Имидазопиримидины и имидазопиридины, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения неврологических нарушений

Имидазопиримидины и имидазопиридины, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения неврологических нарушений

Реферат

 

Описывается производное имидазопиримидина или имидазопиридина общей формулы (I), где А обозначает N или С-R⁷, В обозначает N или С-R⁸; D замещенный фенил, Х обозначает СН-R⁹, O, S(O)_n и связь, R¹ обозначает С_1-10 алкил, С_3-8 циклоалкил, замещенные группами -CN, COR¹³, С_2-8 алкенил, С_1-4 галогеналкил, R² выбирают из группы, включающей С_1-4 алкил, С_3-8 циклоалкил, замещенный галогеном и С_1-4 алкокси, R³ обозначает Н, С_1-4 алкил, а также фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения неврологических нарушений. Технический результат заключается в получении антагониста фактора высвобождения кортикотропина (CRF) формулы (I), применяемых для лечения у млекопитающих психиатрических нарушений и неврологических болезней, нарушений, вызванных беспокойством и посттравматическим стрессом. 3 с. и 3 з.п. ф-лы, 15 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).

Формула изобретения

1. Производное имидазопиримидина или имидазопиридина формулы (I) или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, где А обозначает N или C-R⁷; В обозначает N или C-R⁸; при условии, что по крайней мере одна из групп А и В является N; D обозначает фенил, замещенный 1-4 заместителями, которые в каждом отдельном случае независимо выбирают из группы C_1-6 алкил, метилендиокси, -OR¹⁷, Cl, F, C_1-4 галогеналкил, -CN, -S(O)_nR¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹, -COR¹⁷ и до 1 фенила, причем каждый фенильный заместитель замещен 1,2 заместителями, выбираемыми из группы, включающей C_1-3 алкил или бензофуранил, оксазолил, имидазолил, пиридил, индолинил, замещенные 2 заместителями, которые в каждом отдельном случае независимо выбирают из группы, включающей _1-6 алкил, -OR¹⁷, Cl; Х выбирают из группы, включающей CH-R⁹, О, S(O)_n и связь; n = 0, 1 или 2; R¹ выбирают из группы, включающей C_1-10 алкил, С_3-8 циклоалкил, С_3-6 циклоалкил-С_1-6 алкил; R¹ замещен 0-1 заместителями, выбираемыми из группы, включающей -CN, -COR^13a, CO₂R^13a, -CONR^13aR^16a и С_3-8 циклоалкил, где 0-1 атом углерода в C_4-8 циклоалкиле замещен группой, выбираемой из -О-; R¹ замещен также 0-3 заместителями, которые в каждом отдельном случае независимо выбирают из группы, включающей ^1a, R^1b,C_1-6 алкил, С_2-8 алкенил, С_2-8 алкинил, C_1-4 галогеналкил, OR^13a, C_1-4 алкокси-С_1-4 алкил и С_3-8 циклоалкил, который замещен 0-1 R⁹, при условии, что R¹ не является: (а) циклогексил-(СН₂)₂-группой; (в) 3-циклопропил-3-метоксипропильной группой; (с) незамещенной (алкокси)метильной группой; (d) 1-гидроксиалкильной группой, а также при условии, что, когда R¹ обозначает алкил, замещенный ОН, тогда атом углерода, смежный с кольцом N, не является СН₂; R^1a обозначает фенил, замещенный 0-1 -OR¹⁷ и 1-3 заместителями, которые в каждом отдельном случае независимо выбирают из группы, включающей C_1-6 алкил, Br, Cl, F, -CN; R^1b обозначает гетероарил, который выбирают из группы, включающей пиридил, фуранил, тиенил, имидазолил, индолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, причем каждый гетероарил замещен 0, 1 заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-6 алкил; R² выбирают из группы, включающей C_1-4 алкил, С_3-8 циклоалкил, при этом он замещен 1, 2 заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген и C_1-4 алкокси; R³, R⁷ и R⁸ в каждом отдельном случае независимо выбирают из группы, включающей Н, C_1-4 алкил; при условии, что, когда R¹ обозначает незамещенный C_1-10 алкил, тогда R³ не является замещенным или незамещенным фенилом; R⁹ в каждом отдельном случае независимо выбирают из группы, включающей Н, С_1-4, алкил; R^13a и R^16a в каждом отдельном случае независимо выбирают из группы, включающей Н, С_1-4алкил; R¹⁷ в каждом отдельном случае независимо выбирают из группы, включающей Н, C_1-6 алкил, C_1-2 алкокси-C_1-2 алкил, C_1-4галогеналкил; R¹⁸ и R¹⁹ в каждом отдельном случае независимо выбирают из C_1-6 алкила; в части NR¹⁷R¹⁹ элементы R¹⁷ и R¹⁹, взятые вместе, образуют 1-морфолинил.

2. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу Iа 3. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу Ib 4. Соединение по п.1, где соединение имеет формулу Iс 5. Фармацевтическая композиция, ингибирующая высвобождение кортикотропина (CRF), содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), где А обозначает N или C-R⁷; В обозначает N или C-R⁸; при условии, что по крайней мере одна из групп А и В является N; D обозначает фенил, замещенный 1-4 заместителями, которые в каждом отдельном случае независимо выбирают из группы C_1-6 алкил, метилендиокси, -OR¹⁷, Cl, F, C_1-4 галогеналкил, -CN, -S(O)_nR¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹, -COR¹⁷ и до 1 фенила, причем каждый фенильный заместитель замещен 1,2 заместителями, выбираемыми из группы, включающей C_1-3 алкил или бензофуранил, оксазолил, имидазолил, пиридил, индолинил, замещенные 2 заместителями, которые в каждом отдельном случае независимо выбирают из группы, включающей _1-6 алкил, -OR¹⁷, Cl, Х выбирают из группы, включающей CH-R⁹, О, S(O)_n и связь; n = 0, 1 или 2; R¹ выбирают из группы, включающей C_1-10 алкил, С_3-8 циклоалкил, С_3-6 циклоалкил-С_1-6 алкил; R¹ замещен 0-1 заместителями, выбираемым из группы, включающей -CN, -COR^13a, СO₂R^13a, -CONR^13aR^16a и С_3-8 циклоалкил, где 0-1 атом углерода в С_4-8 циклоалкиле замещен группой, выбираемой из -О-; R¹ замещен также 0-3 заместителями, которые в каждом отдельном случае независимо выбирают из группы, включающей ^1a, R^1b,C_1-6 алкил, С_2-8 алкенил, C_2-8 алкинил, C_1-4 галогеналкил, OR^13a, C_1-4 алкокси-С_1-4 алкил и С_3-8 циклоалкил, который замещен 0-1 R⁹, при условии, что R¹ не является: (а) циклогексил-(СН₂)₂-группой; (b) 3-циклопропил-3-метоксипропильной группой; (c) незамещенной (алкокси)метильной группой; (d) 1-гидроксиалкильной группой, а также при условии, что, когда R¹ обозначает алкил, замещенный ОН, тогда атом углерода, смежный с кольцом N, не является СН₂; R^1a обозначает фенил, замещенный 0-1 -OR¹⁷ и 1-3 заместителями, которые в каждом отдельном случае независимо выбирают из группы, включающей C_1-6 алкил, Br, Cl, F, -CN; R^1b обозначает гетероарил, который выбирают из группы, включающей пиридил, фуранил, тиенил, имидазолил, индолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, причем каждый гетероарил замещен 0, 1 заместителями, выбранными из группы, включающей C_1-6 алкил; R² выбирают из группы, включающей C_1-4 алкил, С_3-8 циклоалкил, при этом он замещен 1, 2 заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген и C_1-4 алкокси; R³, R⁷ и R⁸ в каждом отдельном случае независимо выбирают из группы, включающей Н, C_1-4 алкил; при условии, что когда R¹ обозначает незамещенный C_1-10 алкил, тогда R³ не является замещенным или незамещенным фенилом; R⁹ в каждом отдельном случае независимо выбирают из группы, включающей Н, С_1-4, алкил; R^13a и R^16a в каждом отдельном случае независимо выбирают из группы, включающей Н, С_1-4алкил; R¹⁷ в каждом отдельном случае независимо выбирают из группы, включающей Н, C_1-6 алкил, C_1-2 алкокси-С_1-2 алкил, C_1-4 галогеналкил; R¹⁸ и R¹⁹ в каждом отдельном случае независимо выбирают из C_1-6 алкила; в части NR¹⁷R¹⁹ элементы R¹⁷ и R¹⁹, взятые вместе, образуют 1-морфолинил.

