Производные конденсированного 1,2,4-тиадиазина и конденсированного 1,4-тиазина, их получение и использование

Производные конденсированного 1,2,4-тиадиазина и конденсированного 1,4-тиазина, их получение и использование

Реферат

 

Описываются новые производные конденсированного 1,2,4-тиадиазина общей формулы I, где В представляет одну из связей в двойной связи между атомами 2 и 3 кольца формулы I, D представляет - S(=O)₂-, R¹ представляет водород, R⁴ представляет водород или R⁴ вместе с R⁵ представляют одну из связей в двойной связи между атомами 2 и 3 формулы I, или R¹ вместе с R⁴ представляет одну из связей в двойной связи между атомами 3 и 4 формулы I, R² представляет водород, С_1-6 -алкил, С_3-6-циклоалкил, С_2-6-алкенил, R³ представляет R⁸, арил, замещенный С_1-6-алкилом, где R⁸ представляет водород, С_3-6-циклоалкил или (С_3-6-циклоалкил)С_1-6-алкил, неразветвленный или разветвленный С₁-₁₈-алкил, необязательно моно- или полизамещенный гидрокси, С_3-6- циклоалкилом, арилом, карбокси, А вместе с 5 и 6 атомами углерода формулы I представляют 5-членную гетероциклическую систему, содержащую один или два атома азота или один атом серы, причем гетероциклические системы необязательно моно- или полизамещены галогеном, при условии исключения следующих соединений: 1,1-диоксид 3-аминоимидазо[4,5-e] -1,2,4-тиадиазина и 1,1-диоксид 3-(бензоиламино)имидазо[4,5-e] -1,2,4-тиадиазина, или его соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Новые соединения обладают действием в качестве средств, открывающих К_АТФ-регулируемые калиевые каналы. Также описывается фармацевтическая композиция, обладающая действием на К_АТФ-регулируемые калиевые каналы, и метод воздействия на К_АТФ-регулируемые каналы. 6 с. и 12 з.п. формулы.

Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к производным конденсированного 1,2,4-тиадиазина и конденсированного 1,4-тиазина, способам их получения, композициям, содержащим данные соединения, использованию этих соединений в качестве лекарственных средств и их применению в терапии, например, при лечении болезней центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы, легочной системы, желудочно-кишечной системы и эндокринной системы.

Известный уровень техники Калиевые каналы играют важную роль в мембранном потенциале. Среди различных типов калиевых каналов имеются АТФ-чувствительные (К_АТФ)-каналы, которые регулируются изменениями внутриклеточной концентрации аденозинтрифосфата. К_АТФ-каналы были обнаружены в клетках из различных тканей, таких как сердечные клетки, панкреатические клетки, скелетные мышцы, гладкие мышцы, центральные нейроны и клетки аденогипофиза. Эти каналы связаны с разнообразными клеточными функциями, например секрецией гормонов (инсулина из панкреатических бета-клеток, гормона роста и пролактина из клеток аденогипофиза), расширением кровеносных сосудов (в клетках гладких мышц), потенциальной продолжительностью сердечной деятельности, выделением нейротрансмиттеров в центральной нервной системе.

Было обнаружено, что модуляторы К_АТФ-каналов имеют большое значение при лечении различных болезней. Некоторые сульфонилмочевины, которые были использованы для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета, действуют путем стимуляции выделения инсулина посредством ингибирования К_АТФ-каналов в панкреатических бета-клетках, Было обнаружено, что открыватели калиевых каналов, которые включают гетерогенную группу соединений, способны релаксировать гладкие мышцы сосудов и поэтому их использовали для лечения гипертензии.

Кроме того, открыватели калиевых каналов, можно использовать в качестве бронхолитических средств при лечении астмы и различных других болезней.

Более того, было показано, что открыватели калиевых каналов стимулируют рост волос, они были использованы для лечения облысения.

Открыватели калиевых каналов способны также релаксировать гладкие мышцы мочевого пузыря, следовательно, их можно использовать для лечения недержания мочи. Открыватели калиевых каналов, которые релаксируют гладкие мышцы матки, можно использовать для предупреждения преждевременных родов.

Благодаря действию на калиевые каналы центральной нервной системы, эти соединения можно использовать для лечения различных нейрологических и психиатрических болезней, таких как болезнь Альцгеймера, эпилепсия и церебральная ишемия.

