Арилалканоилпиридазины

Арилалканоилпиридазины

Реферат

 

Изобретение относится к арилалканоилпиридазинам формулы I, где В - А, ОА, NH₂, CF₃, ароматический гетероцикл, выбранный из пиридина, пиразина и пиримидина; Q отсутствует или обозначает алкилен с 1-6 атомами углерода; R¹ и R² независимо друг от друга обозначают OR⁵, где R⁵ - А или циклоалкил с 3-7 атомами углерода; А - алкил с 1-10 атомами углерода, а также к их физиологически приемлемым солям. Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли являются ингибиторами фосфодиэстеразы IV и могут быть использованы для получения лекарственного средства с указанным действием, предпочтительно для лечения астматических заболеваний. Кроме того, изобретение относится к способу получения соединений формулы I, способу получения фармацевтических композиций, пригодных для ингибирования фосфодиэстеразы IV, и к фармацевтической композиции. 4 с. и 4 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к производным арилалканоил-пиридазина формулы I где В означает А, ОА, NH₂, NHA, NAA' или ненасыщенный гетероцикл с 1 - 4 атомами N, О и/или S, который может быть незамещенным или замещенным одно-, дву- или трехкратно Hal, А и/или ОА, Q отсутствует или обозначает алкилен с 1-6 атомами углерода, R¹, R² независимо друг от друга обозначают -ОН, OR⁵, -S-R⁵, -SO-R⁵, -SO₂-R⁵, Hal, -NO₂-, -NH₂, -NHR⁵ или -NR⁵R⁶, R¹ и R² совместно обозначают также -О-СН₂-О-, R⁵ и R⁶ независимо друг от друга обозначают А, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, метиленциклоалкил с 4-8 атомами углерода или алкенил с 2-8 атомами углерода, А, А' независимо друг от друга обозначают алкил с 1-10 атомами углерода, который может быть замещен 1-5 атомами F и/или Сl, и Hal обозначает F, Cl, Вr или I, а также их физиологически приемлемые соли.

1-бензоил-тетрагидропиридазины в качестве лигандов рецепторов прогестерона описаны, например, в J.Med. Chem. 38, 4878 (1995).

Задачей изобретения являются новые соединения с ценными свойствами, в особенности, такие, которые можно использовать в качестве лекарственных средств.

Было показано, что соединения формулы I и их соли обладают очень ценными фармакологическими свойствами при хорошей переносимости.

В частности, они ингибируют фосфодиэстеразу IV и могут быть использованы для лечения астматических заболеваний. Противоастматическое действие может быть определено, например, по методу Т. Olsson, Acta allergologica 26, 438-447 (1971).

Кроме того, соединения проявляют ингибирующее действие на образование фактора некроза опухоли (TNF) и поэтому пригодны для лечения аллергических и воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и реакций отторжения трансплантатов. Кроме того, их можно использовать для лечения нарушений памяти.

Соединения формулы I можно использовать в качестве активных веществ лекарственных средств в медицине и ветеринарии. Кроме того, их можно использовать в качестве промежуточных продуктов для получения других активных веществ лекарственных средств.

В соответствии с этим предметом изобретения являются соединения формулы I, а также способ получения соединений формулы I согласно пункту 1 формулы изобретения, а также их солей, отличающийся там, что соединение формулы II где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы III где В и Q имеют вышеуказанные значения и L обозначает Сl, Вr, ОН или реакционно-способную этерифицированную ОH группу, или соединение формулы IV , IV где R¹, R² и Q имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы V В-СО-L, V где В имеет указанное значение и L обозначает Сl, Вr, ОН или реакционно-способную этерифицированную ОН группу, и/или основание соединения формулы I путем обработки кислотой переводят в одну из его солей.

В предшествующем и последующем тексте остатки R¹, R², В, Q и L имеют значения, указанные для формул I, II, III, IV и V, если не указано иное.

А и А' обозначают предпочтительно алкил, а также предпочтительно алкил, замещенный 1-5 атомами фтора и/или хлора.

