Бензолсульфоновые производные и лекарственное средство

Бензолсульфоновые производные и лекарственное средство

Реферат

 

Изобретение относится к бензолсульфоновым производным формулы I, где R¹ обозначает водород, R² обозначает водород, трифторметил или (низш.)алкил, R³ обозначает водород или аминогруппу или же R¹ и R² или R³ и R² вместе обозначают группу -СН= СН-СН= СН-, Z обозначает пиримидин-4-ил, пиридин-4-ил, пиридин-2-ил или фенил, R⁴, R⁵ каждый независимо друг от друга обозначает водород, (низш.)алкил, трифторметил, галоген, (низш.)алкоксил, нитрил, амино-, (низш.)алкиламино-, ди(низш.)алкиламиногруппу, пиперазинил, морфолинил, пирролидинил, винил, С₃-С₆циклоалкил, С₃-С₆циклоалкенил, трет-бутилэтинил, гидроксиалкилэтинил, фенилэтинил, нафтил, тиофенил или фенил, который может быть замещен галогеном, (низш.)алкоксилом, (низш.)алкилом, трифторметилом или нитрогруппой, или группу -NH(CH₂)_nNR⁶R⁷, -N(CH₃)(CH₂)_nNR⁶R⁷, -NH(CH₂)_n-морфолин-4-ил или -NH(CH₂)_nOH, n обозначает число 2-4, R⁶ и R⁷ каждый независимо друг от друга обозначает водород или (низш.)алкил, и их фармацевтически приемлемым солям. Описано также лекарственное средство на основе заявленных соединений, которое проявляет селективное сродство к рецепторам 5НТ-6. Они пригодны для лечения или профилактики расстройств центральной нервной системы. 2 с. и 9 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы где R¹ обозначает водород, R² обозначает водород, трифторметил или (низш.)алкил, R³ обозначает водород или аминогруппу или же R¹ и R² или R³ и R² вместе обозначают группу -СН=СН-СН=СН-, Z обозначает пиримидин-4-ил, пиридин-4-ил, пиридин-2-ил или фенил, R⁴, R⁵ каждый независимо друг от друга обозначает водород, (низш.)алкил, трифторметил, галоген, (низш.)алкоксил, нитрил, амино-, (низш. )алкиламиногруппу, ди(низш.)алкиламиногруппу, пиперазинил, морфолинил, пирролидинил, винил, С₃-С₆циклоалкил, С₃-С₆циклоалкенил, трет-бутилэтинил, гидроксиалкилэтинил, фенилэтинил, нафтил, тиофенил или фенил, который может быть замещен галогеном, (низш.)алкоксилом, (низш.)алкилом, трифторметилом или нитрогруппой, или обозначает группу -NH(CH₂)_nNR⁶R⁷, -N(CH₃)(CH₂)_nNR⁶R⁷, -NH(CH₂)_n-морфолин-4-ил или -NH(CH₂)_nOH, n обозначает число 2-4, R⁶ и R⁷ каждый независимо друг от друга обозначает водород или (низш. )алкил, при условии, что когда Z обозначает пиримидин-4-ил, значения R⁴ отличны от значений R⁵, когда Z обозначает пиридин-2-ил, R⁵ не обозначает (низш.)алкил, и когда Z обозначает фенил, значения R⁴ и одного из R¹-R³ отличны от водорода, и к их фармацевтически приемлемым солям.

Соединения, которые предлагаются по настоящему изобретению, описаны в Monatshefte Chemie, 92, 1212 (1961), Chem. Pharm. Bull., 29(1), 98-104 (1981), JP 09059254, ЕР 524781 и Helv. Chim. Acta, 56(1), 196-206 (1973).

Было установлено, что соединения формулы I проявляют селективное сродство к рецепторам 5НТ-6. Таким образом, они пригодны для лечения или профилактики расстройств центральной нервной системы, таких как психозы, шизофрения, маниакальная депрессия [Bryan L. Roth и др., J. Pharmacol, Exp. Ther., 268, стр. 1403-1410 (1994)], депрессивные синдромы [David R. Sibley и др., Mol. Pharmacol. , 43, стр. 320-327 (1993)], неврологические нарушения [Anne Bourson и др., J. Pharmacol, Exp. Ther., 274, стр. 173-180 (1995); R.P. Ward и др., Neuroscience, 64, стр. 1105-1110 (1995)], расстройства памяти, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона [Andrew J. Sleight и др., Neurotransmissions, 11, стр.1-5 (1995)].

Объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, получение этих соединений, содержащие их лекарственные средства и их приготовление, а также применение указанных соединений для лечения или профилактики болезней, прежде всего заболеваний и нарушений вышеперечисленного типа, или при приготовлении соответствующих лекарственных средств.

В изобретении предлагаются соединения следующих структур: где R¹-R⁵ имеют указанные выше значения.