Недавно было показано, что диазоксид (1,1-диоксид 7-хлор-3-метил-2Н-1,2,4-бензотиадиазина) и некоторые производные 1,1-диоксидов 3-(алкиламино)-4Н-пиридо[4,3-е]-1,2,4-тиа-диазинов ингибируют выделение инсулина путем активации К_АТФ-каналов в панкреатических бета-клетках (Pirotte В. et al., Biochem. Pharmacol., 47, 1381-1386 (1994); Pirotte B. et al., J.Med. Chem. , 36, 3211-3213 (1993)). Кроме того, было показано, что диазоксид замедляет начало диабета у ВВ-крыс (Vlahos WD et al., Metabolism, 40, 39-46 (1991). Было показано, что у страдающих ожирением крыс-сосунков диазоксид снижает секрецию инсулина и повышает связывание инсулина рецепторами и, следовательно, повышает толерантность к глюкозе и снижает увеличение массы (Alemzadeh R. et al., Endocrinol., 133, 705-712, 1993). Предполагается, что такие соединения можно использовать для лечения болезней, характеризующихся повышенной продукцией инсулина, и для лечения и профилактики диабета.

В Европейском патенте ЕР 618209 описывается класс производных пиридотиадиазина, имеющих алкил или алкиламиногруппу в положении 3 кольца тиадиазина. Заявлено, что эти соединения являются агонистами АМРА рецептора-глутамата.

В J. Med. Сhem., 1980, 23,575-577, описывается синтез 4(5)-амино- и -формиламиноимидазо-5(4)-карбоксамидов и их свойства в качестве средств химиотерапевтического значения. В особенности представлены соединения 1,1-диоксид-3-аминоимидазо[4,5-е] -1,2,4-тиадиазина и 1,1-диоксид N-бензоиламиноимидазо[4,5-е]-1,2,4-тиадиазина.