В вышеуказанных формулах алкил является предпочтительно неразветвленным и имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода, и обозначает предпочтительно метил, этил, трифторметил, пентафторэтил или пропил, далее предпочтительными являются изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, а также н-пентил, нео-пентил или изопентил.

Циклоалкил имеет предпочтительно 3-7 атомов углерода и обозначает предпочтительно циклопропил или циклобутил, далее предпочтительны циклопентил или циклогексил, а также циклогептил.

Метиленциклоалкил имеет предпочтительно 4-8 атомов углерода и обозначает предпочтительно метиленциклопропил и метиленциклобутил, далее предпочтительны метиленциклопентил и метиленциклогексил, кроме того, также метиленциклогептил.

Алкенил обозначает предпочтительно винил, 1- или 2-пропенил, 1-бутенил, изобутенил, втор-бутенил, кроме того предпочтительными являются 1-пентенил, изо-пентенил или 1-гексенил.

Алкилен является предпочтительно неразветвленным и обозначает предпочтительно метилен или этилен, кроме того предпочтительны пропилен или бутилен.

Hal обозначает предпочтительно F, Cl или Вr, однако также I.

Остатки R¹ и R² могут быть одинаковыми или различными и находятся в 3- и 4-положении фенильного кольца. Они обозначают, например, независимо друг от друга гидрокси, -S-СН₃, -SO-СН₃, -SО₂СН₃, F, Cl, Вr или I или вместе обозначают метилендиокси. Особенно предпочтительно они обозначают каждый метокси, этокси, пропокси, циклопентокси или так же фтор-, дифтор-, трифторметокси, 1-фтор-, 2-фтор-, 1,2-дифтор-, 2,2-дифтор-, 1,2,2-трифтор- или 2,2,2-трифторметокси.

Остаток В представляет собой предпочтительно 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, кроме того предпочтительны 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 2-, 3-, 4-,5-,6- или 7-бензофурил, 2-, 3-,4-,5-,6- или 7-бензотиенил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-,2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-,4-,5-,6- или 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензтиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-,5-,6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил.

Остаток В означает далее предпочтительно метил, этил, пропил, н-бутил, метокси, этокси, пропокси, N-метиламино, N, N-диметиламино, N-этиламино или N,N-диэтиламино.

Для всего объема изобретения радикалы, которые присутствуют многократно, могут быть одинаковыми или различными, т.е. являются независимыми друг от друга.

В соответствии с этим предметом изобретения являются, в особенности, такие соединения формулы I, в которых по меньшей мере один из названных остатков имеет вышеуказанные, предпочтительные значения. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть выражены следующими частичными формулами Ia-Id, которые соответствуют формуле I и в которых не обозначенные более подробно радикалы имеют указанные для формулы I значения, в которых однако в Ia R¹ и R² независимо друг от друга обозначают ОА, Q отсутствует и В обозначает пиридинил, пиразинил, пиримидинил, тиазолил, имидазолил или изоксазолил; в Ib R¹ и R² независимо друг от друга обозначают ОА, Q обозначает метилен, В обозначает пиридинил, пиразинил, пиримидинил, тиазолил, имидазолил или изоксазолил; в Ic R¹ и R² вместе обозначают -O-CH₂-O-, Q отсутствует, В обозначает пиридинил, пиразинил, пиримидинил, тиазолил, имидазолил или изоксазолил; в Id R¹ и R² независимо друг от друга обозначают ОА, Q отсутствует, В обозначает А или ОА.

Соединения формулы I, а также исходные вещества для их получения впрочем получают само по себе известными методами, как они описаны в литературе (например, Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart), а именно в условиях реакций, которые известны для названного взаимодействия и являются пригодными. При этом можно пользоваться известными, здесь более подробно не описанными вариантам.

В соединениях формул II и IV остатки R¹, R² и Q имеют указанные значения, в особенности, указанные предпочтительные значения.

В соединениях формул III и IV остаток Q обозначает предпочтительно метилен или этилен, кроме того предпочтительны пропилен или бутилен.

В соединениях формул III и IV остаток В имеет указанные, предпочтительные значения, в то время как L обозначает Сl, Br, ОН или реакционно-способную этерифицированную ОН группу.

