Производные бензофурилпирона, содержащие их лекарственные средства и фармацевтическая композиция

Производные бензофурилпирона, содержащие их лекарственные средства и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к органической химии, а именно к новым производным бензофурилпирона. Описываются производные бензофурилпирона общей формулы (I), где радикалы R¹, R², R³ и R⁴, такие, как представлено в п.1 формулы изобретения. Так же описывается фармацевтическая композиция на основе соединений формулы (I), усилитель липидного обмена, ингибитор биосинтеза триглицеридов, агент, снижающий содержание триглицеридов в крови, агент, повышающий содержание HDL, агент для профилактики атеросклероза и агент для лечения атеросклероза. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 8 c. и 24 з.п. ф-лы, 3 табл.

Настоящее изобретение относится к новым производным бензофурил--пирона и лекарственным средствам, содержащим эти производные в качестве активных ингредиентов. Более конкретно, изобретение относится к новым производным бензофурил--пирона и к усилителям (энхансерам) липидного обмена, агентам для профилактики атеросклероза, агентам для лечения атеросклероза, ингибиторам биосинтеза триглицеридов, агентам, снижающим содержание триглицеридов в крови или агентам, повышающим содержание HDL (липопротеинов высокой плотности) в крови, содержащим эти производные в качестве активных ингредиентов.

Уровень техники Содержащиеся в крови холестерин и триглицериды (TG), в целом, сами по себе не растворяются в крови и существуют в виде липопротеинов за счет связывания с аполипопротеинами. В организме биосинтез триглицеридов первоначально происходит в печени из ацетил-КоА, который получается из сахаров, в качестве исходного вещества, и т. д., при помощи 6 различных ферментов и одной группы ферментов (ацетил-КоА карбоксилазы, группы синтетаз жирных кислот, синтетазы жирного ацил-КоА, ацилтрансферазы глицерофосфорной кислоты, ацилтрансферазы лизофосфатидиловой кислоты, фосфатазы фосфатидиловой кислоты и ацилтрансферазы диацилглицерина), и они секретируются из печени в кровь в виде липопротеинов.

Состояние, при котором уровень содержания холестерина и/или триглицеридов в крови выше нормы, известно как гиперлипидемия. Состояния, называемые гиперлипидемией, подразделяются на 6 типов в зависимости от типа липопротеинов в крови в соответствии с классификацией Фредриксона (Fredrikson) (классификация WHO). Типы I, IV и V характеризуются увеличением содержания только триглицеридов, тип IIа - увеличением содержания холестерина и типы IIb и III - увеличением содержания и того, и другого ("Sogo Rinsho", 43, 871 (1994)). Это означает, что имеющиеся в настоящий момент лекарственные средства от гиперлипидемии (которые снижают содержание только холестерина или снижают содержание и холестерина, и триглицеридов) не всегда подходят для использования при всех видах гиперлипидемии. В частности, среди пациентов мужского пола с гиперлипидемией насчитывается от 40 до 50% случаев гиперлипидемии типа IV ("Rinsho to Kenkyu", 69, 318 (1992)). Большинство форм гиперлипидемии при вторичных симптомах, сопровождающих диабет, также относятся к типу IV ("Sogo Rinsho", 43, 878 (1994)).

Гипертриглицеридемия это состояние, при котором повышен уровень содержания триглицеридов в крови, и в последние несколько лет она привлекает внимание врачей-клиницистов и производителей фармацевтической продукции в качестве фактора риска развития атеросклероза и ишемической болезни.

Поскольку в области гиперлипидемии, которая включает и гипертриглицеридемию, внимание в основном было сосредоточено на одном холестерине, непосредственно вовлеченном в развитие атеросклероза, было разработано мало лекарственных средств с целью снижения содержания триглицеридов, и лечение гипертриглицеридемии ограничивалось использованием гиполипидемических лекарственных средств на основе клофибрата (clofibrate) или составов на основе никотиновой кислоты в качестве существующих гиполипидемических лекарственных средств. Так как эти препараты нужно использовать в больших дозах и они, как сообщалось, действуют на многих участках, вызывает беспокойство ряд связанных с ними побочных эффектов (The Lipid, 5, 65 to 72 (1994)). Следовательно, было бы весьма желательно найти новый тип лекарственных средств, который обладает эффектом снижения содержания триглицеридов в низких дозах, не вызывает побочных эффектов и имеет определенный механизм действия.

