Новые радиофармацевтические композиции и матрицы и их использование

Новые радиофармацевтические композиции и матрицы и их использование

Реферат

 

Изобретение относится к области фармакологии и касается новых радиофармацевтических композиций. Изобретение заключается в том, что композиция включает в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем радиоактивную соль пирофосфорной кислоты. Также обеспечиваются новые радиофармацевтические композиции, включающие в комбинации с одним или большим количеством полимерных смол радиоактивную соль пирофосфорной кислоты. Композиции и матрицы пригодны, между прочим, для использования в способах лечения, включающих брахитерапию. Изобретение обеспечивает снижение количества радиоактивности, по отношению к которой раковая ткань подвергается воздействию. 13 с. и 52 з. п. ф-лы, 9 табл., 8 ил.

Изобретение относится к новым радиофармацевтическим композициям и матрицам и их использованию. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым радиофармацевтическим композициям и матрицам для использования в радиотерапии.

Было предсказано, что у одной трети всех жителей Соединенных Штатов может развиваться рак. Рак остается на втором месте, уступая лишь сосудисто-сердечному заболеванию, в качестве причины смерти в этой стране. Более чем 20% американцев умирает от рака, и эта цифра постоянно возрастает, так как население стареет, а количество смертей от сердечного заболевания снижается. В США злокачественное развитие болезни насчитывало 526000 смертей в 1992 году. Рак молочной железы является наиболее общей формой злокачественного развития болезни у женщин (и рассматривается как непредотвратимая), тогда как рак простаты является наиболее общей формой злокачественного развития болезни у мужчин в США.

В 1995 году было приблизительно 230000 вновь диагностированных случаев рака простаты и более чем 44000 смертей от рака простаты в одних США. Болезнь является редкой до 50 летнего возраста, и ее распространение возрастает с возрастом. Частота возникновения рака простаты изменяется в различных частях мира. Например, в США ежегодно на 100000 мужчин происходит 14 смертей, по сравнению с 22 в Швеции и с 2 в Японии. Однако японские эмигранты в США обнаруживают рак простаты в той же степени, как и другие мужчины в этой стране. Это наводит на мысль, что фактор окружающей среды может быть принципиальной причиной популяционных различий.

Несмотря на эти статистические данные соответствующее лечение рака простаты остается спорным. Способы лечения включают радиотерапию, такую как внешнюю лучевую радиотерапию, и простатэктомию. Из них радиотерапии применяются в попытке избежать нежелательные побочные эффекты, включая импотенцию и периодическое недержание мочи, которые часто связаны с простатэктомией. Тем не менее радиотерапии и особенно внешние лучевые терапии могут также продуцировать нежелательные побочные эффекты. Характерно, часто возникают хронические осложнения после полных курсов внешней лучевой радиации, включая импотенцию, хронический проктит и ректальную стриктуру, фистулу или кровотечение. Кроме того, не ясно, действительно ли внешняя лучевая радиация ликвидирует рак простаты, потому что многие пациенты, у которых развитие опухоли замедлялось или останавливалось, имели устойчивую опухоль на повторной биопсии. Биологическая способность этих устойчивых опухолей не является ясной. Также, если наружная лучевая радиация уже проводилась, другие способы лечения, как, например, включающие хирургию, обычно после этого являются запрещенными.

Альтернативой лечению наружной лучевой радиацией является брахитерапия. Брахитерапию обычно относят к радиотерапии, при которой источник радиации располагается вблизи области тела, которое подвергается лечению. Брахитерапия, как правило, включает имплантацию радиоактивного источника, обычно называемого "капсулами", непосредственно в опухоль. Эти капсулы могут состоять из радиоизотопов или радиомеченых соединений. Брахитерапия представляет привлекательную концепцию доставки высокой дозы радиации к ограниченной области, по возможности щадя при этом смежную нормальную ткань. Брахитерапия является одним из наиболее старых способов радиотерапии для рака простаты. В 1911 году было опубликовано первое сообщение по лечению брахитерапией рака простаты, которое включало введение радия в уретру с простатой посредством катетера. О. Pasteau et al., Rev. Malad. Nutr., pp. 363-367 (1911). В течение последних 10 лет усовершенствованиям в способах брахитерапии способствовали достижения в технологии, которые включали нововведенные способы зарядки радиоактивным источником, лечение, направляемое дозиметрическим анализом на основе компьютера, и современные способы воздействия для визуализации, а также улучшенное понимание радиобиологии, связанное с различными мощностями дозы облучения. В результате брахитерапия успешно использована при лечении многих видов рака помимо рака простаты, включая карциномы шейки матки, молочной железы, слизистой оболочки матки, головы и шеи.