Если L обозначает реакционно-способную этерифицированную ОН группу, то она представляет собой предпочтительно алкилсульфонилокси группу с 1-6 атомами углерода (предпочтительно метилсульфонилокси) или арилсульфонилокси группу с 6-10 атомами углерода (предпочтительно фенил- или п-толилсульфонилокси, кроме этого также 2-нафталинсульфонилокси).

Исходные вещества при желании могут быть получены in situ, так что их не выделяют из реакционной смеси, а сразу подвергают взаимодействию дальше до получения соединения формулы I.

С другой стороны, можно проводить реакцию также постадийно.

Соединения формулы I можно предпочтительно получать посредством взаимодействия соединений формулы II с соединениями формулы III.

Исходные вещества формул II и III являются частично известными. Если они не являются известными, то их можно получить с помощью известных методов.

Взаимодействие соединений формулы II с соединениями формулы III происходит в присутствии или отсутствие инертного растворителя при температурах между примерно -20 и примерно 150^oС, предпочтительно между 20 и 100^oС.

В качестве инертных растворителей пригодны, например, углеводороды как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры как этиленгликольмонометиловый или моноэтиловый эфиры (метилгликоль или этилгликоль), этиленгликольдиметиловые эфиры (диглимы); кетоны как ацетон или бутанон; амиды как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (DМФ); нитрилы как ацетонитрил; сульфоксиды как диметилсульфоксид (DMCO); сероуглерод; карбоновые кислоты как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры как этилацетат или смеси указанных растворителей.

Кроме того, соединения формулы I можно получить путем взаимодействия соединений формулы IV с соединениями формулы V. Исходные соединения формул IV и V как правило являются известными. Если они не известны, то их можно получить само по себе известными методами. Например, в J.Med.Chem. 38, 4878 (1995) описано получение 1-бензоил-тетрагидропиридазина.

В соединениях формулы V радикал -CO-L обозначает предварительно активированную карбоновую кислоту, предпочтительно галогенид карбонозой кислоты.

Взаимодействие соединений формулы IV с соединениями формулы V происходит при тех же условиях относительно времени реакции, температуры и растворителей, как это указано для взаимодействия соединений формулы II с соединениями формулы III.

Основание формулы I можно с помощью кислоты перевести в соответствующую аддитивную соль кислоты, например, посредством взаимодействия эквивалентных количеств основания и кислоты в инертном растворителе как этанол с последующим выпариванием. Для этого взаимодействия можно использовать, в особенности, кислоты, которые образуют физиологически приемлемые соли. Так например, можно использовать неорганические кислоты, как например, серная, азотная кислоты, галогенводородные кислоты как хлористоводородная или бромистоводородная кислота, фосфорные кислоты как ортофосфорная кислота, сульфаминовая кислота, а также органические кислоты, в особенности, алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например, муравьиная, уксусная, пропионовая, пивалиновая, диэтилуксусная, малоновая, янтарная, пимелиновая, фумаровая, малеиновая, молочная, винная, яблочная, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, никотиновая, изоникотиновая кислоты, метан- или этансульфокислота, этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталин-моно и дисульфокислота, лаурилсерная кислота. Соли физиологически неприемлемых кислот, например, пикраты, можно использовать для выделения и/или очистки соединений формулы I.

С другой стороны, если желательно, можно выделить свободные основания формулы I из их солей с помощью оснований (например, гидроксида или карбоната натрия или калия).

Кроме того, предметом изобретения является применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей для получения фармацевтических композиций, в особенности, нехимическим путем. Для этого их можно вместе с по меньшей мере одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или вспомогательным веществом и при необходимости в комбинации с одним или несколькими другими активными веществами перевести в подходящую дозировочную форму.

Предметом изобретения являются также лекарственные средства формулы I и их физиологически приемлемые соли в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы IV.

Кроме того, предметом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы I и/или одну из его физиологически приемлемых солей.

