CH₂-N(R₉)-СН₂-, и производные формулы (II), в которых цепь -R₃-R₄-R₅-R₆- означает цепь формулы -СН₂-СО-N(R₉)-СН₂-, могут быть получены путем воздействия хлорацетилхлорида на анилин формулы (V) в которой R₇ и R₉ имеют такие же значения, как в формуле (I), и путем разделения двух производных.

Эту реакцию обычно проводят в инертном органическом растворителе, таком как простой эфир (например, диэтиловый эфир), в присутствии гидрокарбоната натрия при температуре около 20^oС.

Анилины формулы (V) получают согласно реакционной схеме 1 (см. в конце описания).

В этих формулах R₇ и R₉ имеют такие же значения, как в формуле (I), и ВОС означает трет.-бутоксикарбонил. Рабочие условия описываются более подробно в примере 8.

Производные формулы (III), в которых цепь -R₄-R₅-R₆- означает цепь -СН₂-О-СН₂-, могут быть получены путем использования или адаптации способа, описанного Е. TESTA и L. FONTANELLA, II Farmaco, 20, 323-335 (1965), согласно следующей реакционной схеме 2 (см. в конце описания).

В этих формулах R₇ имеет такие же значения, как в формуле (I), Me означает метил и Вu означает бутил.

Производные формулы (III), в которых цепь -R₄-R₅-R₆- означает цепь формулы -СН₂-СН₂-Se-, -CH₂-CH₂-Se-, -СН₂-СН₂-О-, -СН₂-СH₂-N(R₉)-, могут быть получены из производного формулы (VI) в которой Rf означает радикал ОН, SH, SеН или NH(R₉), R₇ и R₉ имеют такие же значения, как в формуле (I), путем использования или адаптации способов, описанных в примерах и X.HUANG, Synthesis, 851-852 (1984); W.C. LUMMA и др. , J.Med.Chem., 24, 93-101 (1981); и E.J.JACOBSEH и др. J.Med. Chem., 39, 158-175 (1996).

Производные формулы (VI) могут быть получены путем использования или адаптации способов, описанных R. BELCHER и др., J.Chem.Soc., 3846 (1954); B. L. MYLARY, J.Med.Chem., 34, 108-122 (1991); D.W. COMBS и др., J.Med.Chem., 35, 172-176 (1992); W.C.LUMMA и др., J.Med.Chem., 24, 93-101 (1981); и A.V. ZEIGER и др., J.Org.Chem., 42 (3), 542 (1977).

Производные формулы (II), в которых -R₃-R₄-R₅-R₆- означает радикал -СН₂-СН₂-СН₂-СО-, могут быть получены путем декарбоксилирования производного формулы (VII) в которой R₇ имеет такие же значения, как в формуле (I), Rg означает п-толуолсульфонил и Et означает этил, с последующим удалением защитной группы.

Эту реакцию обычно проводят с помощью соляной кислоты в уксусной кислоте при температуре кипения реакционной среды. Удаление защитной группы осуществляют обычно с помощью магниевых стружек в смеси тетрагидрофурана с метанолом при температуре около 20^oC.

Производные формулы (VII) могут быть получены согласно реакционной схеме 3 (см. в конце описания).

В этих формулах R₇ имеет такие же значения, как в формуле (I), Rg означает п-толуолсульфонил, Et означает этил и tBu означает трет.-бутил. Рабочие условия описываются более подробно в примере 1.

Производные формулы (II), в которых -R₃-R₄-R₅-R₆- означает радикал -СН₂-СН₂-СН₂-СН(R₈)- или -СН₂-СН₂-СН(R₈)-CH₂ и R₈ означает гидроксил, могут быть получены путем восстановления соответствующего производного формулы (II), в котором R₂ означает атом водорода или алкил и -R₃-R₄-R₅-R₆ - означает цепь формулы -СН₂-СН₂-СО-СН₂- или -СН₂-СН₂-СН₂-СО.

Эту реакцию осуществляют любым способом, позволяющим переходить от кетона к спирту. Обычно работают с помощью боргидрида натрия в спирте, таком как метанол или этанол, при температуре 0-25^oС.