Простата располагается в непосредственной близости к ответственным структурам мочевого пузыря, уретры и прямой кишки, и поэтому хорошо подходит для ограниченных доз излучения, которые возникают при имплантации радиоактивных капсул. Брахитерапия может доставлять больше излучения к простате с меньшими дозами к окружающим нормальным тканям, чем традиционная наружно-лучевая радиационная терапия. Эти более высокие внутрипростатические дозы должны теоретически приводить к более эффективному лечению опухоли с меньшими осложнениями. Однако использование брахитерапии при раке простаты является спорным из-за противоречивых результатов, которые были сообщены, и из-за доступности других способов лечения.

Способы имплантации при брахитерапии могут включать временную имплантацию, когда источник излучения оставляется в пациенте в течение определенного периода времени и после этого удаляется, или постоянную имплантацию, когда источник излучения имплантируется на постоянное пребывание в пациенте и источнику позволяется распадаться в течение периода времени до инертного состояния. Радиоизотопы, которые применяются в брахитерапии, включают иод 125 (¹²⁵I), золото 198 (¹⁹⁸Au), палладий 103 (¹⁰³Pd), иттербий 169 (¹⁶⁹Yb) и иридий 192 (¹⁹²Ir).

Источники излучения, такие как радиоизотопы, характеризуются типом и энергией частиц и/или фотонов, которые они излучают, а также периодом их полураспада. Радиоизотопы, такие как ¹⁹²Ir и ¹⁹⁸Аu, которые обычно капсулируются, например в титане, доставляют в основном до пациента только фотоны, которые затем проникают в ткань. Положение этих источников в основном менее опасно для достижения гомогенной дозы. Однако эта большая глубина проникновения излучения может приводить к большей экспозиции окружающих нормальных тканей к излучению. Излучение источников от низкой до умеренной энергии, таких как ¹²⁵I, ¹⁰³Pd и ¹⁶⁹Yb, может доставлять более ограниченную дозу излучения, но они должны помещаться in vivo очень точно, чтобы избежать зон недостаточной дозировки (золотые пятна) в раковой опухоли благодаря ограниченному проникновению радиации с низкой энергией, а также экспозиции к радиации расположенных вблизи здоровых тканей, таких как уретра и прямая кишка. Таким образом, доставка эффективной дозы излучения с источниками излучения, которые в настоящие время являются доступными, может быть трудной.

Фосфор 32 (³²P) также использован в брахитерапии. Например, радиотерапия кистовых опухолей головного мозга посредством ³²P сообщается в V. Tassan et al., J. Nucl. Med, Vol. 26(11), pp. 1335-1338 (1985). ³²P может являться желаемым изотопом для брахитерапии, так как он является чистым излучателем ^-. Излучение, испускаемое из ³²Р, имеет максимальное проникновение в воде от 7 до 8 мм и среднее проникновение в воде от 1 до 4 мм. D. Van Nostrand et al., Nuclear Medicine Annual, Raven Press, New York (1965). ³²P обычно вводится в радиофармацевтическую композиции в виде фосфатной соли, конкретно в виде фосфата хрома (Сr³²PO₄). Смотрите, например, J.T. Sprengelmeyer et al., The Journal of Nuclear Medicine, Vol. 31(12), pp. 2034-2036 (1990). Однако такие фосфатные соли могут растворяться в плазме крови и соответственно могут распространяться по всему телу посредством кровеносной системы. В результате фосфатные соли могут циркулировать из места имплантации к другим, нераковым областям тела, включая костный мозг и печень. L.J. Andhileri, International Journal of Applied Radiation and Isotopes, Vol. 16, pp. 623-630 (1965). Это крайне нежелательно потому, что это может приводить к экспозиции нормальных тканей потенциально вредному излучению. Кроме того, эта растворимость в плазме крови может приводить к уменьшению концентрации фосфатной соли в месте имплантации и соответственно уменьшению количества радиоактивности, воздействию которой подвергается опухоль. Это может приводить к неэффективному или неполному лечению и последующему росту опухоли.

Соответственно требуются новые и/или лучшие радиофармацевтические композиции, а также способы для лечения заболевания. Настоящее изобретение направлено на решение этих, а также других важных целей.