Гипертриглицеридемия возникает в результате разнообразных причин, включая генетические предпосылки и, как упоминалось выше, вторичные симптомы, сопровождающие диабет и т.д. ("Sogo Rinsho", 43, 878 (1994); более конкретно, к ее причинам относятся: А. усиление синтеза (секреции) триглицеридов в печени, и В. задержка разложения синтезированных триглицеридов (присутствующих в крови в виде липопротеинов) с участием липазы липопротеинов (LPL) ("Rinsho to Kenkyu", 69, 340 (1992)). В частности, в случае гипертриглицеридемии, сопровождающей диабет, А. считается причиной инсулино-независимого сахарного диабета (NIDDM), тогда как В. считается причиной инсулино-зависимого сахарного диабета (IDDM) ("Rinsho to Kenkyu", 69, 379 (1992)). Таким образом, считается, что механизмом действия терапевтических агентов для лечения гипертриглицеридемии является ингибирование синтеза (секреции) триглицеридов в печени и/или усиление разложения синтезированных триглицеридов (присутствующих в крови в виде липопротеинов) с участием липазы липопротеинов (LPL).

Из предшествующего уровня техники известны производные а-пирона с заместителем гетероароматического кольца в положении 6, см. например, WO 9635664, WO 9514013, WO 9514014, ЕР 588137, US 4668803, FR 2665445, японскую выложенную заявку SHO 49-5976, японскую выложенную заявку 8-503216, японскую выложенную заявку 9-505291, японскую выложенную заявку 9-505293, японскую выложенную заявку 9-505294, японскую выложенную заявку 9-505295, или, например. Tetrahedron Letters, 37, 6461 (1996), J. Chem. Research (S), 86 (1994), Chem. Pharm. Bull., 32, 1665 (1984), Chem. Ber., 100, 658 (1967) и J. Org. Chem., 54, 3985 (1989).

Однако в предшествующем уровне техники не было опубликовано ни одного объяснения или предположения, касающегося эффекта ингибирования биосинтеза триглицеридов, эффекта снижения содержания триглицеридов в крови или эффекта увеличения содержания HDL в крови, проявляющим любым из этих производных -пирона.

Среди публикаций предшествующего уровня техники, в WO 9635664 и ЕР 588137 описаны соединения такой структуры, в которой фенил является заместителем в С-3 положении кольца -пирона, но не описано и не предполагается использование алкильной группы вместо фенильной группы в качестве заместителя в С-3 положении кольца -пирона.

Аналогично, среди публикаций предшествующего уровня техники в US 4668803 описаны производные -пирона, в которых заместителем в С-3 положении является ацильная группа, содержащая от 2 до 11 атомов углерода, или фенильная группа, но не описано и не предполагается использование алкильной группы вместо ацильной группы, содержащей от 2 до 11 атомов углерода, или фенильной группы в качестве заместителя в С-3 положении кольца -пирона.

Также среди публикаций предшествующего уровня техники в FR 2665445 описаны производные -пирона, в которых заместителем в С-4 положении является группа -S(O)_n-R¹, где n равно 1 или 2 и R¹ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, бензильную группу или фенильную группу. Однако не описано и не предполагается использование ОН, OCOR или OSO₂R групп вместо -S(O))_n-R¹ в качестве заместителей в С-4 положении кольца -пирона.

Подобным образом, среди публикаций предшествующего уровня техники в Японской выложенной заявке 49-5976 описаны производные -пирона с водородом, низшей алкильной группой или фенилом в качестве заместителя в С-4 положении, но не описано и не предполагается использование ОН, OCOR или OSO₂R групп вместо водорода, низшей алкильной группы или фенила в качестве заместителей в С-4 положении кольца -пирона.

Подобным образом, среди публикаций предшествующего уровня техники в Сhem. Ber., 100, 658 (1967) описаны производные -пирона с водородом, метилом или этилом в качестве заместителя в С-4 положении, но не описано и не предполагается использование ОН, OCOR или OSO₂R групп вместо водорода, метила или этила в качестве заместителей в С-4 положении кольца -пирона.