Для вышеперечисленных целей особенно предпочтительны следующие конкретные соединения формул I-а, I-b, I-с и I-d: [4-(4-аминобензолсульфонил)-6-бромпиримидин-2-ил] метиламин, соответствующий формуле I-а, [4-(4-аминобензолсульфонил)-6-бромпиридин-2-ил] метиламин, [4-(4-аминобензолсульфонил)-6-бромпиридин-2-ил] диметиламин, 4-(2-хлор-6-пирролидин-1-илпиридин-4-сульфонил)фениламин, 4-(2-бром-6-пирролидин-1-илпиридин-4-сульфонил)фениламин, 4-(2-иод-6-пирролидин-1-илпиридин-4-сульфонил)фениламин, 4-(2-бром-6-пиперазин-1-илпиридин-4-сульфонил)фениламин, 4-(2-фенил-6-пирролидин-1-илпиридин-4-сульфонил) фениламин, N- [4-(4-аминобензолсульфонил)-6-бромпиридин-2-ил] -N',N'-диметилэтан-1,2-диамин, N-[4-(4-аминобензолсульфонил)-6-бромпиридин-2-ил] -N, N', N'-триметилэтан-1,2-диамин, N-[4-(4-аминобензолсульфонил)-6-бромпиридин-2-ил] -N',N'-диметилпропан-1,3-диамин, N-[4-(4-аминобензолсульфонил)-6-бромпиридин-2-ил] -N', N'-диэтилпропан-1,3-диамин, N1-[4-(4-аминобензолсульфонил)-6-бромпиридин-2-ил]бутан-1,4-диамин и 1-[6-бром-4-(3-трифторметилбензолсульфонил)пиридин-2-ил] пиперазин, соответствующие формуле I-b, [2-(4-аминобензолсульфонил)-6-бромпиридин-4-ил] метиламин, соответствующий формуле I-с, а также 4-(3,5-диметоксибензолсульфонил)фениламин, [3-(4-аминобензолсульфонил)-5-бромфенил]метиламин, [3-(4-аминофенилсульфонил)-5-бромфенил]диметиламин, [3-(4-аминобензолсульфонил)-5-бромфенил]этилметиламин, 4-(3,5-диметоксибензолсульфонил)-2-метилфениламин, N-[3-(4-аминобензолсульфонил)-5-бромфенил]-N'-метилпропан-1,3-диамин и 3-[3-(4-аминобензолсульфонил)-5-бромфениламино] пропан-1-ол, соответствующие формуле I-d.

Термин "(низш. )алкил", используемый в настоящем описании, обозначает группы, содержащие 1-7, предпочтительно 1-4 атома углерода, например такие, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил.

Термин "(низш.)алкоксигруппа" означает (низш.)алкилоксигруппу, значение термина (низш. )алкил у которой указано выше, например такую, как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси и трет-бутокси.

Термином "(низш.)алкиламин" обозначена группа, значение (низш. )алкильного остатка у которой указано выше, например такая, как метиламин и этиламин.

Термином "ди(низш.)алкиламин" обозначена группа с двумя одинаковыми или различными алкильными остатками, которые определены выше, например такая, как диметиламин, диэтиламин и метилэтиламин.

Термин "аминозащитная группа" обозначает защитную группу, сохраняющую реакционноспособную аминогруппу, которая в противном случае была бы модифицирована вследствие определенных химических взаимодействий. Эти группы хорошо известны в данной области техники. Для осуществления настоящего изобретения предпочтительны ацетильная группа и трет-бутоксикарбонильная группа (БОК-группа).

Понятие "фармацевтически приемлемые соли" включает соли минеральных и органических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфокислота, пара-толуолсульфокислота и т.п., равно как и соли, образуемые неорганическими основаниями, такими как гидроксид натрия и калия. Такие соли могут быть легко получены специалистом в данной области техники, если принять во внимание уровень техники в данной области и учитывать природу соединения, которое необходимо превратить в соль.

Соединения формулы I и их соли могут быть получены известным способом, который предусматривает а) превращение соответствующего нитросоединения в аминовое соединение формулы I или б) окисление сульфанильной группы в соединении формулы до сульфонильной группы, где R¹-R⁵ и Z имеют значения, указанные выше, или в) взаимодействие соединения формулы где R¹-R⁴ имеют значения, указанные выше, Z обозначает пиридил или пиримидил, а Х обозначает галоген или нитрогруппу, с соединением формулы HNR'R", где R' и R" каждый независимо друг от друга обозначает водород, (низш. )алкил, -(CH₂)_nNR⁶R⁷, -(СН₂)_n-морфолин-4-ил или -(СН₂)_nОН или же R' и R" вместе с атомом N, с которым они связаны, обозначают группу -(СH₂)₂N(СН₂)₂-, -(СН₂)₂О(СH₂)₂- или -(СН₂)₄-, с образованием соединения формулы I, в которой R⁵ обозначает амино-, (низш.)алкиламино-, ди(низш.)алкиламиногруппу, пиперазинил, морфолинил, пирролидинил, -NH(CH₂)_nNR⁶R⁷, -N(СН₃)(СН₂)_nNR⁶R⁷, -NH(CH₂)_n-морфолин-4-ил или -NН(СН₂)_nОН, n обозначает число 2-4, а R⁶ и R⁷ каждый обозначает водород или (низш.)алкил, или г) алкилирование соответствующей аминогруппы соединения формулы I с получением (низш.)алкиламиногруппы или ди(низш.)алкиламиногруппы, или д) удаление аминозащитной группы в соединении формулы в которой R¹-R⁴, Z и R' имеют значения, указанные выше, а Р обозначает аминозащитную группу, или е) модификацию заместителей R⁴ и/или R⁵ в рамках вышеприведенного определения и при необходимости превращение соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль.