Описание изобретения Настоящее изобретение относится к производным конденсированного 1,2,4-тиадиазина и конденсированного 1,4-тиазина общей формулы I где В представляет >NR⁵ или >CR⁵R⁶, где R⁵ и R⁶ независимо представляют водород; гидрокси; C_1-6-алкокси; C_1-6-алкил, C_3-6- циклоалкил, C_2-6-алкенил или C_2-6-алкинил, необязательно моно- или полизамещенный галогеном; или R⁵ и R⁴ вместе представляют одну из связей в двойной связи между атомами 2 и 3 формулы I; D представляет -S(=О)₂- или -S(=О)- или D-B представляет -S(=О)(R⁷)=N-, где R⁷ представляет C_1-6-алкил, или арил, или гетероарил, необязательно моно- или полизамещенный галогеном, гидрокси, C_1-6-алкокси, арилокси, арилалкокси, нитро, амино, C_1-6-моноалкил- или диалкиламино, циано, ацилом или C_1-6-алкоксикарбонилом; R¹ представляет водород; гидрокси; C_1-6-алкокси или C_1-6-алкил, C_3-6-циклоалкил, C_2-6-алкенил или C_2-6-алкинил, необязательно моно- или полизамещенный галогеном, и R⁴ представляет водород или R⁴ вместе с R⁵ представляют одну из связей в двойной связи между атомами 2 и 3 формулы I или R¹ вместе с R⁴ представляют одну из связей в двойной связи между атомами 3 и 4 формулы I; R² представляет водород; гидрокси; C_1-6-алкокси или C_1-6-алкил, C_3-6-циклоалкил, C_2-6-алкенил или C_2-6-алкинил, необязательно моно- или полизамещенный галогеном; R³ представляет R⁸; -OR⁸; -C(=X)R⁸; -NR⁸R⁹; бициклоалкил, арил, гетероарил, арилалкил или гетероарилалкил, необязательно моно- или полизамещенный галогеном, гидрокси, C_1-6-алкокси, арилокси, арилалкокси, нитро, амино, C_1-6-моноалкил- или диалкиламино, циано, оксо, ацилом или C_1-6-алкоксикарбонилом, или арил, замещенный C_1-6-алкилом, где R⁸ представляет водород; C_3-6-циклоалкил или (C_3-6-циклоалкил)C_1-6-алкил, причем C_3-6-циклоалкильная группа необязательно моно- или полизамещена _1-6-алкилом, галогеном, гидрокси или C_1-6-алкокси; 3-6-членная насыщенная циклическая система, содержащая один или несколько атомов азота, кислорода или серы, или неразветвленный или разветвленный C_1-18-алкил, необязательно моно- или полизамещенный галогеном, гидрокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-алкилтио, C_3-6-циклоалкилом, арилом, арилокси, арилалкокси, нитро, амино, _1-6-моноалкил- или диалкиламино, циано, оксо, формилом, ацилом, карбокси, C_1-6-алкоксикарбонилом или карбамоилом; Х представляет О или S; R⁹ представляет водород, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил; C_3-6-циклоалкил, необязательно моно- или полизамещенный C_1-6-алкилом, галогеном, гидрокси или C_1-6-алкокси, или R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота образуют 3-12-членную моно- или бициклическую систему, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены на азот, кислород или серу, причем каждая из этих циклических систем является необязательно моно- или полизамещенной галогеном, C_1-6-алкилом, гидрокси, C_1-6-алкилом, гидрокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-алкокси-C_1-6-алкилом, нитро, амино, циано, трифторметилом, C_1-6-моноалкил- или диалкиламино, оксо, или R³ представляет где n, m, p независимо равны 0, 1, 2, 3 и R¹⁰ представляет водород; гидрокси; C_1-6-алкокси; C_3-6-циклоалкил, необязательно моно- или полизамещенный C_1-6-алкилом, галогеном, гидрокси- или C_1-6-алкокси; C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил или C_2-6-алкинил, необязательно моно- или полизамещенный галогеном, или R² и R³ вместе с атомом азота образуют 3-12-членную моно- или бициклическую систему, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены на азот, кислород или серу, причем каждая из этих циклических систем является необязательно моно- или полизамещенной галогеном, C_1-6-алкилом, гидрокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-алкокси-C_1-6-алкилом, нитро, амино, циано, трифторметилом, C_1-6-моноалкил- или диалкиламино, или оксо; А вместе с 5 и 6 атомами углерода формулы I представляют 5- или 6-членную гетероциклическую систему, содержащую один или несколько атомов азота, кислорода или серы, причем гетероциклические системы необязательно моно- или полизамещены галогеном; C_1-12-алкилом; C_3-6-циклоалкилом; гидрокси; C_1-6-алкокси; C_1-6-алкокси-C_1-6-алкилом; нитро; амино; циано; цианометилом; пергалогенметилом; C_1-6-моноалкил- или диалкиламино; сульфамоилом; C_1-6-алкилтио; C_1-6-алкилсульфонилом, C_1-6-алкилсульфинилом; C_1-6-алкилкарбониламино; арилтио, арилсульфинилом, арилсульфонилом, причем арильная группа необязательно моно- или полизамещена C_1-6-алкилом, галогеном, гидрокси или C_1-6-алкокси; C_1-6-алкоксикарбонилом; C_1-6-алкоксикарбонил-C_1-6-алкилом; карбамилом; карбамилметилом; C_1-6-моноалкил- или диалкиламинкарбонилом; C_1-6-моноалкил- или диалкиламинотиокарбонилом; уреидо; C_1-6-моноалкил- или диалкиламинокарбониламино, тиоуреидо; C_1-6-моноалкил- или диалкиламинотиокарбониламино; C_1-6-моноалкил- или диалкиламиносульфонилом; карбокси; карбокси-C_1-6-алкилом; ацилом; арилом, арилалкилом, арилокси, причем арильная группа необязательно моно- или полизамещена C_1-6-алкилом, галогеном, гидрокси или C_1-6-алкокси; (1,2,3-оксадиазол-5-ил)- или (1,2,4-оксадиазол-3-ил)-C_1-6-алкилом, причем оксадиазолильная группа необязательно замещена C_1-6-алкилом или C_3-6-циклоалкилом, или 5-6-членным азотсодержащим кольцом, необязательно замещенным фенилом или C_1-6-алкилом; при условии, что А вместе с атомами углерода 5 и 6 формулы I не образуют кольцо пиридина и что не включены следующие соединения: 1,1-диоксид 3-амино-2,5-дигидроимидазо[4,5-е] -1,2,4-тиадиазина и 1,1-диоксид 3-бензоиламино-2,5-дигидро-имидазо[4,5-е]-1,2,4-тиадиазина, или их солям с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

В пределы объема изобретения включаются все оптические изомеры соединений формулы I, некоторые из которых оптически активны, а также их смеси, включая их рацемические смеси.

Объем изобретения включает также все таутомерные формы соединений формулы I.

Соли включают фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтически приемлемые соли металлов или необязательно алкилированные аммониевые соли, такие как соли хлористоводородной, бромистоводородной, иодистоводородной, фосфорной, серной, трифторуксусной, трихлоруксусной, щавелевой, малеиновой, пировиноградной, малоновой, янтарной, лимонной, винной, фумаровой, миндальной, бензойной, коричной, метансульфоновой, этансульфоновой, пикриновой кислоты и тому подобное, и включают кислоты, имеющие отношение к фармацевтическим приемлемым солям, приведенным в Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2(1977), и введенным здесь в качестве ссылки, или соли лития, натрия, калия, магния и тому подобное.