Производные формулы (II), в которых -R₃-R₄-R₅-R₆- означает радикал формулы -СН₂-СН₂-СО-СН₂-, могут быть получены путем декарбоксилирования производного формулы (VIII) в которой R₇ имеет такие же значения, как в формуле (I), tBu означает трет.-бутил и Et означает этил, с последующим удалением защитной группы.

Эту реакцию обычно проводят с помощью соляной кислоты в уксусной кислоте при температуре кипения реакционной среды.

Производные формулы (VIII) могут быть получены согласно реакционной схеме 4 (см. в конце описания), причем в этих формулах R₇ имеет такие же значения, как в формуле (I), Et означает этил и tBu означает трет.-бутил.

Производные формулы (II), в которых -R₃-R₄-R₅-R₆- означает радикал -СН₂-СН(R₁₀)-S-CH₂-, где R₁₀ означает радикал -CONH₂, могут быть получены путем воздействия аммиака на соответствующее производное формулы (II), в котором -R₃-R₄-R₅-R₆- означает радикал СН₂-СН(R₁₀)-S-CH₂-, где R₁₀ означает радикал СООалк.

Эту реакцию обычно проводят в инертном растворителе, таком как спирт (например, этанол), при температуре около 20^oС.

Производные формулы (II), в которых -R₃-R₄-R₅-R₆- означает радикал -СН₂-СН(R₁₀)-S-СН₂-, где R₁₀ означает радикал СООалк, могут быть получены путем восстановления производного формулы (IX) в которой R₇ имеет такие же значения, как в формуле (I).

Эту реакцию предпочтительно осуществляют с помощью магния в инертном растворителе, таком как алифатический спирт с 1-6 атомами углерода (например, метанол), при температуре 40^oC.

Производные формулы (IX) могут быть получены согласно реакционной схеме 5 (см. в конце описания), причем в этих формулах R₇ имеет такие же значения, как в формуле (I), a1k означает алкил, ВОС означает трет.-бутоксикарбонил.

Для специалиста очевидно, что для осуществления вышеописанных способов согласно изобретению может оказаться необходимым введение защитных групп для аминных функций, чтобы избежать вторичных реакций. В частности, работают согласно способам, описанным T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley Interscience Publication (1981), или Mac Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973). Аминные функции могут быть защищены, например, метоксикарбонилом, эткосикарбонилом, трет.-бутоксикарбонилом, аллилоксикарбонилом, винилоксикарбонилом, трихлорэтоксикарбонилом, трихлорацетилом, трифторацетилом, хлорацетилом, трифенилметилом, бензгидрилом, бензилом, аллилом, формилом, ацетилом, бензилоксикарбонилом или его замещенными производными, или могут быть защищены в форме трет.-бутилкарбаматов или метилкарбаматов, затем регенерированы с помощью трифторуксусной кислоты или соляной кислоты в тетрагидрофуране, или в форме бензилкарбаматов, затем регенерированы путем гидрирования после осуществления способа согласно изобретению.

Реакционные смеси, получаемые различными вышеописанными способами, обрабатывают согласно классическим физическим методам (как, например, выпаривание, экстракция, перегонка, хроматография, кристаллизация) или химическим методом (как, например, образование солей).

Энантиомеры соединений формулы (I), содержащих по крайней мере один асимметрический центр, могут быть получены путем синтеза из хиральных предшественников или путем расщепления рацематов, например путем хроматографии на неподвижной хиральной фазе типа (s,S) WHELCK-01, Chiracel OJ или при использовании хиральной колонки согласно W.H.PIRCLE и др., Асимметрический синтез, том 1, Academic Press (1983).

Соединения формулы (I) в форме свободного основания в случае необходимости могут быть превращены в соли присоединения с неорганической или органической кислотой путем воздействия такой кислоты в органическом растворителе, таком как спирт, кетон, простой эфир или хлорсодержащий растворитель.

В качестве примеров фармацевтически приемлемых солей можно назвать соли присоединения с неорганическими или органическими кислотами, такие как ацетат, пропионат, сукцинат, бензоат, фумарат, малеат, оксалат, метансульфонат, изоэтионат, теофиллинацетат, салицилат, метилен-бис--оксинафтоат, гидрохлорид, сульфат, нитрат и фосфат.