В соответствии с вариантом а) способа нитрогруппу в соединении формулы II превращают в соответствующую аминогруппу. Этот метод в данной области техники известен и может быть осуществлен с помощью восстановителя, такого как порошкообразное Fe, в присутствии NH₄Cl и предпочтительно в смеси растворителей, например метанола/диоксана (в соотношении 1:1). Эта реакция более подробно описана, в частности, в примерах 2, 8, 56, 57 и 69.

Еще один метод состоит в восстановлении в атмосфере Н₂ в присутствии катализатора, такого как Pd/C, при комнатной температуре. Этот метод описан, в частности, в примерах 61 и 65.

Окисление сульфанильной группы, описанное в варианте б) способа, проводят по обычному методу, например взаимодействием с окислителем, таким как NaIO₄, или с мета-хлорпербензойной кислотой, как более подробно описано в примерах 1 и 2.

Аминирование в соответствии с вариантом в) проводят с использованием приемлемого амина, такого как метиламин (пример 9), диметиламин (пример 10), пирролидин (пример 12), пиперазин (пример 40), морфолин (пример 41), 2-диметиламиноэтиламин (пример 42), триметилэтилендиамин (пример 43), 4-(3-аминопропил)морфолин (пример 44), 3-метиламинопропиламин (пример 45), 3-диметиламино-1-пропиламин (пример 46), 3-диэтиламино-1-пропиламин (пример 47), 3-амино-1-пропанол (пример 48) или N-трет-бутоксикарбонил-1,4-диаминобутан (пример 49), в диоксане или этаноле при температуре примерно 20-50^oС.

Алкилирование аминогруппы до моно- или дизамещенной алкиламиногруппы целесообразно проводить следующим образом.

Соединение формулы I, которое содержит аминогруппу, растворяют в ацетонитриле и обрабатывают, например, формальдегидом и NaBH₃CN. После доведения значения рН до 6 с использованием, например, ледяной уксусной кислоты этот процесс повторяют, причем метиламиновое соединение формулы I получают по завершении реакционного периода, составляющего примерно 2 ч. Другой метод предусматривает обработку соединения формулы I, которое содержит аминогруппу, например, муравьиной кислотой с последующей гидрогенизацией в растворе ВН₃/ТГФ.

Приемлемые защитные группы и методы их удаления обычно известны специалистам в данной области техники, хотя, как очевидно, для этой цели могут быть использованы только те защитные группы, которые можно удалить методами, условия осуществления которых не влияют на другие структурные элементы соединений, такие как ацетильная группа или БОК-группа. Ацетильную группу соединения формулы VII можно удалять взаимодействием со смесью диоксана и NaOH при кипячении с обратным холодильником. Более подробно эта реакция описана в примере 67. В примере 49 описано удаление БОК-группы.

Примеры реакций, соответствующие варианту е), где R⁴ и/или R⁵ могут быть модифицированы в рамках приведенного выше определения, предусматривают: замещение атома галогена другим атомом (пример 7), замещение атома галогена, предпочтительно брома, следующими группами: винилом (пример 15), трет-бутилэтинилом (пример 21), гидроксиалкилэтинилом (пример 22), фенилэтинилом (пример 23), циклоалкинилом (пример 19) или незамещенным или замещенным фенилом (примеры 24-34 и 38), гидрирование (низш.)алкенильной группы (примеры 16 и 17).

Эти реакции известны специалистам в данной области техники.

Процесс получения соли в соответствии с этим вариантом проводят по повсеместно используемым методам, которые обычно известны специалистам в данной области техники. Основные соединения формулы I можно превращать в фармацевтически приемлемые соли, например, с помощью гидрохлорида, гидробромида, фосфорной кислоты, сульфоновой кислоты, лимонной кислоты, пара-толуолсульфоновой кислоты и т.п.

Процессы получения соединений формулы I более подробно проиллюстрированы на схемах 1-10, приведенных в конце описания. Эти реакции известны специалистам в данной области техники.

Исходные материалы, которые необходимы для получения соединений формулы I, известны или могут быть получены из известных соединений по хорошо известным способам.