Настоящее изобретение имеет отношение, частично, к радиофармацевтическим композициям. Конкретно, в одном варианте обеспечивается радиофармацевтическая композиция, которая включает радиоактивную соль формулы I M²⁺H_xP₂O₇, где М - ион металла; х = 0 - 3, z = 1 - 4, при условии, что х + z = 4 и что по крайней мере один из М, Н, Р и О включает радиоизотоп; и фармацевтически приемлемый носитель.

Другой вариант изобретения относится к радиофармацевтической композиции, включающей радиоактивную соль пирофосфорной кислоты и фармацевтически приемлемый носитель.

Еще другой вариант изобретения относится к радиоактивной соли пирофосфорной кислоты.

Еще другой вариант изобретения относится к твердой радиофармацевтической матрице, включающей биологически совместимую трубку, которая в основном окружает радиофармацевтическую композицию, включающую радиоактивную соль пирофосфорной кислоты и одну или большее количество полимерных смол.

Другой вариант изобретения относится к способу приготовления радиофармацевтической композиции. Способ включает обеспечение радиоактивной соли пирофосфорной кислоты и объединение соли с фармацевтически приемлемым носителем.

Еще другой вариант изобретения относится к способу приготовления твердой радиофармацевтической матрицы. Способ включает обеспечение биологически совместимой трубки, которая в основном окружает смесь радиоактивной соли пирофосфорной кислоты и вулканизуемой полимерной смолы, и вулканизацию указанной смолы.

Еще другой вариант изобретения относится к радиофармацевтическому набору, включающему соль пирофосфорной кислоты.

Вариантами настоящего изобретения достигаются крайне желательные и неожиданные выгоды. Характерно, что новые радиоактивные соли, описанные здесь, и композиции и матрицы, содержащие их, являются очень полезными в способах лечения заболеваний, таких как рак, особенно способах лечения включающих брахитерапию. Радиоактивные соли и радиофармацевтические композиции и матрицы настоящего изобретения являются в основном нерастворимыми в водной среде, включая кровь и другие жидкости тела. Соответственно настоящие радиоактивные материалы в основном не растворяются и не циркулируют в крови к месту в теле, которое отличается от места имплантации. Таким образом, настоящее изобретение может избежать крайне нежелательной экспозиции нормальной ткани в теле потенциально вредному излучению, которое может происходить, например, в случае радиофармацевтических композиций предыдущего уровня науки. Кроме того, так как имплантированные радиофармацевтические композиции и/или матрицы в основном остаются в месте имплантации, рак можно лечить желательными и контролируемыми дозировками излучения.

Эти и другие аспекты изобретения станут более очевидными из настоящего описания и формулы изобретения.

Фиг. 1 представляет графическое изображение исследования биологического удаления радиофармацевтических композиций согласно варианту настоящего изобретения.

Фиг. 2А, 2В, 2С, 2D, 2Е, 3А, 3В, 3С, 4А, 4В, 4С, 4D и 4Е представляют графические изображения исследования биологического удаления радиоактивных материалов согласно предыдущему уровню развития науки.

Фиг. 5А представляет графическое изображение исследования фармакологического испытания радиофармацевтических композиций согласно варианту настоящего изобретения.

Фиг. 5В, 5 С и 5D представляют графические изображения исследования фармакологического испытания радиоактивных материалов согласно предыдущему уровню развития науки.

Фиг. 6 представляет графическое изображение исследования фармакологического испытания радиофармацевтических композиций согласно варианту настоящего изобретения.

Фиг. 7А, 7В и 7 С представляют графические изображения исследования биологического удаления радиофармацевтических матриц согласно варианту настоящего изобретения.

Фиг. 8А, 8В и 8С представляют графические изображения исследования фармакологического испытания радиофармацевтических матриц согласно варианту настоящего изобретения.

Настоящее изобретение имеет отношение частично к радиофармацетическим композициям. Говоря вообще, настоящие радиофармацевтические композиции включают радиоактивную соль и фармацевтически приемлемый носитель. Как известно специалистам в данной области, соли являются соединениями, которые могут образовываться при реакции между кислотами и основаниями и в основном включают положительный ион (катион) и отрицательный ион (анион). Каждый положительный и отрицательный ионы могут состоять из единичного элемента или комбинации двух или большего количества элементов. Таким образом, в контексте настоящего изобретения по крайней мере один из элементов в положительных или отрицательных ионах радиоактивных солей является радиоизотопом.