Термин "C_1-6-алкокси", используемый здесь, отдельно или в комбинации, относится к неразветвленному или разветвленному одновалентному заместителю, содержащему C_1-6-алкильную группу, связанную через кислород простого эфира, имеющему свободную валентную связь от кислорода простой эфирной группы и содержащему от 1 до 6 атомов углерода, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, пентокси.

Термин "C_1-6-алкилтио", используемый здесь, отдельно или в комбинации, относится к неразветвленному или разветвленному одновалентному заместителю, содержащему низшую алкильную группу, связанную через двухвалентный атом серы, имеющему свободную валентную связь от атома серы и содержащему от 1 до 6 атомов углерода, например метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио.

Термин "C_2-6-алкенил", используемый здесь, относится к ненасыщенной углеводородной цепи, содержащей 2-6 атомов углерода и одну двойную связь, такой как винил, 1-пропенил, аллил, изопропенил, н-бутенил, н-пентенил и н-гексенил.

Термин "C_3-6-циклоалкил", используемый здесь, относится к радикалу насыщенного циклического углеводорода с указанным числом углеродов, такому как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Термин "C_2-6-алкинил", используемый здесь, относится к ненасыщенным углеводородам, которые содержат тройные связи, таким как, например, и тому подобное.

Термин "C_1-6-алкокси-C_1-6-алкил", используемый здесь, относится к группе из 2-12 атомов углерода, прерываемой О, такой как СН₂-O-СН₃, СН₂-O-СН₂-СН₃, CH₂-O-CH(СН₃)₂ и тому подобное.

Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или иод.

Термин "пергалогенметил" означает трифторметил, трихлорметил, трибромметил или трииодметил.

Термины "C_1-6-алкил", "C_1-12-алкил" и "C_1-18-алкил", используемые здесь, отдельно или в комбинации, относятся к неразветвленной или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, имеющей указанное число атомов углерода, такой как метил, этил, н-пропил, изобутил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 4-метилпентил, неопентил, н-гексил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1,2,2-триметилпропил и тому подобное. Термин "C_1-18-алкил", используемый здесь, включает также вторичный C_3-6-алкил и третичный C_4-6-алкил.

Термин "C_1-6-моноалкиламино", используемый здесь, относится к аминогруппе, где один из атомов водорода замещен неразветвленной или разветвленной насыщенной углеводородной цепью, имеющей указанное число атомов углерода, такой как метиламино, этиламино, пропиламино, н-бутиламино, втор-бутиламино, изобутиламино, трет-бутиламино, н-пентиламино, 2-метилбутиламино, н-гексиламино, 4-метилпентиламино, не-опентиламино, н-гексиламино, 2,2-диметилпропиламино и тому подобное.

Термин "C_1-6-диалкиламино", используемый здесь, относится к аминогруппе, где два атома водорода замещены неразветвленной или разветвленной насыщенной углеводородной цепью, имеющей указанное число атомов углерода, такой как диметиламино, N-этил-N-метиламино, диэтиламино, дипропиламино, N-(н-бутил)-N-метиламино, ди(н-пентил)амино и тому подобное.

Термин "ацил", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю, содержащему C_1-6-алкильную группу, связанную через карбонильную группу, такому как ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пивалоил, валерил и тому подобное.

Термин "C_1-6-алкоксикарбонил", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю, содержащему C_1-6-алкоксигруппу, связанную через карбонильную группу, такому как, например, метоксикарбонил, карбэтокси, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, втор-бутокси-карбонил, трет-бутоксикарбонил, 3-метилбутоксикарбонил, н-гексоксикарбонил и тому подобное.

Термин "3-12-членная моно- или бициклическая система", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю формулы -NR²R³ или -NR⁸R⁹, где R² и R³ или R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота образуют 3-12-членную моно- или бициклическую систему, в которой один или несколько атомов углерода могут быть заменены на азот, кислород или серу, такому как 1-пирролидил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, 4-метилпиперазин-1-ил, 7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил, тропанил и тому подобное.

Термин "3-6-членная насыщенная циклическая система", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю, содержащему моноциклическую насыщенную систему, содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, имеющую 3-6 членов и имеющую свободную валентность у атома углерода, например 2-пирролидил, 4-пиперидил, 3-морфолинил, 1,4-диоксан-2-ил, 5-оксазолидинил, 4-изоксазолидинил или 2-тиоморфолинил.

Термин "бициклоалкил", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю, содержащему бициклическую структуру, образованную из 6-12 атомов углерода, такому как, например, 2-норборнил, 7-норборнил, 2-бицикло[2.2.2]октил и 9-бицикло[3.3.1]нонанил.