Все исходные материалы хорошо известны или могут быть получены по методам, которые известны в данной области техники. Как сказано выше, соединения по настоящему изобретению проявляют селективное сродство к рецепторам 5НТ-6.

Связывание соединениями формулы I, предлагаемыми в соответствии с изобретением, рецепторов 5НТ-6 определяли следующим образом.

Использовали мембраны, полученные из клеток НЕК 293, которые были инфицированы рецепторами 5НТ-6 крыс.

Клетки очищали двукратным центрифугированием (10 мин при 3000 g) в забуференном фосфатом растворе хлорида натрия. Клеточную массу суспендировали в охлажденном льдом растворе, который включал 50 мМ буфера трис-HCl, 10 мМ MgCl₂, 0,5 мМ ЭДТК и 0,1 мМ фенилметилсульфонилфторида, и гомогенизировали (в гомогенизаторе Polytron 15 с при максимальной скорости). Гомогенизат инкубировали при 37^oС в течение 10 мин с последующим центрифугированием (в течение 20 мин при 20000 g). Клеточную массу вновь суспендировали в вышеупомянутом растворе с трис-буфером. Конечная концентрация клеток составляла 4х10⁷ клеток/мл. Аликвоты, каждая из которых содержала по 1 мл гомогенизата, сушили лиофилизацией (при -80^oС).

Для определения сродства испытываемого вещества к рецептору 5НТ-6 проводили тесты на вытеснение. Для проведения такого теста гомогенизат оттаивали и суспендировали в буферном растворе (при рН 7,4), который содержал 50 мМ буфера трис-HCl, 5 мМ MgCl₂, 10^-5 М паргилина и 0,1% аскорбиновой кислоты. 100 мкл суспензии мембран, 50 мкл [³Н] -LSD (с удельной активностью 85 Ки/ммоль, при конечной концентрации 1 нМ) и 50 мкл раствора испытываемого соединения инкубировали при 37^oС в течение 1 ч. Соответствующее вещество изучали при 7 различных концентрациях от 10^-10 М до 10^-4 М. Реакцию связывания испытываемым соединением прекращали быстрым фильтрованием через фильтр Whatman GF/B. Фильтр промывали 2 порциями по 2 мл буфера трис-НСl (50 мМ с рН 7,4) и сцинтилляционой спектроскопией в 2 мл сцинтилляционной жидкости определяли радиоактивность на фильтре. Все тесты проводили в трех повторностях и повторяли трижды.

Определяли значения pKi (pKi=-log₁₀Ki) испытываемых веществ. Значение Ki определяют по приведенной ниже формуле: причем величиной IC₅₀ обозначают ту концентрацию испытываемого соединения, выраженную в нМ, при которой вытесняется 50% лигандов, связанных с рецептором. (L) обозначает концентрацию лиганда, а величина К_D является константой диссоциации лиганда.

Соединения, предлагаемые в соответствии с изобретением, обладают селективным сродством к рецепторам 5НТ-6 при значении Ki ниже 1,6 мкМ.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в форме таблеток, таблеток с покрытиями, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение можно также осуществлять ректально, например, в форме суппозиториев, парентерально, например, в форме растворов для инъекций.

При приготовлении фармацевтических препаратов соединения формулы I можно перерабатывать совместно с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями. В качестве таких носителей при изготовлении таблеток, таблеток с покрытиями, драже и твердых желатиновых капсул можно, например, использовать лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.п. Приемлемыми носителями для изготовления мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, твердые жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.д. Однако в случае мягких желатиновых капсул в зависимости от природы действующего вещества носители обычно не требуются. Приемлемыми носителями для приготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительное масло и т.п. Для изготовления суппозиториев в качестве носителей могут быть использованы, например, натуральные и отвержденные масла, воски, твердые жиры, полужидкие и жидкие полиолы и т.д.

Более того, фармацевтические препараты могут включать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие вещества, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, корригенты, соли для варьирования осмотического давления, буферы, маскирующие добавки, антиоксиданты. Они могут также включать и другие терапевтически активные вещества.

Лекарственные средства, включающие соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инертный носитель, также составляют один из объектов настоящего изобретения, равно как и способ их приготовления, который предусматривает объединение в форме галеновых препаратов для введения в организм одного или нескольких соединений формулы I и/или фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и при необходимости одного или нескольких других терапевтически активных веществ в сочетании с одним или несколькими терапевтически инертными носителями.

Предлагаемые в соответствии с изобретением соединения общей формулы I, а также их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для лечения или профилактики расстройств центральной нервной системы, таких как депрессивные синдромы, психозы, шизофрения, неврологические нарушения, расстройства памяти, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона, и для приготовления соответствующих лекарственных средств. Дозировку можно варьировать в широких пределах; обычно ее подбирают, как очевидно, в соответствии с индивидуальными требованиями в каждом конкретном случае. В случае перорального введения суточная доза составляет от примерно 0,01 мг/день до примерно 1000 мг/день, предпочтительно до примерно 500 мг соединения общей формулы I или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли, хотя, когда для этого существуют показания, указанный верхний предел может быть превышен.