Как отмечено выше, радиоактивные соли, которые хорошо известны и которые можно использовать в брахитерапии, включают соли фосфорной кислоты, такие как, например, фосфат хрома (III) (Сr³²РO₄). Однако соли фосфорной кислоты, которые были известны до настоящего времени, как в случае Сr³²РO₄, также в основном обладают крайне нежелательными свойствами, включающими, например, нежелательную растворимость в крови. Неожиданно и внезапно было обнаружено, что радиоактивные соединения, которые могут быть получены из пирофосфорной кислоты (Н₄Р₂О₇), могут не иметь нежелательную растворимость в крови, которая обычно характерна для солей фосфорной кислоты. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением радиоактивные соли предпочтительно включают соли пирофосфорной кислоты. В предпочтительной форме радиоактивные соли представляются формулой I M^z+H_xP₂O₇ (I) где М - ион металла; х = 0 - 3, целое число; z = 1 - 4, целое число, при условии, что х + z = 4 и что по крайней мере один из М, Н, Р и О включает радиоизотоп (то есть соединение формулы (I) содержит по крайней мере один радиоизотоп).

Предпочтительно М выбирается из группы состоящей из индия (In), кальция (Са), стронция (Sr) и металлов переходного ряда. Предпочтительно М является металлом переходного ряда. Предпочтительными среди металлов переходного ряда являются металлы, которые выбираются из группы, состоящей из хрома (Сr), иттрия (Y), гольмия (Но), самария (Sm), железа (Fe), золота (Аu), серебра (Ag), церия (Се) и их смесей, при условии, что хром является более предпочтительным. Предполагается, что различные состояния окисления ионов металлов, перечисленных выше, включаются в пределы определения М. Таким образом, когда М, например, представляет хром, ион хрома может представлять Cr²⁺, Cr³⁺ или Сr⁴⁺. В особенно предпочтительном варианте М проставляет хром, х = 0 или 1, и z = 3 или 4. Таким образом, например, когда М проставляет хром, х = 0 и z = 3, соединение формулы (I) может быть представлено, например, как Сr₄(Р₂O₇)₃.

Радиоактивность солей, описанных здесь, включая предпочтительные соли формулы (I), появляется в присутствии по крайней мере одного радиоизотопа. Таким образом, в вариантах, которые включают радиоактивные соли соединения формулы (I), по крайней мере один из М, Н, Р или О включает радиоизотоп. Предпочтительно по крайней мере один из М, Р или О включает радиоизотоп. Более предпочтительно по крайней мере один из М или Р включает радиоизотоп.

Как известно любому специалисту в данной области, различные радиоизотопы могут значительно отличаться по своим свойствам, включая, например, особый тип или типы энергии, ими излучаемой, средние и максимальные значения энергии излучаемых частиц, средние и максимальные глубины проникания излучаемых частиц в воде или в других средах, включая, например, мягкую биологическую ткань, и тому подобное. Таким образом, отдельный радиоизотоп, введенный в соли, описанные здесь, может воздействовать на радиоактивные свойства получающейся радиоактивной соли. Широкое разнообразие радиоизотопов может быть введено в настоящие радиоактивные соли и может быть выбрано, если желательно, базируясь на свойствах, которые, как предполагается, должны присутствовать в радиоактивной соли.

В соответствии с предпочтительным вариантом изобретения радиоактивные соли содержат радиоизотоп, который является излучателем -частиц, в случае, если радиоактивные соли, которые содержат радиоизотопы, которые в основном излучают -частицы, являются более предпочтительными. "В основном", как использовано здесь, относится к радиоизотопам, в которых излученные частицы составляют по крайней мере около 50%, предпочтительно по крайней мере около 75%, и более предпочтительно по крайней мере около 90% -частиц. Особенно предпочтительными являются радиоизотопы, в которых более чем около 90% частиц, которые излучаются, являются -частицами. Также предпочтительными являются радиоактивные соли, которые содержат радиоизотопы, которые имеют среднюю энергию, меньшую, чем около 2 МэВ (мега-электрон-вольт), такие как радиоизотопы, имеющие среднюю энергию, которая находится в пределах от около 0,2 до около 1,8 МэВ, и все комбинации и подкомбинации внутри этого предела. Более предпочтительно радиоактивные соли включают радиоизотопы, которые имеют среднюю энергию от около 0,3 до около 1,6 МэВ, причем радиоизотопы, которые имеют средние энергии от около 0,4 до около 1,4 МэВ, являются даже более предпочтительными. Еще более предпочтительно радиоактивные соли включают радиоизотопы, которые имеют среднюю энергию от около 0,5 до около 1,2 МэВ, причем радиоизотопы, которые имеют средние энергии от около 0,6 до около 1 МэВ, являются даже более предпочтительными. Особенно предпочтительными являются радиоактивные соли, которые включают радиоизотопы, которые имеют среднюю энергию от около 0,7 до около 0,8 МэВ.