Термин "арил", используемый здесь, относится к фенилу, 1-нафтилу или 2-нафтилу.

Термин "гетероарил", используемый здесь, отдельно или в комбинации, относится к одновалентному заместителю, содержащему 5-6-членную моноциклическую ароматическую систему или 9-10-членную бициклическую ароматическую систему, содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, например пиррол, имидазол, пиразол, триазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, изотиазол, изоксазол, оксазол, оксадиазол, тиадиазол, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, индол, бензимидазол, бензофуран, птеридин и пурин.

Термин "арилалкил", используемый здесь, относится к неразветвленной или разветвленной насыщенной углеродной цепи, содержащей от 1 до 6 атомов углерода и замещенной ароматическим углеводородом, такой как бензил, фенетил, 3-фенилпропил, 1-нафтилметил, 2-(1-нафтил)этил и тому подобное.

Термин "арилокси", используемый здесь, относится к фенокси, 1-нафтилокси или 2-нафтилокси.

Термин "арилалкокси", используемый здесь, относится к C_1-6-алкоксигруппе, замещенной ароматическим углеводородом, такой как бензилокси, фенетилокси, 3-фенилпропокси, 1-нафтилметокси, 2-(1-нафтил)этокси и тому подобное.

Термин "гетероарилалкил", используемый здесь, относится к неразветвленной или разветвленной насыщенной углеродной цепи, содержащей от 1 до 6 атомов углерода и замещенной гетероарильной группой, такой как (2-фурил)метил, (3-фурил)метил, (2-тиенил)метил, (3-тиенил)метил, (2-пиридил)метил, 1-метил-1-(2-пиримидил)этил и тому подобное.

Термин "C_1-6-алкилсульфонил", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю, содержащему C_1-6-алкильную группу, связанную через сульфонильную группу, такому как, например, метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил, 2-метилбутилсульфонил, 3-метилбутилсульфонил, н-гексилсульфонил, 4-метилпентилсульфонил, неопентилсульфонил, н-гексилсульфонил и 2,2-диметилпропилсульфонил.

Термин "C_1-6-моноалкиламиносульфонил", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю, содержащему C_1-6-моноалкиламиногруппу, связанную через сульфонильную группу, такому как, например, метиламиносульфонил, этиламиносульфонил, н-пропиламиносульфонил, изопропиламиносульфонил, н-бутиламиносульфонил, втор-бутиламиносульфонил, изобутиламиносульфонил, трет-бутиламиносульфонил, н-пентиламиносульфонил, 2-метилбутиламиносульфонил, 3-метилбутиламиносульфонил, н-гексиламиносульфонил, 4-метилпентиламиносульфонил, неопентиламиносульфонил, н-гексиламиносульфонил и 2,2-диметилпропиламиносульфонил.

Термин "C_1-6-диалкиламиносульфонил", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю, содержащему C_1-6-диалкиламиногруппу, связанную через сульфонильную группу, такому как диметиламиносульфонил, N-этил-N-метиламино-сульфонил, диэтиламиносульфонил, дипропиламиносульфонил, N-(н-бутил)-N-метиламиносульфонил, ди(н-пентил)аминосульфонил и тому подобное.

Термин "C_1-6-алкилсульфонил", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю, содержащему неразветвленную или разветвленную C_1-6-алкильную группу, связанную через сульфинильную группу (-S(=O)-), такому как, например, метилсульфинил, этилсульфинил, изопропилсульфинил, бутил-сульфинил, пентилсульфинил и тому подобное.

Термин "C_1-6-алкилкарбониламино", используемый здесь, относится к аминогруппе, где один из атомов водорода замещен ацильной группой, такой как, например, ацетамидо, пропионамидо, изопропилкарбониламино и тому подобное.

Термин "(C_3-6-циклоалкил)C_1-6-алкил", используемый здесь, отдельно или в комбинации, относится к неразветвленной или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей от 1 до 6 атомов углерода и моно замещенной C_3-6-циклоалкилом, причем циклоалкильная группа необязательно моно- или полизамещена C_1-6-алкилом, галогеном, гидрокси или C_1-6-алкокси, такой как, например, циклопропилметил, (1-метилциклопропил)метил, 1-(циклопропил)этил, циклопентилметил, циклогексилметил, и тому подобное.