Ниже изобретение более подробно проиллюстрировано на примерах. Однако их не следует рассматривать как ограничивающие каким-либо образом его объем.

Пример 1 (4-бензолсульфонил-6-бромпиримидин-2-ил)метиламин 0,33 г (0,00124 моля) (4,6-дибромпиримидин-2-ил)метиламина и 0,33 г (0,00248 моля) натриевой соли тиофенола при 120^oС перемешивали в течение 4 ч в 15 мл 1-метил-2-пирролидона. Удаляли растворитель и остаток распределяли между водой и диэтиловым эфиром. Эфирную фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO₄. После фильтрования и удаления растворителя остаток хроматографировали на силикагеле, используя диэтиловый эфир/гексан в соотношении 1:3, с последующей сушкой в высоком вакууме. Таким путем в виде белых кристаллов получали 0,24 г (65%) (4-бром-6-фенилсульфанилпиримидин-2-ил)метиламина; t_пл 122-124^oС.

0,10 г (0,0003 моля) (4-бром-6-фенилсульфанилпиримидин-2-ил)метиламина растворяли в 20 мл МеОН и обрабатывали раствором 1,80 г (0,0085 ммоля) NaIO₄. Суспензию перемешивали при 60^oС в течение 24 ч. После этого удаляли растворитель и остаток распределяли между водой и диэтиловым эфиром. Эфирную фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO₄. После фильтрования и удаления растворителя остаток хроматографировали на силикагеле, используя этилацетат/гексан в соотношении 1:4, с последующей сушкой в высоком вакууме. Таким путем в виде белых кристаллов получали 0,054 г (55%) (4-бензолсульфонил-6-бромпиримидин-2-ил)метиламина; t_пл 142-143^oС.

Пример 2 [4-(4-аминобензолсульфонил)-6-бромпиримидин-2-ил] метиламин 0,70 г (0,0026 моля) (4,6-дибромпиримидин-2-ил) метиламина и 0,56 г (0,0026 моля) калиевой соли 4-нитротиофенола растворяли в 15 мл 1-метил-2-пирролидона и при 50^oС перемешивали в течение 5 ч. Удаляли растворитель и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO₄. После фильтрования и удаления растворителя остаток хроматографировали на силикагеле, используя этилацетат/гексан в соотношении 1:9, с последующей сушкой в высоком вакууме. Таким путем в виде желтых кристаллов получали 0,50 г (56%) [4-бром-6-(4- нитрофенилсульфанил)пиримидин-2-ил]метиламина; t_пл 204-205^oС.

0,17 г (0,0005 моля) [4-бром-6-(4-нитрофенилсульфанил)пиримидин-2-ил]метиламина растворяли в 30 мл дихлорметана и обрабатывали 0,35 г (0,0011 моля) мета-хлорпербензойной кислоты. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь экстрагировали насыщенным раствором Na₂CO₃, водой и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO₄. После фильтрования и удаления растворителя остаток хроматографировали на силикагеле, используя этилацетат/гексан в соотношении 1:4, с последующей сушкой в высоком вакууме. Таким путем в виде бежевых кристаллов получали 0,10 г (53%) [4-бром-6-(4-нитробензолсульфонил) пиримидин-2-ил]метиламина; t_пл 185-186^oС.

0,40 г (0,0011 моля) [4-бром-6-(4-нитробензолсульфонил)пиримидин-2-ил] метиламина суспендировали в 20 мл уксусной кислоты, обрабатывали 0,40 г порошкообразного железа и при 60^oС выдерживали в течение примерно 4 ч. После этого растворитель удаляли, остаток вываривали в воде и выделяли осадок, который при этом образовывался. Его растворяли в дихлорметане и сушили над MgSO₄. После фильтрования и удаления растворителя остаток хроматографировали на силикагеле, используя этилацетат/гексан в соотношении 1:2, с последующей сушкой в высоком вакууме. Таким путем в виде желтого твердого вещества получали 0,25 г (68%) [4-(4-аминобензолсульфонил)-6-бромпиримидин-2-ил]метиламина; t_пл > 250^oС.

Пример 3 (4 - бензолсульфонил- 6 - бромпиридин- 2 - ил)метиламин 0,50 г (0,00177 моля) 4-нитро-2,6-дибромпиридина и 0,29 г (0,00177 моля) натриевой соли бензолсульфиновой кислоты растворяли в 17 мл диметилформамида и при 50^oС перемешивали в течение 1 ч. Удаляли растворитель и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO₄. После фильтрования и удаления растворителя остаток хроматографировали на силикагеле, используя этилацетат/гексан в соотношении 1:4, с последующей сушкой в высоком вакууме. Таким путем в виде белых кристаллов получали 0,59 г (88,5%) 4-бензолсульфонил-2,6-дибромпиридина; t_пл 134-135^oС.