Соединения формулы (I) обладают представляющими интерес фармакологическими свойствами. Эти соединения являются противосудорожными средствами и интерферируют с глутаматергическим проведением и, следовательно, пригодны для лечения или профилактики любых ишемий (таких как фокальная или общая ишемия), являющихся результатом нарушений мозгового кровообращения, таких как тромбоэмболический и геморрагический удар, остановка сердца, артериальная гипотензия, хирургическое вмешательство на сердце, сосудах или легких или тяжелая гипогликемия. Они также пригодны для лечения эффектов, возникающих вследствие аноксии, как перинатальной, так и развившейся в результате утопления, высокого давления или спинномозговых повреждений. Эти соединения также могут быть использованы для лечения или профилактики развития нейродегенеративных заболеваний, хореи Гентингтона, болезни Альцгеймера и других деменций, латерального амиотрофического склероза или других мононейронных заболеваний, оливо-мосто-мозжечковой атрофии и болезни Паркинсона. Эти соединения также могут быть использованы против эпилептогенных симптомов (эпилепсии) и/или конвульсивных симптомов, для лечения черепно-мозговых или спинномозговых травм, травм, связанных с дегенерацией внутреннего уха (R.PUJOL и др., Neuroreport, 3, 299-302 [1992]) или сетчатки (J.L.MONSINGER и др. , Exp. Neuol., 113, 10-17 [1991]), шума в ушах, состояния тревоги (KEHNE и др., Eur.J.Pharmacol., 193, 283 [1991]), депрессии (TRULLAS и др. Eur.J.Pharmacol., 185, 1 [1990]), шизофрении (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 [1992]), синдрома Туретта, гепатических энцефалопатий, нарушений сна, нарушений, связанных с дефицитом внимания, расстройств гормональных состояний (избыточная секреция HG или HL, секреция кортикостерона), в качестве анальгетиков (DICKENSON и др. , Neurosc. Letters, 121, 263 [1991]), противовоспалительных средств (SLUTA и др., Neurosc. Letters, 149, 99-102 [1993]), противоанорексических средств, (SQRRELS и др., Brain Res., 572, 265 [1992]), средств против мигреней, противораковых средств, и для лечения отравлений нейротоксинами или другими веществами - агонистами рецептора NMDA или AMPA, а также неврологических расстройств, связанных с вирусными заболеваниями, такими как вирусные менингиты и вирусные энцефалиты, СПИД (LIPTON и др., Neuron, 7, 111 [1991]), бешенство, корь и столбняк (BAGETTA и др., Br.J.Pharmacol., 101, 76 [1990]). Эти соединения также полезны для профилактики, толерантности и зависимости в отношении симптомов абстиненции к наркотикам, к алкоголю и подавлению привыкания и зависимости по отношению к опиатам, барбитуратам, амфетамину и бензодиазепинам. Их также можно использовать при лечении недостаточностей, связанных с митохондриальными аномалиями, такими как митохондриальная миопатия, синдром Лебера, энцефалопатия Вернике, синдром Ретта, гомоцистеинемия, гиперпролинемия, гидроксибутироаминоацидурия, свинцовая энцефалопатия (хроническая интоксикация к свинцу) и дефицит сульфитоксидазы.

Активность этих продуктов как противосудорожного средства определяют на мыщи по методу максимального электрошока. Белым мышам линии CD1 вводят внутривенно тестируемые соединения в солевом растворе за 10 минут до электрошока (75 мА; продолжительность 0,04 секунды) с помощью глазных электродов. Обычно этот шок вызывает тонические судороги у необработанной мыши, характеризующиеся вытягиванием конечностей. Если тоническая судорога не возникает, животного считают защищенным, в этом тесте соединения формулы (I) показывают ЭД₅₀, равную или ниже 4 мг/кг.

Активность этих продуктов как антиглутамата определяют при судорогах, вызываемых глутаматом, согласно способу, аналогичному описанному I.P.LAPIN, J. Neural. Transmission, 54, 229-238 [1982], причем инъекцию глутамата осуществляют интрацеребровентрикулярно по методу, аналогичному описанному R. CHERMAT и P. SIMON, J. Pharmacol. (Paris), 6, 489-492 [1975]. Их ЭД₅₀ составляет величину ниже 10 мг/кг.

Соединения формулы (I) обладают низкой токсичностью. Их ЛД₅₀ (летальная доза, приводящая к гибели 50% мышей) для мыши составляет величину выше 15 мг/кг внутривенно.