Термин "арилтио", используемый здесь, отдельно или в комбинации, относится к арильной группе, связанной через двухвалентный атом серы, имеющей свободную валентную связь от атома серы, причем арильная группа необязательно моно- или полизамещена C_1-6-алкилом, галогеном, гидрокси или C_1-6-алкокси, например фенилтио, (4-метилфенил)тио, (2-хлорфенил)тио и тому подобное.

Термин "арилсульфинил", используемый здесь, относится к арильной группе, связанной через сульфинильную группу (-S(=O)-), причем арильная группа необязательно моно- или полизамещена C_1-6-алкилом, галогеном, гидрокси или C_1-6-алкокси, такой как, например, фенилсульфинил, (4-хлорфенил)сульфинил и тому подобное.

Термин "арилсульфонил", используемый здесь, относится к арильной группе, связанной через сульфонильную группу, причем арильная группа необязательно моно- или полизамещена _1-6-алкилом, галогеном, гидрокси или C_1-6-алкокси; такой как, например, фенилсульфонил, тозил и тому подобное.

Термин "C_1-6-моноалкиламинокарбонил", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю, содержащему C_1-6-моноалкиламиногруппу, связанную через карбонильную группу, такому как, например, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, н-пропиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, н-бутиламинокарбонил, втор-бутиламинокарбонил, изобутиламинокарбонил, трет-бутиламинокарбонил, н-пентиламинокарбонил, 2-метилбутиламинокарбонил, 3-метилбутиламинокарбонил, н-гексиламинокарбонил, 4-метилпентиламинокарбонил, неопентиламинокарбонил, н-гексиламинокарбонил и 2,2-диметилпропиламинокарбонил.

Термин "C_1-6-диалкиламинокарбонил", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю, содержащему C_1-6-диалкиламиногруппу, связанную через карбонильную группу, такому как диметиламинокарбонил, N-этил-N-метиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил, дипропиламинокарбонил, N-(н-бутил)-N-метиламинокарбонил, ди(н-пентил)аминокарбонил и тому подобное.

Термин "C_1-6-моноалкиламинокарбониламино", используемый здесь, относится к аминогруппе, где один из атомов водорода замещен C_1-6-моноалкиламинокарбонильной группой, например метиламинокарбониламино, этиламинокарбониламино, н-пропиламинокарбониламино, изопропиламинокарбониламино, н-бутиламинокарбониламино, втор-бутиламинокарбониламино, изобутиламинокарбониламино, трет-бутиламинокарбониламино и 2-метилбутиламинокарбониламино.

Термин "C_1-6-диалкиламинокарбониламино", используемый здесь, относится к аминогруппе, где один из атомов водорода замещен C_1-6-диалкиламинокарбонильной группой, такой как диметиламинокарбониламино, N-этил-N-метиламинокарбониламино, диэтиламинокарбониламино, дипропиламинокарбониламино, N-(н-бутил)-N-метиламинокарбониламино, ди(н-пентил)аминокарбониламино и тому подобное.

Термин "5- или 6-членная гетероциклическая система", используемый здесь, относится к моноциклической ненасыщенной или насыщенной системе, содержащей один, два или три гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы и имеющей 5 членов, такой как пиррол, фуран, тиофен, пирролин, дигидрофуран, дигидротиофен, имидазол, имидазолин, пиразол, пиразолин, оксазол, тиазол, изоксазол, изотиазол, 1,2,3-оксадиазол, фуразан, 1,2,3-триазол, 1,2,3-тиадиазол или 2,1,3-тиадиазол, ароматической моноциклической системе, содержащей два или больше атомов азота и имеющей 6 членов, такой как пиразин, пиримидин, пиридазин, 1,2,3-триазин или тетразин; неароматической моноциклической системе, содержащей один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, и имеющей 6 членов, такой как пиран, тиопиран, пиперидин, диоксан, оксазин, изоксазин, дитиан, оксатин, тиазин, пиперазин, тиадиазин, дитиазин или оксадиазин.

Термин "5- или 6-членное азотсодержащее кольцо", используемый здесь, относится к одновалентному заместителю, содержащему моноциклическую ненасыщенную или насыщенную систему, содержащую один или несколько атомов азота и имеющую 5 или 6 членов, например пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, пирролил, 2Н-пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, морфолино, тиоморфолино, изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, 1,3-диоксоланил и 1,4-диоксоланил.

В объем изобретения включаются все оптические изомеры соединений формулы I, некоторые из которых оптически активны, а также их смеси, включая их рацемические смеси.