0,42 г (0,00112 моля) 4-бензолсульфонил-2,6-дибромпиридина и 1,4 мл 8 М раствора метиламина в этаноле при комнатной температуре в течение 48 ч перемешивали в смеси 11 мл этанола и 11 мл диоксана. После удаления растворителя остаток хроматографировали на силикагеле, используя этилацетат/гексан в соотношении 1:10. Фракции, содержавшие продукт, суспендировали в 25 мл диэтилового эфира, обрабатывали на ультразвуковой бане и разбавляли 45 мл гексана. Суспензию фильтровали под пониженным давлением и отфильтрованный материал сушили в высоком вакууме. Таким путем в виде белых кристаллов получали 0,224 г (61%) (4-бензолсульфонил-6-бромпиридин-2-ил)метиламина; t_пл 145-148^oС.

Пример 4 (4-бензолсульфонилпиридин-2-ил)метиламин 0,09 г (0,000275 моля) (4-бензолсульфонил-6-бромпиридин-2-ил)метиламина растворяли в 7 мл этанола, обрабатывали 0,009 г 10%-ного Pd/C и под нормальным давлением гидрировали в течение 18 ч. После этого отфильтровывали катализатор, удаляли растворитель и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO₄. После удаления растворителя остаток хроматографировали на силикагеле, используя этилацетат/гексан в соотношениях 1: 4 и 1:3. Таким путем в виде бежевых кристаллов получали 0,025 г (37%) (4-бензолсульфонилпиридин-2-ил)метиламина; t_пл 142-143^oС.

Пример 5 (4-бензолсульфонил-6-бромпиридин-2-ил)диметиламин 0,113 г (0,0003 моля) 4-бензолсульфонил-2,6-дибромпиридина и 0,54 мл 5,6 М диметиламина в этаноле при комнатной температуре в течение 5 ч перемешивали в смеси 3 мл этанола и 3 мл диоксана. После удаления растворителя остаток хроматографировали на силикагеле, используя этилацетат/гексан в соотношении 1: 10. Таким путем в виде белых кристаллов получали 0,09 г (88%) (4-бензолсульфонил-6-бромпиридин-2-ил)диметиламина; t_пл 128-130^oС.

Пример 6 4-(2,6-дибромпиридин-4-сульфонил)фениламин 0,48 г (0,0025 моля) 2,6-дибром-4-нитропиридина и 0,70 г (0,0024 моля) калиевой соли 4-нитротиофенола растворяли в 12,5 мл диметилформамида и при комнатной температуре перемешивали в течение 3 ч. Удаляли растворитель и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO₄. После фильтрования и удаления растворителя остаток хроматографировали на силикагеле, используя этилацетат/гексан в соотношении 1:19, с последующей сушкой в высоком вакууме. Таким путем в виде желтых кристаллов получали 0,785 г (81%) 2,6-дибром-4-(4-нитрофенисульфанил)пиридина; t_пл 166-168^oС.

23,6 г (0,0605 моля) 2,6-дибром-4-(4-нитрофенисульфанил)пиридина растворяли в 0,5 л дихлорметана и обрабатывали 33,0 г (0,134 моля) 70%-ной мета-хлорпербензойной кислоты. При комнатной температуре смесь перемешивали в течение 2 ч. Далее реакционную смесь экстрагировали насыщенным раствором Na₂CO₃ и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и после фильтрования и удаления растворителя остаток хроматографировали на силикагеле, используя дихлорметан/гексан в соотношениях 1:1 и 2:1. Таким путем в виде желтоватых кристаллов получали 22,30 г (87%) 2,6-дибром-4-(4-нитробензолсульфонил)пиридина; t_пл 204-206^oС.

22,30 г (0,052 моля) 2,6-дибром-4-(4-нитробензолсульфонил)пиридина суспендировали в смеси 275 мл метанола и 275 мл диоксана, обрабатывали 22,30 г порошкообразного железа и раствором 22,30 г NH₄Cl в 550 мл воды и кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Затем в роторном испарителе отгоняли органические растворители, остаток разбавляли 1,0 л дихлорметана и фильтровали под пониженным давлением. Отфильтрованный материал суспендировали на ультразвуковой бане в смеси 250 мл метанола и 250 мл дихлорметана, вновь фильтровали под пониженным давлением и собирали фильтрат. Первый фильтрат разделяли в делительной воронке, органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали совместно со вторым фильтратом. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя дихлорметан. Таким путем в виде желтоватых кристаллов получали 16,6 г (80%) 4-(2,6-дибромпиридин-4-сульфонил)фениламина; t_пл 196-198^oС (с разложением).