Также в предпочтительных вариантах изобретения радиоактивные соли включают радиоизотоп, который имеет максимальную энергию, меньшую, чем около 5 МэВ, такую как радиоизотопы, имеющие максимальную энергию, которая находится в пределах от около 0,2 до около 4,5 МэВ, и все комбинации и подкомбинации внутри этого предела. Более предпочтительно радиоактивные соли включают радиоизотопы, которые имеют максимальную энергию от около 0,4 до около 4 МэВ, причем радиоизотопы, которые имеют максимальные энергии от около 0,6 до около 3,5 МэВ, являются еще более предпочтительными. Еще более предпочтительно радиоактивные соли включают радиоизотопы, которые имеют максимальную энергию от около 0,8 до около 3 МэВ, причем радиоизотопы, которые имеют максимальные энергии от около 1 до около 2,5 МэВ, являются даже более предпочтительными. Еще более предпочтительными являются радиоактивные соли, которые включают радиоизотопы, которые имеют максимальную энергию от около 1,2 до около 2 МэВ, причем радиоизотопы, которые имеют максимальные энергии от около 1,4 до меньше чем около 2 МэВ, являются еще более предпочтительными. Особенно предпочтительными являются радиоактивные соли, которые включают радиоизотоп, имеющий максимальную энергию от около 1,6 до около 1,8 МэВ.

Как отмечено выше, определенные радиоизотопы фосфора могут обладать свойствами, которые делают их особенно полезными в лечениях, включающих брахитерапию. Например, радиоизотоп ³²P представляет чистый -излучатель, и частицы, излучаемые из него, имеют максимальное проникновение в воде от 7 до 8 мм и среднее проникновение в воде от 1 до 4 мм. Таким образом, радиоактивные материалы, которые включают радиоизотопы фосфора и особенно ³²P, могут преимущественно использоваться для облучения раковых тканей in vivo, сводя в то же время к минимуму экспозицию и потенциальное повреждение для нормальных тканей в непосредственной близости к раковой ткани. Однако, как отмечено выше, радиоактивные материалы, известные к настоящему времени, которые включают радиоизотопы фосфора, обладают также крайне нежелательными свойствами, включающими, например, нежелательную растворимость в крови. Предполагается, что благодаря этой растворимости эти радиоактивные материалы предыдущего уровня развития науки могут иметь тенденцию к распределению в потоке крови и могут привести при экспозиции нераковых областей тела к потенциально вредной радиации. Также благодаря этой растворимости в крови концентрация радиоактивных материалов предыдущего уровня в месте имплантации может снижаться. Это может приводить к снижению количества радиоактивности, по отношению к которой раковая ткань подвергается воздействию.

Для того чтобы избежать экспозиции нормальной ткани по отношению к радиации и/или уменьшения концентрации радиоактивных материалов в месте имплантации, обычно было необходимо воздержаться от использования радиоактивных материалов, которые являются растворимыми в крови, включая радиоактивные материалы, которые содержат радиоизотопы фосфора. Это является нежелательным, так как, как отмечено выше, радиоизотопы фосфора, особенно ³²P, могут обладать крайне желательными свойствами, которые делают их хорошо пригодными для брахитерапии. В настоящее время внезапно и неожиданно было обнаружено, что радиоактивные соли пирофосфорной кислоты, которые представляют предпочтительный вариант изобретения, могут обладать особенно выгодными свойствами, когда они содержат радиоизотоп фосфора. Являясь не только солями желательно в основном нерастворимыми в водных средах, включая кровь, они могут также обладать желаемой средней и максимальной глубинами проникания в воде и биологической ткани, а также желаемым периодом полураспада. Таким образом, распределения в крови солей, которые содержат радиоизотопы фосфора, можно в основном избежать. Это может предотвратить экспозицию нераковых областей в теле по отношению к потециально вредному излучению, а также уменьшение количества излучения, которому подвергается раковая ткань.

Соответственно предпочтительный вариант изобретения представляется соединениями формулы (I), приведенной выше, в которой фосфор (Р) включает радиоизотоп.