В предпочтительном осуществлении изобретения общую формулу формулы I выбирают из где R¹ и R⁵ независимо представляют водород; гидрокси; C_1-6-алкокси или C_1-6-алкил, C_3-6-циклоалкил, C_2-6-алкенил или C_2-6-алкинил, необязательно моно- или полизамещенный галогеном, и R⁴ представляет водород или R⁴ вместе с R⁵ представляют одну из связей в двойной связи между атомами 2 и 3 формулы I и R¹, такой - как определено выше, или R⁴ вместе с R¹ представляют одну из связей в двойной связи между атомами 3 и 4 формулы I и R⁵ - такой, как определено выше, D представляет (-S(=O)₂- или -S(=O)-.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения общую формулу формулы I выбирают из где R¹ представляет водород; гидрокси; C_1-6-алкокси или C_1-6-алкил, C_3-6-циклоалкил, C_2-6-алкенил или C_2-6-алкинил, необязательно моно- или полизамещенный галогеном, и R⁴ представляет водород или R⁴ вместе с R¹ представляют одну из связей в двойной связи между атомами 3 и 4 формулы I; D представляет -S(=O)R⁷= где R⁷ представляет C_1-6-алкил; арил или гетероарил, необязательно моно- или полизамещенный галогеном, гидрокси, C_1-6-алкокси, арилокси, нитро, амино, C_1-6-моноалкил- или диалкиламино, циано, ацилом или C_1-6-алкоксикарбонилом.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения соединения общей формулы I выбирают из где R¹, R⁵ и R⁶ независимо представляют водород; гидрокси; C_1-6-алкокси или C_1-6-алкил, C_3-6-циклоалкил, C_2-6-алкенил или C_2-6-алкинил, необязательно моно- или полизамещенный галогеном, и R⁴ представляет водород или R⁴ вместе с R⁵ представляют одну из связей в двойной связи между атомами 2 и 3 формулы I и R¹ и R⁶ такие, как определено выше, или R⁴ вместе с R¹ представляют одну из связей в двойной связи между атомами 3 и 4 формулы I и R⁵ и R⁶ такие, как определено выше; D представляет -S(=O)₂- или -S(=O)-.

Предпочтительной общей формулой I является формула Ia.

В другом предпочтительном осуществлении D представляет -S(=O)₂-.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения R¹ выбирают из группы, включающей водород, C_1-6-алкил, C_3-6-циклоалкил и C_2-6-алкенил. Предпочтительно R¹ представляет водород или C_1-6-алкил.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения R¹ вместе с R⁴ представляют одну из связей в двойной связи между атомами 3 и 4 формулы I.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения R⁴ вместе с R⁵ представляют одну из связей в двойной связи между атомами 2 и 3 формулы I.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения R² выбирают из группы, включающей водород, гидрокси, C_1-6-алкил, C_3-6-циклоалкил и C_2-6-алкенил. R² предпочтительно представляет водород или C_1-6-алкил.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения R³ выбирают из R⁸, -OR⁸, -NR⁸R⁹ или арила, причем арильная группа необязательно замещена C_1-6-алкилом, где R⁸ представляет водород; C_3-6-циклоалкил; (C_3-6-циклоалкил)C_1-6-алкил; 3-6-членную насыщенную циклическую систему, содержащую один, два или три атома азота, кислорода или серы, или неразветвленный или разветвленный C_1-18-алкил, необязательно замещенный, галогеном, гидрокси, C_1-6-алкокси, C_1-6-алкилтио, C_3-6-циклоалкилом или арилом; R⁹ представляет водород, C_1-6-алкил или C_3-6-циклоалкил, или R⁸ и R⁹ вместе с атомом азота образуют 4-6-членное кольцо, предпочтительно 1-пирролидил, пиперидин или морфолино.

Еще в одном предпочтительном осуществлении изобретения R³ выбирают из группы, включающей вторичный C_3-6-алкил, третичный C_4-6-алкил, C_3-6-циклоалкил или (C_3-6-циклоалкил)метил, необязательно моно- или полизамещенный C_1-6-алкилом, галогеном, гидрокси или C_1-6-алкокси. R³ предпочтительно выбирают из группы, включающей изопропил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, трет-бутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 2,3-диметилбутил, 1-этилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1-этил-2,2-диметилпропил, 2,3,3-триметилбутил, 2-метилбутил, циклопропил, 1-метилциклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, 1-(циклопропил)этил, циклобутилметил, циклопентилметил или циклогексилметил.