Пример 7 4 - (2,6 - дииодпиридин - 4 - сульфонил) фениламин 0,52 г (0,00133 моля) 4-(2,6-дибромпиридин-4-сульфонил)фениламина и 0,45 г (0,003 моля) NaI при 120^oС перемешивали в 10 мл водного раствора HI в течение 5 ч. Затем реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната и рассолом, сушили над MgSO₄ и упаривали. После хроматографии на SiO₂ с использованием этилацетата/гексана в соотношении 1:3 и сушки в высоком вакууме в виде коричневого твердого вещества получали 0,255 г (42%) 4-(2,6-дииодпиридин-4-илсульфанил)фениламина; t_пл 175-176^oС.

0,227 г (0,0005 моля) 4-(2,6-дииодпиридин-4-илсульфанил)фениламина растворяли в 10 мл CH₂Cl₂ и при комнатной температуре в течение 3 ч обрабатывали 0,27 г (0,0011 моля) 70%-ной мета-хлорпербензойной кислоты. Далее растворитель удаляли, остаток растворяли в этилацетате, промывали насыщенным раствором бикарбоната и рассолом, сушили над MgSO₄ и упаривали. После хроматографии на SiO₂ с использованием этилацетата/гексана в соотношении 1:2 и сушки в высоком вакууме в виде коричневатого твердого вещества получали 0,156 г (68%) 4-(2,6-дииодпиридин-4- сульфонил)фениламина; МС (El): me/e = 486 (М)⁺.

Пример 8 4- (4-аминобензолсульфонил) -6-бромпиридин-2-иламин 0,48 г (0,0025 моля) 2,6-дибром-4-нитропиридина и 0,70 г (0,0024 моля) калиевой соли 4-нитротиофенола растворяли в 12,5 мл диметилформамида и при комнатной температуре перемешивали в течение 3 ч. Удаляли растворитель и остаток распределяли между водой и этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO₄. После фильтрования и удаления растворителя остаток хроматографировали на силикагеле, используя этилацетат/гексан в соотношении 1:19, с последующей сушкой в высоком вакууме. Таким путем в виде желтых кристаллов получали 0,785 г (81%) 2,6-дибром-4-(4-нитрофенисульфанил)пиридина; t_пл 166-168^oС.

23,6 г (0,0605 моля) 2,6-дибром-4-(4-нитрофенисульфанил)пиридина растворяли в 0,5 л дихлорметана и обрабатывали 33,0 г (0,134 моля) 70%-ной мета-хлорпербензойной кислоты. При комнатной температуре смесь перемешивали в течение 2 ч. Далее реакционную смесь экстрагировали насыщенным раствором Nа₂СО₃ и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и после фильтрования и удаления растворителя остаток хроматографировали на силикагеле, используя дихлорметан/гексан в соотношениях 1:1 и 2:1. Таким путем в виде желтоватых кристаллов получали 22,30 г (87%) 2, 6-дибром-4-(4-нитробензолсульфонил)пиридина; t_пл 204-206^oС.

22,30 г (0,052 моля) 2,6-дибром-4-(4-нитробензолсульфонил)пиридина суспендировали в смеси 275 мл метанола и 275 мл диоксана, обрабатывали 22,30 г порошкообразного железа и раствором 22,30 г NH₄Cl в 550 мл воды и кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Затем в роторном испарителе отгоняли органические растворители, остаток разбавляли 1,0 л дихлорметана и фильтровали под пониженным давлением. Отфильтрованный материал суспендировали на ультразвуковой бане в смеси 250 мл метанола и 250 мл дихлорметана, вновь фильтровали под пониженным давлением и собирали фильтрат. Первый фильтрат разделяли в делительной воронке, органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали совместно со вторым фильтратом. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя дихлорметан. Таким путем в виде желтоватых кристаллов получали 16,6 г (80%) 4-(2,6-дибромпиридин-4-сульфонил)фениламина; t_пл 196-198^oС (с разложением).

0,196 г (0,0005 моля) 4-(2,6-дибромпиридин-4-сульфонил)фениламина растворяли в 10 мл диоксана, обрабатывали 1,0 мл насыщенного раствора NH₃ в метаноле и при 130^oС перемешивали в автоклаве в течение 72 ч. После удаления растворителя остаток растворяли в этилацетате, промывали насыщенным раствором NH₄Cl, водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и удаляли растворитель. Остаток хроматографировали на силикагеле, используя этилацетат/гексан в соотношениях 1:2 и 1:1. Таким путем в виде желтоватого аморфного твердого вещества получали 0,117 г (71%) 4-(4-аминобензолсульфонил)-6-бромпиридин-2-иламина; t_пл 204-205^oС.