Как известно каждому специалисту в данной области, фосфор может существовать в виде устойчивого изотопа (³¹Р) и/или различных радиоизотопов, включающих, например, ²⁸P, ²⁹P, ³⁰P, ³²P, ³³Р и ³⁴Р. Предполагается, что атом фосфора пирофосфатного остатка может включать любой или комбинацию из двух или большего количества этих радиоизотопов фосфора. Предпочтительно атом пирофосфатного остатка включает ³²P.

Также, как известно каждому специалисту в данной области, другие элементы в соединениях формулы (I), включающие водород (¹Н) и кислород (¹⁶О), и элементы представленные М, включающие, например, индий (¹¹⁵In), хром (⁵²Сr), иттрий (⁸⁹Y), могут существовать как различные изотопы и радиоизотопы. Таким образом, в вариантах, в которых М, Н или О включают изотоп или радиоизотоп, М может быть, например, устойчивым или радиоактивным изотопом индия, включая ¹⁰⁶In, ¹⁰⁷In, ¹⁰⁸In, ¹⁰⁹In, ¹¹⁰In, ¹¹¹In, ¹¹²In, ¹¹³In, ¹¹⁴In, ¹¹⁶In, ¹¹⁷In, ¹¹⁸In, ¹¹⁹In, ¹²⁰In, ¹²¹In, ¹²²In, ¹²³In или ¹²⁴In; хрома, включая ⁴⁸Cr, ⁴⁹Cr, ⁵⁰Cr, ⁵¹Cr, ⁵³Cr, ⁵⁴Cr, ⁵⁵Cr или ⁵⁶Сг; или иттрия, включая ⁸²Y, ⁸³Y, ⁸⁴Y, ⁸⁵Y, ⁸⁶Y, ⁸⁷Y, ⁸⁸Y, ⁹⁰Y, ⁹¹Y, ⁹²Y, ⁹³Y, ⁹⁴Y, ⁹⁵Y или ⁹⁶Y; водород может быть ²H и ³Н; и кислород может быть ¹³О, ¹⁴О, ¹⁵О, ¹⁷О, ¹⁸О,¹⁹О или ²⁰О.

Радиоактивные соли пирофосфорной кислоты могут приготавливаться путем использования способов, которые будут вполне очевидны любому специалисту в данной области, как только он вооружится настоящим изобретением. Вообще говоря, радиоактивные соли пирофосфорной кислоты могут быть получены дегидратацией радиомеченой ортофосфорной кислоты (Н₃РO₄) или ее соли, такой как ортофосфат натрия, радиомеченный ³²P. Радиомеченая ортофосфорная кислота и ее соли являются коммерчески доступными от NEN (Boston, МА) и ICN Biomedicals, Inc. (Irvine, CA). Дегидратация ортофосфата в соответствующий пирофосфат может достигаться использованием способов, которые хорошо известны специалистам в данной области, включая, например, нагревание до повышенных температур, как описано в Bell. Ind. Eng. Chem., Vol. 40, p. 1464 (1948).

Радиоактивные соли настоящего изобретения могут быть особенно полезными при лечении рака у пациента с использованием брахитерапии, хотя лечение других пациентов находится также в пределах объема настоящего изобретения. Термин "Пациент", как он использован здесь, относится к животным, включая млекопитающих, и предпочтительно людям. В вариантах, которые включают соли пирофосфорной кислоты, содержащей радиомеченый фосфор и особенно ³²P, имплантация радиоактивных солей в опухоль in vivo может обеспечить желаемую экспозицию опухоли по отношению к излучению, в то же время сводя к минимуму экспозицию по отношению к излучению расположенной вблизи, нормальной ткани. Это предполагает, что значительное множество раковых опухолей, особенно твердых раковых опухолей, могут лечиться с использованием радиоактивных солей настоящего изобретения. Примеры таких твердых раковых опухолей включают, например, раковые опухоли головы, такие как рак головного мозга, и раковые опухоли шеи, слизистой оболочки матки, печени, молочной железы, яичников, шейки матки и простаты. Варианты изобретения, которые используют радиоактивные соли пирофосфорной кислоты, включая соединения формулы (I), могут быть особенно пригодными для использования при лечении рака простаты.