Эти композиции можно применять в качестве лекарственного средства в медицине и в ветеринарии. В качестве носителей можно использовать органические или неорганические вещества, которые пригодны для энтерального (например, орального), парентерального или местного применения и не реагируют с новыми соединениями, например, вода, растительные масла, бензиловый спирт, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, глицеринтриацетат, желатина, углеводы как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, вазелин. Для орального применения пригодны, в частности, таблетки, пилюли, драже, капсулы, порошки, грануляты, сиропы, соки или капли, для ректального применения - суппозитории, для парентерального применения - растворы, предпочтительно, масляные или водные растворы, а также суспензии, эмульсии или имплантаты, для местного применения - мази, кремы или пудра. Новые соединения могут быть также лиофилизованы и полученные лиофилизаты можно использовать, например, для получения препаратов для инъекций. Указанные препараты могут быть стерилизованы и/или содержать вспомогательные вещества, как например, смазывающие, консервирующие, стабилизирующие и/или смачивающие средства, эмульгаторы, соли для оказания влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красящие, придающие вкусовые качества и/или многие другие активные вещества, например, один или несколько витаминов.

Соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли можно использовать для лечения заболеваний, при которых повышение (сАМР) уровня (цикло-аденозин-монофосфата) приводит к замедлению или ингибированию воспалений и к расслаблению мышц. Особенно соединения согласно изобретению могут применяться при лечении аллергии, астмы, хронического бронхита, атопического дерматита, псориаза и других кожных заболеваний и аутоиммунных заболеваний.

Во всем описании температура указана в градусах Цельсия. В последующих примерах "обычная обработка" включает: добавление, при необходимости, воды, установление, при необходимости, в зависимости от структуры конечного продукта величины рН между 2 и 10, экстракцию этилацетатом или дихлорметаном, отделение, сушку органической фазы над сульфатом натрия, выпаривание и очистку путем хроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации.

Масс-спектрометрия (MS): EI (ионизация посредством соударения электронов) М⁺ FAB (бомбардировка быстрыми атомами) (М+Н)⁺ Пример 1 В суспензию 4,70 г 3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидропиридазина ("А") в 150 мл тетрагидрофурана добавляют 2,24 г трет-бутилата калия и перемешивают 30 минут. Добавляют 7,3 г 4-никотиноил-аминобензоилхлорида и перемешивают 10 часов при комнатной температуре. Удаляют растворитель и обрабатывают как обычно. Получают 1-(4-никотиноил-амино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, гидрохлорид, точка текучести 239^oС (разложение).

Аналогично получают путем взаимодействия "А" с 4-изоникотиноиламино-бензоилхлоридом: 1-(4-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, гидрохлорид, точка текучести 247^oС (разложение).

Пример 2 В раствор 2,0 г 1-(4-аминобензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидропиридазина, точка текучести 197^oС [полученный посредством каталитического гидрирования 1-(4-нитробензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, точка текучести 203^oС в 150 мл тетрагидрофурана в присутствии 3,5 г никеля Ренея при комнатной температуре] и 1,6 мл пиридина в 150 мл ацетонитрила добавляют 1,2 г никотиноилхлорид-гидрохлорида и перемешивают 2 часа. Удаляют растворитель и обрабатывают как обычно. После перекристаллизации получают 1-(4-никотиноиламино-бензоил)-3-(3,4-димeтoкcифeнил)-1,4,5,6-тетрагидропиридазин, гидрохлорид, точка текучести 239^oС (разложение).

Аналогично путем взаимодействия следующих "аминопроизводных": 1-(3-аминобензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, точка текучести 168^oС; 1-(2-аминобензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина; 1-(4-аминобензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, точка текучести 154^oС; 1-(3-аминобензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина; 1-(4-аминобензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, точка текучести 168^oС; 1-(3-аминобензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина; 1-(4-аминобензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина; 1-(4-аминобензоил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина; 1-(4-аминобензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина; с никотиноилхлоридом получают следующие соединения: 1-(3-никотиноиламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, гидрохлорид, точка текучести 159^oС (разложение); 1-(2-никотиноиламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин; 1-(4-никотиноиламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин; 1-(3-никотиноиламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, гидрохлорид, точка текучести 235^oС; 1-(4-никотиноиламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, гидрохлорид, точка текучести 224^oС (разложение); 1-(3-никотиноиламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидропиридазин; 1-(4-никотиноиламино-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин; 1-(4-никотиноиламино-бензоил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин; 1-(4-никотиноиламино-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.