Пример 9 [4- (4-аминобензолсульфонил) -6-бромпиридин-2-ил] метиламин 1,45 г (0,0037 моля) 4-(2,6-дибромпиридин-4-сульфонил)фениламина растворяли в 40 мл диоксана и обрабатывали 9,6 мл 8 М раствора метиламина в этаноле. При комнатной температуре смесь перемешивали в течение 48 ч, удаляли растворители и остаток хроматографировали на силикагеле, используя этилацетат/гексан в соотношениях 1:3 и 1:2. Содержавшие продукт фракции после концентрирования суспендировали в 50 мл диэтилового эфира, в течение 1 ч обрабатывали на ультразвуковой бане, затем обрабатывали 75 мл гексана и осадок, который в результате образовывался, отфильтровывали под пониженным давлением. После сушки в высоком вакууме в виде бледно-бежевых кристаллов получали 0,87 г (69%) [4-(4-аминобензолсульфонил)-6-бромпиридин-2-ил] метиламина; _пл 171-173^oС.

Пример 10 [4- (4-аминобензолсульфонил) -6-бромпиридин-2-ил] диметиламин 0,07 г (0,000179 моля) 4-(2,6-дибромпиридин-4-сульфонил)фениламина растворяли в 1,5 мл диоксана и обрабатывали 3,0 мл 5,6 М раствора диметиламина в этаноле. При комнатной температуре смесь перемешивали в течение 2 ч, удаляли растворители и остаток хроматографировали на силикагеле, используя этилацетат/гексан в соотношениях 1:1 и 1:3. Таким путем в виде желтоватых кристаллов получали 0,04 г (63%) [4-(4-аминобензолсульфонил)-6-бромпиридин-2-ил] диметиламина; t_пл 170-172^oС (с разложением).

Пример 11 4-(2-хлор-6-пирролидин-1-илпиридин-4-cульфонил)фениламин В раствор 63,7 г (0,226 моля) 2,6-дибром-4-нитропиридина в 600 мл диметилформамида при -15^oС медленно добавляли 50,0 г (0,226 моля) натриевой соли 4-ацетамидобензолсульфиновой кислоты. Смесь перемешивали при 15^oС в течение 3,5 ч. Затем добавляли 2,0 л воды. Смесь перемешивали в течение еще одного часа, фильтровали и остаток на фильтре промывали 150 мл воды. Далее его растворяли в 700 мл горячего ацетона и упаривали. Остаток суспендировали в 700 мл толуола и упаривали, вновь суспендировали в толуоле и фильтровали. Остаток на фильтре промывали 200 мл толуола и сушили в высоком вакууме. Таким путем в виде ярко-бежевого порошка получали 67,3 г (69%) N-[4-(2,6-дибромпиридин-4-сульфонил)фенил]ацетамида; t_пл 211^oС.

30,0 г (0,069 моля) N-[4-(2,6-дибромпиридин-4-сульфонил)фенил]ацетамида растворяли в смеси 120 мл диоксана и 166 мл концентрированной НСl и при 78^oС перемешивали в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 750 мл воды и суспензию фильтровали. Остаток на фильтре промывали водой и сушили в высоком вакууме. Таким путем в виде ярко-желтого порошка получали 16,9 г (81%) 4-(2,6-дихлорпиридин-4-сульфонил)фениламина; t_пл 190-192^oС.

16,8 г (0,0554 моля) 4-(2,6-дихлорпиридин-4-сульфонил)фениламина растворяли в 165 мл диоксана, при комнатной температуре добавляли 23,0 мл (0,2753 моля) пирролидина и перемешивали в течение 1,5 ч. Далее реакционную смесь выливали в 600 мл воды, перемешивали в течение 1 ч и фильтровали. Остаток на фильтре промывали 150 мл воды, растворяли в 250 мл тетрагидрофурана и обрабатывали 20,0 г Na₂SO₄ и 1,7 г продукта Norit-SX-1. После фильтрования остаток на фильтре промывали 100 мл тетрагидрофурана с последующей сушкой в высоком вакууме. Таким путем в виде ярко-желтого порошка получали 18,4 г (98%) 4-(2-хлор-6-пирролидин-1-илпиридин-4-сульфонил)фениламина; _пл 225-226^oС.

Пример 12 4-(2-бром-6-пирролидин-1-илпиридин-4-сульфонил)фениламин 1,0 г (0,00255 моля) 4-(2,6-дибромпиридин-4-сульфонил)фениламина растворяли в 25 мл диоксана и обрабатывали 2,1 мл пирролидина. Смесь при комнатной температуре перемешивали в течение 4 ч, удаляли растворитель и остаток хроматографировали на силикагеле, используя этилацетат/гексан в соотношении 1:1. Таким путем в виде бежевых кристаллов получали 0,9 г (93%) 4-(2-бром-6-пирролидин-1-илпиридин-4-сульфонил)фениламина; _пл 216^oС (с разложением).

Пример 13 4-(2-иод-6-пирролидин-1-илпиридин-4- сульфонил)фениламин 0,127 г (0,000261 моля) 4-(2,6-дииодпиридин-4-сульфонил)фениламина растворяли в 5 мл диоксана и при комнатной температуре в течение 6 ч обрабатывали 0,22 мл (0,0026 моля) пирролидина. Далее растворитель удаляли, остат