Радиоактивные соли настоящего изобретения могут вводиться в пациента в различных формах в зависимости от конкретного способа введения, конкретной соли и/или изотопа, который использован, конкретной раковой опухоли, которая подвергается лечению, и тому подобного. В случае брахитерапии радиоактивные соли могут вводиться с использованием способов, которые хорошо известны специалистам в данной области, включая, например, хирургическую имплантацию. В случае введения радиоактивных солей в форме, например, водной композиции или суспензии (обсуждается более полно ниже), водная композиция или суспензия могут вводиться путем инъецирования в желаемый участок. Кроме того, радиоактивные соли настоящего изобретения могут вводиться в форме радиофармацевтических матриц (обсуждается более полно ниже), также путем инъекции или хирургической имплантации в желаемый участок. Конкретный способ, применяемый для введения матрицы, может зависеть, например, от формы и размеров вводимой матрицы. Вообще говоря, введение радиоактивных солей настоящего изобретения для лечения рака простаты может включать залобковые (retropubic) или трансперинеальные способы. Смотрите А.Т. Porter et al., CA Cancer J. Clin. , Vol. 45(3), pp. 165-178 (1995). Предпочтительно радиоактивная соль вводится в основном гомогенно в опухоль, чтобы свести к минимуму возникновение в опухоли холодных (необработанных) зон.

В некоторых предпочтительных вариантах радиоактивная соль вводится в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Является доступным большое множество фармацевтически приемлемых носителей, и они могут комбинироваться с настоящими радиоактивными солями. Такие носители, как должно быть очевидно любому специалисту в данной области, базируются на настоящем изобретении. Конечно, любой материал, который используется в качестве носителя, является предпочтительно биосовместимым. Термин "биосовместимый", как он используется здесь, относится к материалам, которые в основном не являются вредными для биологических функций и которые не приводят к какой-либо степени неприемлемой токсичности, включая аллергическую реакцию или болезненные состояния. Пригодные носители включают, но не ограничиваются ими, воду, буферный или солевой раствор. Другие пригодные носители описываются, например, в Remington's, Pharmaceutical Sciences, Gennaro, A.R., ed.. Mack Publishing Co., Easton, PA (1985), and The United States Pharmacopeia-The National Formulary, 22nd Revision, Mack Printing Company, Easton, PA (1990), описание каждого из которых при этом вводится здесь ссылкой, во всей полноте.

Концентрация радиоактивной соли, примененной в фармацевтической композициях, и/или количество радиоактивной соли, введенной пациенту, может изменяться и зависит от различных факторов, включающих, например, конкретную радиоактивную соль и/или фармацевтически приемлемый носитель, который используется, конкретное заболевание, которое подвергается лечению, степень заболевания, размер и вес пациента и тому подобное. Типично радиоактивная соль может применяться в фармацевтических композициях, и композиции могут вводиться пациенту для обеспечения вначале более низких уровней дозировок излучения, которые могут увеличиваться до тех пор, пока желаемый терапевтический эффект не будет достигнут. Вообще говоря, радиоактивная соль может применяться в фармацевтических композициях: которые включают водный носитель для обеспечения концентрации абсолютной радиоактивности, которая может находиться в пределах от около 4 Mbq на миллилитр (mL) (около 0,1 mCi/mL) или меньше до около 370 Mbq/mL (около 10 mCi/mL), и все комбинации и подкомбинации в этих пределах. Предпочтительно концентрация радиоактивной соли в фармацевтических композициях может быть от около 37 Mbq/mL (около 1 mCi/mL) до около 370 Mbq/mL (около 10 mCi/mL). Кроме того, композиции могут вводиться пациенту для обеспечения дозы облучения, которая может изменяться в пределах от около 1 KSv (около 1х105 Rem) до около 74 KSv (около 7,4 MRem), и все комбинации и подкомбинации в этих пределах. Предпочтительно композиции могут вводиться пациенту для обеспечения дозы облучения от около 7,4 KSv (около 7,4 х 105 Rem) до около 74 KSv (около 7,4 MRem). Такие количества называются здесь эффективными количествами или терапевтически эффективными количествами.