Для применения в медицине соединения формулы (I) можно использовать в чистом виде или в виде фармацевтически приемлемых солей, то есть нетоксичных в используемых дозах.

Особый интерес представляют соединения формулы (I), в которых R₇ означает трифторметоксигруппу или трифторметил.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие, в которых R₁ означает атом серы, R₂ означает атом водорода, -R₃-R₄-R₅-R₆- означает цепь формулы -СН₂-СН₂-СH₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-СО-, СН₂-СН₂-СН₂-СН(R₈)-, -СН₂-СН₂-СН₂-Sе-, -СН₂-СН₂-Sе-СН₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-S-, -CH₂-CH₂-CH₂-SO-, -СН₂-СН₂-СН₂-SО₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-О-, -СН₂-СН₂-СН₂-N(R₉)-, -CH₂-CH₂-CO-CH₂, -СН₂-СН₂-СН(R₈)-СН₂-, -СН₂-СН₂-S-СН₂-, -СН₂-СН₂-SО-СH₂-, СН₂-СН₂-SО₂-СН₂-, -СН₂-С(алк)(алк')-S-CH₂-, -CH₂-CH(R₁₀)S-СН₂-, -СН₂-СН₂-О-СН₂-, -CH₂-CH₂-N(R₉)-СН₂- или -CH₂-CO-N(R₉)-СН₂-; R₇ означает трифторметил или трифторметокси; R₈ означает гидроксил; R₉ означает атом водорода, или алкил, или бензил; R₁₀ означает алкил, -СН₂OН, -СООалк, -СООН или -СNNН₂; алк означает алкил или алк' означает алкил; их изомеры, рацематы, энантиомеры и их соли.

Особый интерес представляют следующие соединения формулы (I): -2-имино-9-трифторметокси-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-тиазол[5,4,3-jk] [1] бензазепин-7-ол; -2-имино-9-трифторметокси-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-тиазол[5,4,3-jk] [1] бензазепин; -2-имино-9-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-тиазол[5,4,3-jk] [1] бензазепин; -2-имино-9-трифторметокси-5,6-дигидро-2Н, 4Н-тиазол[3,4,5-ef] [1,5] бензотиазепин-7,7-диоксид; -2-имино-9-трифторметокси-5,6-дигидро-2Н, 4Н-тиазол[3,4,5-ef] [1,5] бензотиазепин-7-оксид; -2-имино-9-трифторметокси-5,6-дигидро-2Н, 4Н-тиазол[3,4,5-ef] [1,5] бензотиазепин; -6-бензил-2-имино-9-трифторметокси-6,7-дигидро-4Н-тиазол[3,4,5-kj] [1,4] бензодиазепин-5-он; -6-бензил-2-имино-9-трифторметокси-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-тиазол [3,4,5-kj][1,4]бензодиазепин; -2-имино-9-трифторметокси-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de] [4,1] бензотиазепин; -2-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de] [4,1] бензотиазепин; -2-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-триазол[3,4,5-de][4,1]бензо-тиазепин-6,6-диоксид; -2-имино-9-трифторметил-5,6-дигидро-2Н, 4Н-тиазол[3,4,5-ef] [1,5]бензо-тиазедин-7,7-оксид; -2-имино-9-трифторметил-5,6-дигидро-2Н, 4H-тиaзол[3,4,5-ef] [l, 5]бензотиазепин-6,6-диоксид; -2-имино-9-трифторметил-5,6-дигидро-2Н, 4Н-тиазол[3,4,5-ef] [1,5] бензотиазепин; -2-имино-9-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-тиазол[5,4,3-jk] [1]бензазепин-7-ол; -2-имино-9-трифторметокси-4,5-дигидро-2Н, 7H-тиaзoл[3,4,5-de][4,1]бензотиазепин-6,6-диоксид; -2-имино-9-трифторметокси-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de][4,1]бензотиазепин-6-оксид; -6-бензил-2-имино-9-трифторметил-6,7-дигидро-4Н-тиазол[3,4,5-kj] [1,4] бензодиазепин-5-он; -6-бензил-2-имино-9-трифторметил-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-тиазол[3,4,5-kj] [1,4]бензодиазепин; -2-имино-5-метил-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de][4,1] бензотиазепин; -5-карбамоил-2-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de] [4,1]бензотиазепин; -5,5-диметил-2-имино-9-трифторметил-2Н, 4Н,7Н-тиазол[3,4,5-de] [4,1]бензотиазепин; -5-гидроксиметил-2-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н,7Н-тиазол[3,4,5-de][4,1]бензотиазепин; их изомеры, рацематы, энантиомеры и их соли.