Аналогично получают путем взаимодействия указанных выше "аминопроизводных" с изоникотиноилхлоридом следующие соединения: 1-(4-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, точка текучести 247^oС (разложение); 1-(3-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, гидрохлорид, точка текучести 175^oС (разложение); 1-(2-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин; 1-(4-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, гидрохлорид, точка текучести 266^oС; 1-(3-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин; 1-(4-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, гидрохлорид, точка текучести 244^oС (разложение); 1-(3-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин; 1-(4-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин; 1-(4-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3-метокси-4-метил-сульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин; 1-(4-изоникотиноиламино-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)- 1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.

Аналогично получают путем взаимодействия указанных выше "аминопроизводных" с хлоридом пиколиновой кислоты следующие соединения: 1-(4-пиколиноиламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(3-пиколиноиламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(2-пиколиноиламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-пиколиноиламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(3-пиколиноиламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-пиколиноиламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(3-пиколиноиламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,1-(4-пиколиноиламино-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-пиколиноиламино-бензоил)-3-(3-метокси-4-метил-сульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-пиколиноиламино-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.

Аналогично получают путем взаимодействия указанных выше "аминопроизводных" с хлоридом фуран-2-карбоновой кислоты следующие соединения: 1-(4-(фуран-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(3-(фуран-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(2-(фуран-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(фуран-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(3-(фуран-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(фуран-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(3-(фуран-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(фуран-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(фуран-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(фуран-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.

Аналогично получают путем взаимодействия указанных выше "аминопроизводных" с хлоридом тиофен-2-карбоновой кислоты следующие соединения: 1-(4-(тиофен-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(3-(тиофен-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(2-(тиофен-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(тиофен-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(3-(тиофен-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(тиофен-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(3-(тиофен-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(тиофен-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(тиофен-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(тиофен-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.

Аналогично получают путем взаимодействия указанных выше "аминопроизводных" с хлоридом пиразин-2-карбоновой кислоты следующие соединения: 1-(4-(пиразин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, точка текучести 213^oС; 1-(3-(пиразин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, точка текучести 204^oС; 1-(2-(пиразин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(пиразин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, точка текучести 186^oС; 1-(3-(пиразин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(пиразин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(3-(пиразин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(пиразин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(пиразин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(пиразин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.

Аналогично получают путем взаимодействия указанных выше "аминопроизводных" с хлоридом имидазол-4-карбоновой кислоты следующие соединения: 1-(4-(имидазол-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(3-(имидазол-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(2-(имидазол-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(имидазол-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(3-(имидазол-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(имидазол-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(3-(имидазол-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(имидазол-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(имидазол-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(имидазол-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.

Аналогично получают путем взаимодействия указанных выше "аминопроизводных" с хлоридом 2,4-диметил-тиазол-5-карбоновой кислоты следующие соединения: 1-(4-(2,4-диметил-тиазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(3-(2,4-диметил-тиазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(2-(2,4-диметил-тиазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(2,4-диметил-тиазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(3-(2,4-димeтил-тиaзoл-5-кapбонилaминo)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(2,4-диметил-тиазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(3-(2,4-димeтил-тиaзoл-5-кapбoниламинo)-бензоил)-3-(3-циклoпeнтилoкcи-4-мeтoкcифeнил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(2,4-димeтил-тиaзoл-5-кapбонилaминo)-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(2,4-диметил-тиазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(2,4-диметил-тиазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.

Аналогично получают путем взаимодействия указанных выше "аминопроизводных" с хлоридом изоксазол-5-карбоновой кислоты следующие соединения: 1-(4-(изоксазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(3-(изоксазол-5-карбониламино} -бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(2-(изоксазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(изоксазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(3-(изоксазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(изоксазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(3-(изоксазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(изоксазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(изоксазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(изоксазол-5-карбониламино)-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.