В некоторых предпочтительных вариантах фармацевтически приемлемый носитель может, кроме того, включать загуститель. Термин "загуститель" ("thickening agent"), как он использован здесь, относится к любому из множества в основном гидрофильных материалов, которые, когда они введены в настоящие композиции, могут действовать как агенты, изменяющие вязкость, эмульгирующие и/или солюбилизирующие агенты, суспендирующие агенты и/или агенты, повышающие тонус. Загустители, которые могут быть пригодными для использования в настоящих радиофармацевтических композициях, включают, например, желатины, крахмалы, смолы, пектин, казеин и фикоколлоиды, включающие карагенан, альгин и агар; полусинтетические производные целлюлозы; поливиниловый спирт и карбоксивинилаты; и бентонит, силикаты и колллоидальный кремний. Примерами вышеприведенных материалов являются, например, карбогидраты, такие как, например, маннит, глюкоза и декстроза, и фосфорилированные и сульфированные их производные; агароза; простые полиэфиры, включая простые полиэфиры, имеющие молекулярный вес, например, от около 400 до около 100000; ди- и тригидрокси алканы и их полимеры, имеющие молекулярный вес, например, от около 200 до около 50000; акация; диэтаноламин; моностеарат глицерина; ланолиновые спирты; лецитин; моно-и диглицериды; моноэтаноламин; олеиновая кислота; олеиловый спирт; стеарат полиоксиэтилена 50; касторовое масло полиоксила 40; олеиловый простой эфир полиоксила 10, цетостеариловый простой эфир полиоксила 20; стеарат полиоксила 40; пропилен гликоль диацетат; пропилен гликоль моностеарат; стеарат натрия; стеариновая кислота; троламин; эмульгирующий воск; агар; альгиновая кислота; моностеарат алюминия; бентонит; магма; карбомер 934Р; гидроксиэтил крахмал; карбоксиметилцеллюлоза; кальций и натрий и натрий 12; карагенан; целлюлоза; декстран; желатин; гуаровая смола; смола плодов робинии; смола veegum, гидроксиэтилцеллюлоза; гидроксипропилметилцеллюлоза; магний-алюминий-силикат; метилцеллюлоза, пектин; полиэтилен оксид; повидон; пропилен гликоль альгинат; диоксид кремния; альгинат натрия; трагакант; ксантановая смола; -d-глюконолактон; глицерин; маннит; полиэтиленгликоль (PEG); поливинилпирролидон (PVP); поливиниловый спирт (PVA); полипропилен гликоль; полисорбат; сорбитол; пропиленгликоль; глицерин; и полиоксиэтилен-полиоксипропилен гликолевые блок-сополимеры.

Предпочтительными среди полиоксиэтилен-полиоксипропилен гликолевых блок-сополимеров являются -гидрокси--гидроксиполи(оксиэтилен)поли(оксипропилен)поли(оксиэтилен) блок-сополимеры. Эти последние блок-сополимеры обычно относятся к полоксамерным сополимерам. Примеры полоксамерных сополимеров, которые могут быть особенно пригодными для использования в настоящих композициях, включают, например, полоксамер F68, полоксамер L61 и полоксамер L64. Эти полоксамерные сополимеры являются коммерчески доступными из Spectrum 1100 (Houston, TX).

Предпочтительными среди загустителей, перечисленных выше, являются желатины, поливинилпирролидон и полиоксиэтилен-полиоксипропилен гликолевые блок-сополимеры. Другие загустители в дополнение к приведенным выше в примерах, как может быть очевидно любому специалисту в данной области, основываются на настоящем описании.

Концентрация загустителя, когда он присутствует в композициях настоящего изобретения, может изменяться и зависит от различных факторов, включающих, например, применяемые конкретный загуститель, радиоактивную соль, фармацевтически приемлемый носитель и им подобные. Предпочтительно концетрация загустителя является по крайней мере достаточной, чтобы придать желаемые свойства композициям, включая, например, модификацию вязкости композиций. Вообще говоря, концентрация загустителя может изменяться в пределах от около 0,1 до около 500 миллиграмм (мг) на мл фармацевтической композиции, и все комбинации и подкомбинации в этих пределах. Предпочтительно концентрация загустителя может быть от около 1 до около 400 мг/мл, причем концентрации от около 5 до около 300 мг/мл являются более предпочтительными. Даже более предпочтительно концентрация загустителя может составлять от около 10 до около 200 мг/мл, причем концентрации от около 20 до около 100 мг/мл являются еще более предпочтительными. Особенно предпочтительными являются концентрации загустителя от около 25 до около 50 мг/мл.

Композиции, которые могут приготавливаться из радиоактивных солей, фармацевтически приемлемых носителей и необязательно загустителей, включают, например, суспензии, эмульсии, и дисперсии. Предпочтительно радиоактивные соли могут быть приготовлены в виде композиций и введены пациенту в виде суспезии. Термин "суспензия", как он использован здесь, относится к смеси, дисперсии или эмульсии из тонко измельченных коллоидальных частиц в жидкости. Термин "коллоидальный", как он использован здесь, относится к состоянию дальнейшего разделения вещества, которое содержит частицы единичных больших молекул или аггрегатов молекул меньшего размера. Частицы могут быть разделены по размеру микроскопически и составить совместно дисперсную фазу. Эта дисперсная фаза об