Подобным образом, среди публикаций предшествующего уровня техники в J. Chem. Research (S), 86 (1994) описаны производные -пирона с SMe группой в качестве заместителя в С-4 положении, но не описано и не предполагается использование ОН, OCOR или OS0₂R групп вместо SMe группы в качестве заместителя в С-4 положении кольца -пирона.

В дополнение, среди публикаций предшествующего уровня техники в Tetrahedron Letters, 37, 6461 (1996), Chem. Pharm. Bull., 32, 1665 (1984) и J. Org. Chem., 54, 3985 (1989) описаны производные -пирона с пиридильной группой в качестве заместителя в С-6 положении, но не описано и не предполагается использование бензофурильной группы вместо пиридильной группы в качестве заместителя в С-6 положении кольца -пирона.

Сущность изобретения Задачей настоящего изобретения является обеспечение производных бензофурил--пирона и, в особенности, новых производных бензофурил--пирона, содержащих бензофурильную группу в качестве заместителя в С-6 положении кольца -пирона.

Другой задачей изобретения является обеспечение усилителей (энхансеров) липидного обмена, агентов для профилактики атеросклероза, агентов для лечения атеросклероза и, в особенности, обеспечение получения ингибиторов биосинтеза триглицеридов, агентов, снижающих содержание триглицеридов в крови или агентов, повышающих содержание HDL в крови, содержащих в качестве активных ингредиентов новые производные бензофурил--пирона, содержащих бензофурильную группу в качестве заместителя в С-6 положении кольца -пирона.

Были проведены многочисленные исследования в свете приведенного выше предшествующего уровня техники, и в результате было обнаружено, что производные бензофурил--пирона и особенно производные бензофурил--пирона, содержащие бензофурильную группу в качестве заместителя в С-6 положении кольца -пирона обладают эффектом ингибирования биосинтеза триглицеридов, эффектом снижения содержания триглицеридов в крови и эффектом повышения содержания HDL в крови; настоящее изобретение стало достижением более глубокого исследования этой области.

Конкретно, настоящее изобретение обеспечивает получение производных бензофурил--пирона (и их солей), представленных следующей структурной формулой (I) где R¹ представляет собой водород или алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода; R² представляет собой водород, -CO-R⁵, (где R⁵ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, необязательно содержащую заместители, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, или гетероцикл) или -SO₂R⁶ (где R⁶ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенную галогеном, или арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода); R³ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, алкинильную группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, аралкильную группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода, алкокси группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, или арилокси группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода; R⁴ является заместителем в С-4 положении, С-5 положении, С-6 положении или С-7 положении бензофуранового кольца и представляет собой: R^4а, который представляет собой водород, нитро группу, циано группу, атом галогена, гетероцикл, алкенильную группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, алкинильную группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, А=СН(СН₂)_n (где А представляет собой алициклический гетероцикл, "=" представляет собой двойную связь и n имеет значение 0, 1 или 2), А=СН(CH₂)_mO- (где А представляет собой алициклический гетероцикл, "=" представляет собой двойную связь и m имеет значение 1, 2 или 3), A-SO₂(СН₂)_m- (где А представляет собой алициклический гетероцикл и m представляет собой 1, 2 или 3), -OR⁷ (где R⁷ представляет собой водород, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, гетероцикл, алкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенную галогеном, или арилсульфонильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода), -O-CO-R⁸ (где R⁸ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, аралкильную группу, содержащую от 1 до 20 атомов углерода, или гетероцикл), -NR⁹R¹⁰ (где каждый из R⁹ и R¹⁰ независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, аралкильную группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода, фенильную группу, гетероцикл, -SO₂-R¹¹ (где R¹¹ представляет собой необязательно замещенную галогеном алкильную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, замещенную гетероциклом алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, гетероцикл или аралкильную группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода) или -CO-R¹² (где R¹² представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, аралкильную группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода, гетероцикл, алкокси группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, замещенную гетероциклом алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, арилокси группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, гетероарилокси группу или аралкилокси группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода)), -CO-R¹³ (где R¹³ представляет собой водород, -ОН, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, гетероцикл, алкокси группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, арилокси группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, или аралкилокси группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода), или -CO-NR¹⁴R¹⁵ (где каждый из R¹⁴ и R¹⁵ независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, аралкильную группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода, гетероцикл или замещенную гетероциклом алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода); R^4b, который представляет собой насыщенную или ненасыщенную алкокси группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенную 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из галогенов, циклоалкильных групп, содержащих от 3 до 7 атомов углерода, фенила, нафтила, гетероциклов, -OR¹⁶ (где R¹⁶ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенильную группу, нафтильную группу, бензильную группу или гетероцикл), -O-CO-R¹⁶ (где R¹⁶ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенильную группу, нафтильную группу, бензильную группу или гетероцикл), -NR¹⁷R¹⁸ (где каждый из R¹⁷ и R¹⁸ независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, гетероцикл, алкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенилсульфонильную группу, -SO₂-Het (где Het представляет собой гетероцикл), аминосульфонильную группу, метиламиносульфонильную группу, диметиламиносульфонильную группу, диэтиламиносульфонильную группу или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомовуглерода, замещенную одной или двумя группами, выбранными из фенила, гетероциклов, фенокси, O-Het (где Het представляет собой гетероцикл) и гидроксила, -NH-CO-R¹⁹ (где R¹⁹ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенильную группу, нафтильную группу, бензильную группу, гетероцикл, алкокси группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или бензилокси группу), -CO-R²⁰ (где R²⁰ представляет собой водород, гетероцикл, алкокси группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенокси группу, бензилокси группу или -OR²¹ (где R²¹ представляет собой водород или гетероцикл) ) и -CO-NR²²R²³ (где каждый из R²² и R²³ независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, бензильную группу или гетероцикл); или R^4c, который представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенную 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из галогенов, циклоалкильных групп, содержащих от 3 до 7 атомов углерода, фенила, нафтила, гетероциклов, -SH, -OR¹⁶ (где R¹⁶ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенильную группу, нафтильную группу, бензильную группу или гетероцикл), -O-CO-R¹⁶ (где R¹⁶ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенильную группу, нафтильную группу, бензильную группу или гетероцикл), -NR¹⁷R¹⁸ (где каждый из R¹⁷ и R¹⁸ независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, гетероцикл, алкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенилсульфонильную группу, -SO₂-Het (где Het представляет собой гетероцикл), аминосульфонильную группу, метиламиносульфонильную группу, диметиламиносульфонильную группу, диэтиламиносульфонильную группу или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, замещенную одной или двумя группами, выбранными из фенила, гетероциклов, фенокси, O-Het (где Het представляет собой гетероцикл) и гидроксила), -NH-CO-R¹⁹ (где R¹⁹ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, фенильную группу, нафтильную группу, бензильную группу, гетероцикл, алкокси группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, или бензилокси группу), -CO-R²⁰ (где R²⁰ представляет собой водород, гетероцикл, алкокси группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода/ фенокси группу, бензилокси группу или -OR²¹ (где R²¹ представляет собой водород или гетероцикл)) и -CO-NR²²R²³ (где каждый из R²² и R²³ независимо представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, бензильную группу или гетероцикл); и цифры, написанные курсивом, обозначают положения в бензофурановом кольце.

Настоящее изобретение, кроме этого, обеспечивает фармацевтические композиции, включающие терапевтически эффективную дозу производных бензофурил--пирона, представленных приведенной выше структурной формулой (I), или их солей вместе с фармацевтически приемлемыми носителями.

Изобретение, помимо этого, обеспечивает усилители (энхансеры) липидного обмена, ингибиторы биосинтеза триглицеридов, агенты, снижающие содержание триглицеридов в крови, агенты, повышающие содержание HDL в крови, агенты для профилактики атеросклероза или агенты для лечения атеросклероза, содержащие в качестве активных ингредиентов производные бензофурил--пирона, представленные приведенной выше структурной формулой (I) или их соли.

Осуществление изобретения Здесь приводится определение терминов, используемых в настоящем описании отдельно или в сочетании с другими терминами. Однако изобретение ни в коем случае не ограничивается конкретными примерами, перечисленными ниже.

"Алкил" обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил или 3-пентил.

"Алкенил" обозначает линейную или разветвленную алкенильную группу, такую как винил, 1-пропенил, изопропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пентенил или 2-пентенил.

"Алкинил" обозначает линейную или разветвленную алкинильную группу, такую как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 2-метил-3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил или 4-пентинил.

"Циклоалкил" обозначает циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.

"Циклоалкильная группа, содержащая от 3 до 7 атомов углерода - алкильная группа, содержащая от 1 до 5 атомов углерода" является группой, включающей вышеупомянутую циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, и алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, в качестве примеров можно привести циклопропилметил, циклопентилметил, циклопентилэтил, циклогексилметил, циклогексилэтил и циклогептилметил.

"Арил" обозначает ароматическое кольцо, содержащее от 6 до 10 атомов углерода, такое как фенил или нафтил.

"Гетероцикл" обозначает гетероцикл, содержащий в качестве составных частей кольца от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, и который может являться 5- или 6-членной гетероароматической группой, такой как имидазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пирролил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, тиенил, оксазолил или изоксазолил, или от 5- до 7-членной гетероалициклической группой, такой как тиазолидинил, оксазолидинил, имидазолидинил, пирролидинил, пиперидил, морфолинил, пиперазинил, гомопиперазинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, диоксоланил, диоксанил, оксазинил, тиазинил, диазинил или пиразолидинил; он также включает бициклические группы, конденсированные с бензолом, циклоалкильными группами, содержащими от 3 до 7 атомов углерода, и другими гетероароматическими или гетероалициклическими кольцами, причем гетероароматическое или гетероалициклическое кольцо также может быть необязательно замещено и, там, где это химически возможно, атом азота или атом серы могут быть в окисленной форме.

"Гетероарил" обозначает гетероароматическую группу из числа гетероциклов, перечисленных выше.

"Аралкил" обозначает группу, содержащую от 7 до 20 атомов углерода, включающую вышеупомянутую алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, и арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, в качестве примеров можно привести бензил, фенетил, фенилпропил, бензгидрил, тритил и нафтилметил.

"Алкокси" обозначает линейную или разветвленную алкокси группу, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, 3-пентилокси, 2,2-диметилпропокси, н-гексилокси, 4-метилпентилокси или 2-этилбутокси.

"Ненасыщенная алкокси" обозначает линейную или разветвленную ненасыщенную алкокси группу, такую как винилокси, аллилокси, 2-пропенилокси, 2-пропинилокси, 2-метил-2-пропенилокси, 1-бутенилокси, 2-бутенилокси, 3-бутенилокси, 2-бутинилокси, 2-пентенилокси, 3-гексенилокси, 5-гексенилокси или 5-гексинилокси.

"Арилокси" обозначает арилокси группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, такую как фенокси или нафтилокси.

"Аралкилокси" представляет собой группу, включающую вышеупомянутую алкокси группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, и арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, в качестве примеров можно привести бензилоки, фенетилокси, фенилпропокси, тритилокси и нафтилметилокси.

"Циклоалкилокси" обозначает циклоалкилокси группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, такую как циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилоки или циклогептилокси.

"Ацил" обозначает линейную или разветвленную ацильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, такую как формил, ацетил, пропионил, н-бутирил, изобутирил, н-валерил, триметилацетил или 3,3,3-гриметилпропионил.

"Арилкарбонил" обозначает арилкарбонильную группу, содержащую от 7 до 11 атомов углерода, такую как бензоил или нафтилкарбонил.

"Алкилсульфонил" обозначает алкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, такую как метансульфонил, этансульфонил или н-пропансульфонил.

"Арилсульфонил" обозначает арилсульфонильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, такую как фенилсульфонил или нафтилсульфонил.

Кольца "арила", "фенила", "нафтила" и "гетероцикла" могут быть замещены 1-4 заместителями, выбранными из группы, состоящей, например, из -ОН, карбоксила, циано, фенила, гетероциклов, -SO₂NH₂, -SО₂H, алкилсульфамоильных групп, таких как метилсульфамоил, этилсульфамоил, диметилсульфамоил и т.д., фенилсульфамоил, бензилсульфамоил, морфолинсульфонил, алкилсульфонильных групп, таких как метансульфонил, этансульфонил, н-пропансульфонил и т.д., арилсульфонильных групп, таких как фенилсульфонил, нафталинсульфонил и т.д., амино, метилендиокси, алкокси групп, содержащих от 1 до 5 атомов углерода, таких как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, н-пентилокси и т.д., алкиламиногрупп, таких как метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, изобутиламино, трет-бутиламино и т.д., ациламино групп, таких как формамино, ацетиламино, пропиониламино, н-бутириламино и т.д., алкоксикарбониламино групп, таких как метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, н-пропоксикарбониламино, н-бутоксикарбониламино, трет-бутоксикарбониламино и т. д. , аралкилоксикарбониламино групп, таких как бензилоксикарбониламино, нафтилметилоксикарбониламино и т. д., алкилсульфониламино групп, таких как метансульфониламино, этансульфониламино, н-пропансульфониламино и т. д., арилсульфониламино групп, таких как фенилсульфониламино, нафталинсульфониламино и т.д., нитро, гидроксиметил, алкильных групп, содержащих от 1 до 5 атомов углерода, таких как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил и т.д., аралкильных групп, таких как бензил, фенетил, тритил, нафтилметил и т.д., аралкилокси групп, таких как бензилокси, фенетилокси, фенилпропокси, тритилокси, нафтилметилокси и т.д., ацильных групп, таких как формил, ацетил, пропионил, н-бутирил, изобутирил, н-валерил, триметилацетил, 3,3,3-триметилпропионил и т.д., алкоксикарбонильных групп, таких как метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.д., арилоксикарбонильных групп, таких как феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и т.д., аралкилоксикарбонильных групп, таких как бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, тритилоксикарбонил, нафтилметилоксикарбонил и т.д., карбамоил, алкилкарбамоильных групп, таких как метилкарбамоил, диметилкарбамоил, этилкарбамоил, диэтилкарбамоил, н-пропилкарбамоил, н-бутилкарбамоил и т.д., галогенированных метильных групп, таких как хлорметил, бромметил, трифторметил и т. д. , и атомов галогена, т.е. фтора, хлора, брома и иода; когда химически возможно, они могут быть замещены от 1 до 3 оксо-группами или тиооксо-группами.

В формуле (I), приведенной выше, R¹ представляет собой водород или алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода. В качестве алкильных групп, содержащих от 1 до 5 атомов углерода могут быть приведены, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил и 3-пентил.

В качестве предпочтительных групп для R¹ могут быть приведены водород, метил, этил и изопропил, и метил может быть приведен в качестве особенно предпочтительной группы для R¹.

В формуле (I), приведенной выше, R² представляет собой водород, -CO-R⁵ (где R⁵ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, необязательно содержащую заместители, циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода или гетероцикл), или -SO₂R⁶ (где R⁶ представляет собой необязательно замещенную галогеном алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, или арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода).

Когда R² представляет собой -CO-R⁵ и R⁵ группа это алкильная группа, содержащая от 1 до 5 атомов углерода, необязательно содержащая заместитель, алкильная группа, содержащая от 1 до 5 атомов углерода в качестве R⁵ может представлять собой, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 3-пентил и т.д., среди которых метил, этил и изопропил предпочтительны.

Необязательные заместители алкильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода в качестве R⁵, включают все известные специалистам в этой области заместители алкильных групп и, например, они включают атомы галогенов, -ОН, карбоксильные группы, формильные группы, ацильные группы, циано группы, нитро группы, амино группы, меркапто группы, сульфонатные группы, арильные группы, содержащие от 6 до 10 атомов углерода, гетероциклы, циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и их защищенные формы; в особенности, могут быть приведены -ОН; гидроксил, защищенный алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, арильной группой, содержащей от 6 до 10 атомов углерода, аралкильной группой, содержащей от 7 до 20 атомов углерода, гетероциклом, ацильной группой, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, арилкарбонильной группой, содержащей от 7 до 11 атомов углерода, или аралкилкарбонильной группой, содержащей от 8 до 21 атомов углерода; -O-CO-Het (где Het представляет собой гетероцикл); циклоалкильные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода; арильные группы, содержащие от 6 до 10 атомов углерода; гетероциклы; амино группы; амино группы, защищенные алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, аралкильной группой, содержащей от 7 до 20 атомов углерода, необязательно замещенной галогеном алкилсульфонильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, арилсульфонильной группой, содержащей от 6 до 10 атомов углерода, ацильной группой, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, арилкарбонильной группой, содержащей от 7 до 11 атомов углерода, аралкилкарбонильной группой, содержащей от 8 до 21 атомов углерода, алкоксикарбонильной группой, содержащей от 2 до 5 атомов углерода, аралкилоксикарбонильной группой, содержащей от 8 до 21 атомов углерода, или гетероциклом; -NH-CO-Het (где Het представляет собой гетероцикл); ацильные группы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода; карбоксильные группы; алкоксикарбонильные группы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода; арилоксикарбонильные группы, содержащие от 7 до 11 атомов углерода; аралкилоксикарбонильные группы, содержащие от 8 до 21 атомов углерода; -CO-O-Het (где Het представляет собой гетероцикл); карбамоильные группы, алкилкарбамоильные группы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода; аралкилкарбамоильные группы, содержащие от 8 до 21 атомов углерода; -CO-NH-Het (где Het представляет собой гетероцикл); и -CO-Het (где Het представляет собой гетероцикл). В качестве предпочтительных заместителей среди перечисленных, могут быть приведены фенил, арилокси, амино, трет-бутоксикарбониламино, бензилоксикарбониламино, (бензилоксикарбониламино)метиламино, ацетиламино и морфолинилкарбонил.

Когда R² представляет собой -COR⁵ и R⁵ группа представляет собой циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, циклоалкильная группа, содержащая от 3 до 7 атомов углерода в качестве R⁵ может быть такой как, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д., среди которых циклогексил является предпочтительным.

Когда R² представляет собой -COR⁵ и R⁵ группа представляет собой арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, арильная группа, содержащая от 6 до 10 атомов углерода в качестве R⁵ может быть такой, как, например, фенил, нафтил и т.д., среди которых фенил является предпочтительным.

Когда R² представляет собой -COR⁵ и R⁵ группа представляет собой гетероцикл, гетероцикл в качестве R⁵ может быть таким как, например, имидазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, пирролил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолидинил, оксазолидинил, имидазолидинил, пирролидинил, пиперидил, морфолинил, пиперазинил, тетра гидр офурил, тетрагидропиранил и т.д., среди которых пиридил/ пирролидинил и фурил являются предпочтительными.

В качестве предпочтительных групп для R⁵ могут быть приведены алкильные группы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, необязательно содержащие заместители, среди которых могут быть приведены метил, метил или этил, замещенные фенилом, арилокси, амино, трет-бутоксикарбониламино, бензилоксикарбониламино, (бензилоксикарбонил)-N-метиламино, ацетиламино или морфолинилкарбонилом, и изопропил; арильные группы, содержащие от 6 до 10 атомов углерода, среди которых может быть приведен фенил; и гетероциклы, среди которых могут быть приведены пиридил, пирролидинил и фурил.

Когда R² представляет собой -SO₂R⁶ и R⁶ группа представляет собой необязательно замещенную галогеном алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенной галогеном алкильной группой, содержащей от 1 до 5 атомов углерода в качестве R⁶ могут быть, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, хлорметил, бромметил, трифторметил и т.д., среди которых метил и трифторметил являются предпочтительными.

Когда R² представляет собой -SO₂R⁶ и R⁶ представляет собой арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, арильная группа, содержащая от 6 до 10 атомов углерода в качестве R⁶ может быть такой, как, например, фенил, нафтил и т.д., среди которых фенил является предпочтительным.

В качестве предпочтительных групп для R⁶ могут быть приведены необязательно замещенные галогеном алкильные группы, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, и в качестве особенно предпочтительных групп в качестве R⁶ могут быть приведены метил и трифторметил.

В качестве предпочтительных групп для R² могут быть приведены водород, -COR⁷⁰ (где R⁷⁰ представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, необязательно содержащую заместитель, арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, или гетероцикл) и необязательно замещенную галогеном алкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, и в качестве особенно предпочтительных групп для ² могут быть приведены водород, -COR⁷¹ (где R⁷¹ представляет собой метильную группу, метильную или этильную группу, замещенные фенилом, арилокси, амино, трет-бутоксикарбониламино, бензилоксикарбониламино, (бензилоксикарбонил)-N-метиламино, ацетиламино или морфолинилкарбонилом; изопропильную группу; фенильную группу; пиридильную группу; пирролидинильную группу; или фурильную группу), метансульфонил и трифторметансульфонил.

В формуле (I), приведенной выше, R³ представляет собой водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, алкинильную гр