6. Способ лечения у млекопитающих аффективного расстройства состояния тревоги, депрессии, синдрома раздраженной толстой кишки, супрануклеарного паралича, болезни Альцгеймера, желудочно-кишечных заболеваний, невротической анорексии или других нарушений пищеварения, сердечно-сосудистых и сердечных заболеваний, инсульта, бокового амиотрафического склероза, который заключается в том, что млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его стереоизомера или фармацевтически приемлемой соли, где А обозначает N или C-R⁷; В обозначает N или C-R⁸; при условии, что по крайней мере одна из групп А и В является N; D обозначает фенил, замещенный 1-4 заместителями, которые в каждом отдельном случае независимо выбирают из группы C_1-6 алкил, метилендиокси, -OR¹⁷, Cl, F, C_1-4 галогеналкил, -CN, -S (O)_nR¹⁸, -NR¹⁷R¹⁹, -COR¹⁷ и до 1 фенила, причем каждый фенильный заместитель замещен 1,2 заместителями, выбираемыми из группы, включающей C_1-3 алкил или бензофуранил, оксазолил, имидазолил, пиридил, индолинил, замещенные 2 заместителями, которые в каждом отдельном случае независимо выбирают из группы, включающей _1-6 алкил, -OR¹⁷, Cl; Х выбирают из группы, включающей CH-R⁹, О, S(O)_n и связь; n = 0, 1 или 2; R¹ выбирают из группы, включающей C_1-10 алкил, С_3-8 циклоалкил, С_3-6 циклоалкил-C_1-6 алкил; R¹ замещен 0-1 заместителями, выбираемым из группы, включающей -CN, -COR^13a, CO₂R^13a, -CONR^13aR^16a и С_3-8 циклоалкил, где 0-1 атом углерода в С_4-8 циклоалкиле замещен группой, выбираемой из -О-; R¹ замещен также 0-3 заместителями, которые в каждом отдельном случае независимо выбирают из группы, включающей ^1a, R^1b, C_1-6 алкил, С_2-8 алкенил, С_2-8 алкинил, C_1-4 галогеналкил, OR^13a, C_1-4 алкокси-С_1-4 алкил и С_3-8 циклоалкил, который замещен 0-1 R⁹, при условии, что R¹ не является: (а) циклогексил-(СН₂)₂- группой; (в) 3-циклопропил-3-метоксипропильной группой; (c) незамещенной (алкокси)метильной группой; (d) 1-гидроксиалкильной группой, а также при условии, что, когда R¹ обозначает алкил, замещенный ОН, тогда атом углерода, смежный с кольцом N, не является СН₂; R^1a обозначает фенил, замещенный 0-1 -OR¹⁷ и 1-3 заместителями, которые в каждом отдельном случае независимо выбирают из группы, включающей C_1-6 алкил, Br, Cl, F, -CN; R^1b обозначает гетероарил, который выбирают из группы, включающей пиридил, фуранил, тиенил, имидазолил, индолил, оксазолил, триазолил, тетразолил, причем каждый гетероарил замещен 0, 1 заместителями, выбранными из группы, включающей С_1-6 алкил; R² выбирают из группы, включающей C_1-4 алкил, С_3-8 циклоалкил, при этом он замещен 1, 2 заместителями, выбираемыми из группы, включающей галоген и C_1-4 алкокси; R³, R⁷ и R⁸ в каждом отдельном случае независимо выбирают из группы, включающей Н, C_1-4 алкил; при условии, что, когда R¹ обозначает незамещенный C_1-10 алкил, тогда R³ не является замещенным или незамещенным фенилом; R⁹ в каждом отдельном случае независимо выбирают из группы, включающей Н, С_1-4 алкил; R^13a и R^16a в каждом отдельном случае независимо выбирают из группы, включающей Н, С_1-4алкил; R¹⁷ в каждом отдельном случае независимо выбирают из группы, включающей Н, C_1-6 алкил, C_1-2 алкокси-C_1-2 алкил, C_1-4 галогеналкил; R¹⁸ и R¹⁹ в каждом отдельном случае независимо выбирают из С_1-6 алкила; в части NR¹⁷R¹⁹ элементы R¹⁷ и R¹⁹, взятые вместе, образуют 1-морфолинил.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114,