Особенно предпочтительными являются следующие соединения: -(R, S)-2-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de] [4,1] бензотиазепин-6-оксид; -(+)-2-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de][4,1]бензотиазепин-6-оксид; -(-)-2-имино-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de][4,1]бензотиазепин-6-оксид; -(R,S)-2-имино-5-метил-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н,7Н-тиазол[3,4,5-de] [4,1]бензотиазепин; -(+)-2-иминo-5-мeтил-9-трифтормeтил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de] [4,1]бензотиазепин; -(-)-2-имино~ 5-метил-9-трифторметил-4,5-дигидро-2Н, 7Н-тиазол[3,4,5-de] [4,1]бензотиазепин; и их соли.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его объема охраны.

ПРИМЕР 1 В течение 10 минут при температуре около 20^oС 1,2 г брома, разбавленного в 10 мл уксусной кислоты, добавляют по каплям к раствору 1,7 г тиоцианата калия и 1,9 г (R,S)-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-[1]бензазепин-5-ола в 30 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при той же температуре, выливают на лед, подщелачивают с помощью 20%-ного раствора гидроксида аммония и экстрагируют трехкратно на 100 мл этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают с помощью 100 мл дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа) при температуре 40^oC. Остаток (0,4 г) хроматографируют на силикагеле, элюируя этилацетатом. Выделенный продукт обрабатывают смесью 4 мл диизопропилового эфира с петролейным эфиром в объемном соотношении 50: 50 и получают таким образом 0,15 г (R,S)-2-имино-9-трифторметокси-4,5,6,7-тетрагидро-2Н-тиазол-[5,4,3-jk] [1] бензазепин-7-ола в виде твердого вещества кремового цвета, плавящегося при температуре 167^oС.

Анализ C₁₂H₁₁F₃N₂O₂S Рассчитано, %: C 47,37, H 3,64, F 18,73, N 9,21, O 10,52, S 10,54.

Найдено, %: С 47,76, Н 3,5, F 18,4, N 9,1, S 10,6.

(R, S)-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-[1] бензазепин-5-ол может быть получен следующим образом.

При температуре, около 20^oС 1,08 г магниевых стружек добавляют к раствору 3,6 г (R,S)-1-(толуол-4-сульфонил)-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-[1]бензазепин-5-ола в 30 мл тетрагидрофурана и 40 мл метанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 24-х часов при той же температуре, выливают в дистиллированную воду и образовавшуюся студнеобразную массу обрабатывают диэтиловым эфиром, отфильтровывают, затем промывают трехкратно по 40 мл диэтиловым эфиром. Таким образом полученный фильтрат бледно-желтого цвета сушат над сульфатом магния, затем выпаривают при пониженном давлении при температуре 50^oС. Таким образом получают 1,9 г (R,S)-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-[1]бензазепин-5-ола в виде твердого вещества кремового цвета, плавящегося при температуре 110^oС.

(R, S)-1-(Толуол-4-сульфонил)-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-lH-[1] бензазепин-5-ол может быть получен следующим образом.

К раствору 3,7 г 1-(толуол-4-сульфонил)-7-трифторметокси-2,3-дигидро-1Н, 4Н-[1] бензазепин-5-она в 40 мл этанола добавляют маленькими порциями 0,7 г боргидрида натрия и выдерживают при перемешивании в течение двух часов при температуре около 20^oС. После обычной обработки получают 3 г (R,S)-1-(толуол-4-сульфонил)-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1H-[1] бензазепин-5-ола в виде твердого вещества бежевого цвета, плавящегося при температуре 160^oС.

1-(Толуол-4-сульфонил)-7-трифторметокси-2,3-дигидро-1H, 4H-[1] бензазепин-5-он может бурь получен следующим образом.

К раствору 2,2 г этилового эфира 5-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-[1] бензазепин-4-карбоновой кислоты в 20 мл уксусной кислоты добавляют 5 мл соляной кислоты. Наблюдают образование осадка белого цве