В дальнейшем предпочтительном осуществлении изобретения R² и R³ вместе с атомом азота образуют шестичленное кольцо, необязательно замещенное в 2-положении C_1-6-алкильной группой, предпочтительно выбранной из метила, этила или изопропила. Предпочтительным шестичленным кольцом является кольцо пиперидина, пиперазина, морфолина или тиоморфолина.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения R⁷ выбирают из C_1-6-алкила, фенила или пиридила.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения А вместе с атомами углерода 5 и 6 формулы I образуют 5-членную гетероциклическую систему, содержащую один гетероатом, выбранный из азота и серы, 5-членную гетероциклическую систему, содержащую два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, 6-членную ароматическую гетероциклическую систему, содержащую два или три атома азота, 6-членную неароматическую гетероциклическую систему, содержащую один или два гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, причем эти гетероциклические системы необязательно моно- или дизамещены заместителями, выбранными из группы, включающей галоген; C_1-12-алкил; C_3-6-циклоалкил; циано; цианометил; пергалогенметил; сульфамоил; C_1-6-алкилтио; C_1-6-алкилсульфонил; C_1-6-алкилсульфинил; арилтио, арилсульфинил, арилсульфонил, причем арильная группа необязательно моно- или полизамещена _1-6-алкилом, галогеном, гидрокси или C_1-6-алкокси; C_1-6-алкоксикарбонил-C_1-6-алкил; карбамоилметил; карбокси-C_1-6-алкил; арилокси; (1,2,4-оксадиазол-5-ил)- или (1,2,4-оксадиазол-3-ил)C_1-6-алкил, причем оксадиазолильная группа необязательно замещена C_1-6-алкилом или C_3-6-циклоалкилом; ацил или 5- или 6-членное азотсодержащее кольцо, необязательно замещенное фенилом или C_1-6-алкилом.

А предпочтительно вместе с 5 и 6 атомами углерода образуют тиено[3,2-е]- или пирроло[3,2-е]-кольцо, тиофен, имидазол, тиазол, пиразол, изоксазол или изотиазол, пиразино[2,3-е]-, пиримидо[4,5-е]-, пиримидо[5,4-е]-, пиридазино[4,5-е] - или пиридазино[4,5-е]кольцо, тиопиран, пиперидин, диоксан, оксазин или дитиан.

Предпочтительными соединениями изобретения являются: 1,1-диоксид 6-хлор-3-(1,2-диметилпропил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 6-хлор-3-этиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 6-хлор-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид (R)-6-хлор-3-(1-фенилэтил)амино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-аллиламино-6-хлор-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 6-хлор-3-циклопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 6-хлор-3-гексиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 6-хлор-3-тетрадециламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 6-хлор-3-метиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-бензиламино-6-хлор-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 6-хлор-3-октиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 6-хлор-3-изобутиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 6-хлор-3-(4-фенилбутил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 6-хлор-3-(1,5-диметилгексил)амино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 6-хлор-3-пропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид (R)-6-хлор-3-(2-гидрокси-1-метилэтил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид (S)-6-хлор-3-(2-гидрокси-1-метилэтил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид (R)-3-втор-бутиламино-6-хлор-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-бутиламино-6-хлор-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-изопропиламино-7-метил-4,7-дигидропиразоло[4,3-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид (S)-6-хлор-3-(1,2-диметилпропил)амино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид (R)-6-хлор-3-(1,2-диметилпропил)амино-4Н-тиено[3,2-е]-1, 2, 4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-изопропиламино-6-метил-4Н-тиазоло[4,5-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-гексиламино-6-метил-4Н-тиазоло[4,5-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 6-метил-3-октиламино-4Н-тиазоло[4,5-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 6-хлор-3-изопропиламино-4Н-тиазоло[4,5-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 6-диметиламино-3-изопропиламино-4Н-тиазоло[4,5-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 6-бром-3-изопропиламино-4Н-тиазоло[4,5-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-изопропиламино-4Н-тиазоло[4,5-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 6-этилтио-3-изопропиламино-4Н-тиазоло[4,5-е] -1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-изопропиламино-6-метокси-4Н-тиазоло[4,5-е] -1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-изопропиламино-4Н-тиазоло[5,4-е]-1,2,4-тиадиазина 1,1-диоксид 6-бром-3-изопропиламино-4Н-тиазоло[5,4-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 6-хлор-5-бром-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 5,6-дибром-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 6-бензолсульфонил-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 6-хлор-3-изопропиламино-5-нитро-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-изопропиламино-5-метил-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-изопропиламино-5-фенил-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-изопропиламино-6-фенил-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 6-циано-3-изопропиламино-5-метил-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 6-циано-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-изопропиламино-5,6-диметил-4Н-тиено[3,2-е] -1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 5-циклопропил-3-изопропиламино-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,4-тиадиазина; 1,1-диоксид 3-изопропиламино-5-(4-метоксифенил)-4Н-тиено[3,2-е]-1,2,