Аналогично получают путем взаимодействия указанных выше "аминопроизводных" с хлоридом пиримидин-2-карбоновой кислоты следующие соединения: 1-(4-(пиримидин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(3-(пиримидин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(2-(пиримидин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(пиримидин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(3-(пиримидин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(пиримидин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(3-(пиримидин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(пиримидин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(пиримидин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(пиримидин-2-карбониламино)-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.

Аналогично получают путем взаимодействия указанных выше "аминопроизводных" с хлоридом пиримидин-4-карбоновой кислоты следующие соединения: 1-(4-(пиримидин-4-карбониламино)-бензоил)-3- (3, 4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, точка текучести 196^oС; 1-(3-(пиримидин-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(2-(пиримидин-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(пиримидин-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(3-(пиримидин-4-карбониламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(пиримидин-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(3-(пиримидин-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3-цикло-пентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(пиримидин-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(пиримидин-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-(пиримидин-4-карбониламино)-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.

Аналогично путем взаимодействия 1-(4-аминобензилкарбонил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, 1-(3-аминобензилкарбонил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, 1-(2-аминобензилкарбонил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина; 1-(4-аминобензилкарбонил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, 1-(3-аминобензилкарбонил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина; 1-(4-аминобензилкарбонил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, 1-(3-аминобензилкарбонил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина; 1-(4-аминобензилкарбонил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина; 1-(4-аминобензилкарбонил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонил-фенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина; 1-(4-аминобензилкарбонил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина с никотиноилхлоридом получают следующие соединения: 1-(4-никотиноиламино-бензилкарбонил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, гидрохлорид, точка текучести 225^oС; 1-(3-никотиноиламино-бензилкарбонил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(2-никотиноиламино-бензилкарбонил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-никотиноиламино-бензилкарбонил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(3-никотиноиламино-бензилкарбонил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-никотиноиламино-бензилкарбонил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(3-никотиноиламино-бензилкарбонил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-никотиноиламино-бензилкарбонил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-никотиноиламино-бензилкарбонил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-никотиноиламино-бензилкарбонил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.

Аналогично получают путем взаимодействия 1-(4-аминобензилкарбонил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, с изоникотиноилхлоридом 1-(4-изоникотиноиламино-бензилкарбонил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, гидрохлорид, точка текучести 209^oС; и с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты 1-(4-этоксикарбониламино-бензилкарбонил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, точка текучести 143^oС.

Пример 3 В раствор 2,0 г 1-(4-аминобензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, точка текучести 197^oС и 0,8 мл пиридина в 160 мл дихлорметана добавляют 0,6 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты ("В") и перемешивают 2 часа. Удаляют растворитель и обрабатывают как обычно. После перекристаллизации из смеси изопропанол/петролейный эфир получают 2,2 г 1-(4-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, точка текучести 165^oС.

Аналогично путем взаимодействия, с "В" следующих "аминопроизводных": 1-(3-аминобензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, 1-(2-аминобензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, 1-(4-аминобензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, 1-(3-аминобензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, 1-(4-аминобензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, 1-(3-аминобензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, 1-(4-аминобензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, 1-(4-аминобензоил)-3-(3-метокси-4-метилсульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, 1-(4-аминобензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазина, получают: 1-(3-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, точка текучести 181^oС; 1-(2-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, точка текучести 147^oС; 1-(3-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, точка текучести 166^oС; 1-(3-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-метокси-4-метил-сульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-этоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.

Аналогично получают путем взаимодействия указанных выше "аминопроизводных" с метиловым эфиром хлормуравьиной кислоты следующие соединения: 1-(4-метоксикарбониламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, точка текучести 226^oС; 1-(3-метоксикарбониламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(2-метоксикарбониламино-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-метоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(3-метоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-метоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(3-метоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-метоксикарбониламино-бензоил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-метоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-метокси-4-метил-сульфонилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин, 1-(4-метоксикарбониламино-бензоил)-3-(3-трифторметокси-4-метоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин.

Аналогично получают путем взаимодействия указанных выше "аминопроизводных" с ацетилхлоридом следующие соединения: 1-(4-ацетамидо-бензоил)-3-(3,4-диметоксифенил)-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин,