Улучшенный способ получения аддуктов аминов с о- гидроксиальдегидами, являющихся основаниями шиффа, и аддуктный конечный продукт конденсации

Улучшенный способ получения аддуктов аминов с о- гидроксиальдегидами, являющихся основаниями шиффа, и аддуктный конечный продукт конденсации

Реферат

 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения аддуктных конечных продуктов конденсации, являющихся основаниями Шиффа, компоненты которых включают в себя белок, обладающий полезной активностью у животных, и ароматический о-гидроксиальдегид, при котором соединяют вышеупомянутые компоненты в водной среде при рН 7,0 или выше с образованием реакционной смеси в условиях, эффективных для проведения указанной реакции конденсации по существу до завершения, путем использования стадии быстрого по сравнению с сушкой в условиях окружающей среды удаления 97,0 - 99,9% по массе, предпочтительно приблизительно 98,0 - 99,0% по массе воды, уже присутствующей или образующейся в ходе указанной реакции конденсации, согласуясь с поддержанием целостности реагентов конденсации и аддуктного конечного продукта. Предпочтительные ароматические о-гидроксиальдегиды включают в себя о-ванилин, салициловый альдегид, 2,3-дигидроксибензальдегид, 2,6-дигидроксибензальдегид, 2-гидрокси-3-этоксибензальдегид или пиридоксаль. Может быть использован очень широкий диапазон белков. Улучшенный способ обеспечивает выходы свыше 90% и по существу количественное превращение альдегида и белка в конденсационный аддукт. 2 с. и 13 з.п.ф-лы, 6 табл. 10 ил.

Областью техники, к которой относится настоящее изобретение, является синтез органических молекул, включающих в себя аддукты аминов с альдегидами или кетонами, являющиеся основаниями Шиффа, которые обладают улучшенной стабильностью и другими желательными свойствами. Настоящее изобретение, в частности, касается экономичных и эффективных способов получения больших количеств таких продуктов присоединения в промышленном масштабе. Вышеупомянутая область техники, в частности, касается тех аддуктов, которые содержат аминный компонент, представляющий собой белок, обладающий общепризнанной ценностью при лечении животных и людей, и в которых продукт присоединения обладает улучшенными свойствами, относящимися к его введению и фармакокинетике.

Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии того, что указанные вышеупомянутые аддуктные продукты можно получить простым, воспроизводимым и заменяемым способом с количественными выходами путем использования сушки вымораживанием, распылительной сушки или близких способов для осуществления основной реакции и поддержания рН реакционной смеси на уровне 7,0 или выше с требованием, чтобы альдегидный реагент выбирался из ароматических орто-гидроксиальдегидов. Это открытие широко применимо ко всем белковым реагентам, которые удовлетворяют определенным критериям, касающимся их полезности, которые более подробно описаны ниже. Настоящее изобретение относится, например, к получению аддукта соматотропина свиньи и ароматического орто-гидроксиальдегида, о-ванилина, являющегося основанием Шиффа. Соматотропин свиньи представляет собой гормон роста, который используют для улучшения эффективности питания свиней.

Предпосылки изобретения Из области техники, наиболее близкой к настоящему изобретению, известно, что аминное соединение, в частности белок, может быть улучшено в отношении его стабильности и характеристик обработки путем его взаимодействия с альдегидом или кетоном. Например, цитохром с реагирует с салициловым альдегидом легко обратимым способом, который дает возможность изучать влияние модификации заряда на свойства белка.

В отличие от большинства описаний в технической литературе описание в работе Вилльямса и Жакоба (Williams and Jacobs, Biochim. Blophys. Acta, 154 (1968), 323-331) включает в себя выделение конечного продукта, представляющего собой аддукт, являющийся основанием Шиффа. Смесь салицилового альдегида и цитохрома с осаждают и о полном превращении можно судить, исходя из длительных используемых времен установления равновесия. Образование аддукта, которое включено в это описание, можно проиллюстрировать следующей частичной формулой: где первичный амин представляет собой -аминогруппу на молекуле лизина, которая реагирует с карбонильной группировкой молекулы салицилового альдегида с образованием имина, который может быть представлен как R-(R-)C=N-R. Такие имины обычно называют основаниями Шиффа и их получение, как правило, осуществляется с использованием кислотного или основного катализа или при нагревании. Образование оснований Шиффа, как правило, проводится до завершения путем осаждения имина, удаления воды или обеих этих процедур.

В качестве еще одного примера такого использования в технике можно привести следующее. Серповидные эритроциты обрабатывают рядом альдегидов и кетонов с образованием иминных связей с аминогруппами внутриклеточного гемоглобина (см. Zaugg et al., J. Biol. Chem., 252(23) (1977), 8542-8548). Обнаружено, что ароматические альдегиды являются более реакционноспособными, чем их алифатические аналоги, и что кетоны являются нереакционноспособными. Влияние замещения по кольцу на такую реакционную способность согласуется с обычными ожиданиями, касающимися электронных и стерических эффектов. В частности, 2,4-дигидроксибензальдегид и о-ванилин заметно увеличивали сродство гемоглобинов А и S к кислороду. Тем не менее, не существуют указаний на то, что о-гидроксиальдегиды являются существенными для получения количественных выходов при изготовлении аддуктов с белками, являющихся основаниями Шиффа.

В технической литературе существуют редкие примеры являющихся основаниями Шиффа аддуктов с аминами, отличными от белков, например небольшими молекулами фармацевтических средств. Фудживара и др. (Fujiwara et al.) в Chem. Pharm. Bull., 30 (1982), 3310 и в Chem. Pharm. Bull. 31(4) (1983), 1335-1344 ссылаются на образование аддуктов цефалексина, антибиотика цефалоспорина и альдегидов. Тем не менее, не существует предложений использовать о-гидроксиальдегиды; и хотя продукты получают с использованием сушки вымораживанием их щелочных растворов, эта ссылка не предлагает способ получения по настоящему изобретению и количественные выходы, получаемые с его использованием.

Основания Шиффа использовали до сих пор в аналитических способах для определения молекулярных масс белков, а также для измерения количества первичных аминосайтов (N-конец плюс остатки лизина) в белке. Например, работа Le Blanc et al. in Anal. Chem., 66 (1994), 3289-3296 касается исследования равновесии белок-кетон в растворе с использованием масс-спектрометрии с электрораспылением. Используют ацетон, но не предлагают использовать ароматические о-гидроксиальдегиды.

Анализ с использованием масс-спектрометрии с электрораспылением используют для исследования крупных белков, например инсулина, убиквитина и гемоглобина, и также используют в сочетании со способом по настоящему изобретению для того, чтобы обеспечить правильные и точные средства определения степени, в которой образуются аддукты, являющиеся основаниями Шиффа. Традиционные способы определения количества образовавшихся оснований Шиффа между альдегидами и аминами не являются эффективными, когда амин представляет собой крупный белок, поскольку эти способы обычно представляют собой способы в растворе, и когда выделяемый аддукт, являющийся основанием Шиффа, растворяют в воде, происходит обратная реакция, которая приводит в результате к равновесной смеси. Тем не менее, Ле Бланк использует ацетон и не предлагает использовать ароматические о-гидроксиальдегиды.

Конъюгаты, связанные с основанием Шиффа, использовали в качестве линкера между нацеливающим белком и одним или более чем одним диагностическим или терапевтическим агентом (смотри, например, Reed, US 5633351). Нацеливающий белок связывается с определенной популяцией клеток, таких как субстрат для рецептора или фермента, а терапевтический агент представляет собой лекарство, токсин или радионуклид, тогда как диагностический агент представляет собой радионуклид. Используемая связь посредством основания Шиффа имеет следующую структуру: где "L1" и "L2" представляют собой гетеробифункциональные линкеры, имеющие активную группу гидразида или альдегида/кетона на одном конце линкера. Тем не менее, не предложено использовать ароматический о-гидроксиальдегид при рН7,0 для получения количественных выходов конечного продукта, представляющего собой аддукт, являющийся основанием Шиффа.

На стабилизированный соматотропин для парентерального введения ссылаются в работе Кларка и др. (Clark et al., US 5198422), в которой предпочтительный ароматический альдегид, как утверждают, представляет собой 2-гидрокси-3-метоксибензальдегид, то есть о-ванилин. Тем не менее, Кларк и др. ссылаются лишь на терапевтические преимущества гормона роста соматотропина, получаемые, когда продукт выделяют в кристаллической форме. Хотя в общем упоминают о выделении с использованием лиофилизации, очевидно, что способы выделения, рассматриваемые Кларком и др., представляют собой способы типа "сушки", то есть включающие в себя сушку в течение длительных периодов, примером чего является сушка в течение ночи в вакуумной печи. Эта ссылка, следовательно, не предлагает способ получения по настоящему изобретению.

В технической литературе существуют лишь ограниченные ссылки на аддукты, являющиеся основаниями Шиффа, получаемые распылительной сушкой. Например, работа Томлинсона и др. (Tomlinson et al., Food Chemistry, 48 (1993), 373-379) касается распылительной сушки водного раствора глюкозы и глицина. Этот способ позволяет получить коричневый порошок, потенциально полезный при окрашивании продуктов питания. Реальный используемый химический способ представляет собой реакцию Мэйларда (Maillard) или реакцию "поджаривания", в которой аминогруппы белков реагируют с гидроксильными группами сахаров с образованием коричневых пигментов.

Вышеупомянутая работа Томлинсона и др. ссылается и основана на более ранней работе Байнеса и др. (Baines et al., US 4886659), которая также касается получения окрашенных соединений для использования в пищевой химии. Байнес и др. предполагают, что цвета можно получать из исходных веществ Мэйларда в очень кратковременных реакционных условиях распылительной сушки, например при времени реакции меньше десяти секунд или иногда меньше одной секунды перед тем, как вся вода выпарится, эффективно завершая реакцию.

Также ссылаются на использование стационарнго распылительного сопла или вращающегося диска, настройки которых отрегулированы для контролирования размера капли, размера сухой частицы и других характеристик капли. Полагают, что температура реакции приближается к температуре выходящего воздуха. Также упоминают о предварительном нагревании водного раствора, например до 60^oС, перед загрузкой в распылительную сушилку, и содержание влаги в продукте, как утверждают, составляет 3,5-15% по массе. Также ссылаются на распылительную сушку с использованием вращающегося диска со скоростью вращения диска 35000-40000 об/мин.

Тем не менее, Томлинсон и др. и Байнес и др. не предлагают способ получения по настоящему изобретению, поскольку они рассматривают реакцию Мэйларда, которая во всех отношениях представляет собой в целом отличающийся способ. Реакция Мэйларда, как правило, необратима и ведет к образованию олигомеров. Эти характеристики ограничивают пригодность реакции Мэйларда для способа получения темных пигментов.

Дхонт (Dhont, Proc. Int. Symp. Aroma Research, Zeist, (1975) 193-194) ссылается на работу по ароматизации синтетических продуктов питания, таких как продукты питания, получаемые из белка сои. Упоминается сушка вымораживанием раствора альбумина и ванилина, причем приблизительно 90% добавляемого ванилина связывается белком, хотя указывается, что белок удерживает некоторое количество ванилина путем инкапсуляции или адсорбции. Предложено образование оснований Шиффа; тем не менее ванилин не представляет собой о-гидроксиальдегид и не достигает полного превращения реагентов в основания Шиффа. Соответственно, способ, используемый Дхонтом, не является тем же самым, что и способ по настоящему изобретению, и он его не предлагает.

Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к новому улучшенному способу получения аддуктных конечных продуктов конденсации, являющихся основаниями Шиффа, компоненты которых включают в себя белок, обладающий полезной активностью у животных, и ароматический о-гидроксиальдегид. Способ получения по настоящему изобретению предлагает по существу количественное образование аддукта и увеличенные общие выходы конечного продукта.

Способ по настоящему изобретению также относится к способу изготовления аддуктных конечных продуктов конденсации, который является легким, воспроизводимым, заменяемым, эффективным и экономичным. Указанный способ включает в себя соединение вместе вышеупомянутых компонентов в водной среде при рН 7,0 или выше с образованием реакционной смеси. Растворитель для реакционной смеси представляет собой воду, то есть среду, в которой происходит реакция, включая воду конденсации, образующуюся в ходе реакции, причем указанная реакция осуществляется в условиях, эффективных для проведения указанной реакции конденсации по существу до завершения путем удаления от приблизительно 97,0% до приблизительно 99,9% по массе, предпочтительно от приблизительно 98,0% до приблизительно 99,0% по массе воды, присутствующей во время указанной реакции конденсации, что совместимо с поддержанием целостности реагентов конденсации и конечного продукта, представляющего собой аддукт, с получающимся в результате выходом указанного аддуктного конечного продукта конденсации, равным или превышающим приблизительно 98,5% по массе, предпочтительно равным или превышающим приблизительно 99,5% по массе, основываясь на массе реагентов.

Вышеописанную реакцию конденсации можно также осуществить в условиях пониженной влажности, посредством чего увеличивается скорость удаления воды и общее удаляемое количество. Предложено в соответствии с задачей проведения реакции конденсации до завершения путем удаления от приблизительно 97,0% до приблизительно 99,9% по массе присутствующей воды, чтобы количество влаги, присутствующей в конечном продукте, представляющем собой продукт конденсации, соответственно составляло от 3,0% до 0,001% по массе, оновываясь на массе конечного продукта, предпочтительно от 2,0% до 3,0% по массе, основываясь на массе указанного конечного продукта. После завершения реакции конденсации количество присутствующей влаги может быть уменьшено до 0,1% - 0,001% по массе, или до 0,05% - 0,005% по массе, или даже до 0,03% - 0,01% по массе, основываясь на массе конечного продукта. Кроме того, по существу большие количества влаги могут также присутствовать там, где это требуется для стабильности белка, в диапазоне от 3,0% до 20,0% по массе, предпочтительно от 5,0% до 15,0% по массе и более предпочтительно от 8,0% до 12,0% по массе, основываясь на массе конечного продукта.

Ароматические о-гидроксиальдегиды, полезные в вышеописанном способе конденсации, предпочтительно включают в себя одно или более чем одно соединение формулы: где R₁ и R₄ независимо выбраны из группы, состоящей по существу из водорода; гидрокси; галогено; нитро; циано; трифторметила; (С₁-C₆)алкила; (С₁-C₆)алкокси; (С₃-C₆)циклоалкила; (С₂-C₆)алкенила; -С(=О)ОR₇, -ОС(=О)R₇; -S(= О)₂; -S(= О)₂N(R₇)(R₉); -S(=О)₂R₇; -S(=О)₂0R₇; -C(=О)NR₇R₉; -С(=О)R₉ и -N(R₇)(R₉); где R₇ представляет собой водород или (С₁-С₄)алкил и R₉ представляет собой (С₁-С₄)алкил; где указанные алкильные, циклоалкильные и алкенильные группы, определяющие R₁ и R₄, могут возможно быть независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей по существу из галогено; гидрокси; (С₁-С₂)алкила; (С₁-С₂)алкокси; (С₁-С₂)алкокси-(С₁-С₂)алкила; (С₁-С₂)алкоксикарбонила; карбоксила; (С₁-С₂)алкилкарбонилокси; нитро; циано; амино, двузамещенного (С₁-С₂)алкилом; сульфонила и сульфонамидо, двузамещенного (С₁-С₂)алкилом; и Х и Y независимо представляют собой N или chr₂ или СНR₃ соответственно, где R₂ и R₃ независимо выбраны из группы, состоящей по существу из водорода, гидрокси; галогено; нитро; циано; трифторметила; (С₁-C₆)алкила; (С₁-C₆)алкокси; (С₃-C₆)циклоалкила; (С₂-C₆)алкенила; -C(=O)OR₁₁; -OC(=O)R₁₁; -S(= O)₂; -S(=O)₂N(R₁₁)(R₁₃) и -N(R₁₁)(R₁₃), где R₁₁ представляет собой водород или (С₁-С₄)алкил и R₁₃ представляет собой (С₁-С₄)алкил и где указанные алкильные, циклоалкильные и алкенильные группы, определяющие R₂ и R₃, могут возможно быть независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей по существу из галогено; гидрокси; (С₁-С₂)алкила; (С₁-С₂)алкокси; (С₁-С₂)алкокси-(С₁-С₂)алкила; (С₁-С₂)алкоксикарбонила; карбоксила; (С₁-С₂)алкилкарбонилокси; нитро; циано; амино, двузамещенного (С₁-С₂)алкилом; сульфонила и сульфонамидо, двузамещенного (С₁-С₂)алкилом; Предпочтительно R₁ и R₄ независимо представляют собой водород; гидрокси; трифторметил; (С₁-С₄)алкил; (С₁-С₄)алкокси; -С(=O)ОR₇ или N(R₇)(R₉); где R₇ представляет собой водород или (С₁-С₂)алкил и R₉ представляет собой (С₁-С₂); и более предпочтительно R₁ и R₄ независимо представляют собой водород; гидрокси; (С₁-С₂)алкил; (С₁-С₂)алкокси; карбоксил или метиламино, в этом случае R₇ представляет собой водород и R₉ представляет собой метил. Предпочтительно, когда R₁ и R₄ определены как алкил и замещены, то тогда существует единственный заместитель, выбранный из гидрокси; (С₁-С₂)алкокси; карбоксила; амино, двузамещенного (С₁-С₂)алкилом; и сульфонамидо, двузамещенного (С₁-С₂)алкилом; и более предпочтительно указанный одиночный заместитель выбирают из гидрокси, метокси и диметиламино.

Предпочтительно один из Х или Y представляет собой N и другой представляет собой chr₂ или СНR₃ соответственно; более предпочтительно Х представляет собой chr₂ и Y представляет собой chr₃, где R₂ и R₃ предпочтительно независимо представляют собой водород; гидрокси; галогено; трифторметил; (С₁-С₄)алкил; (С₁-С₄)алкокси; -C(= O)OR₁₁; -S(= O)₂N(R₁₁)(R₁₃); или -N(R₁₁)(R₁₃), где R₁₁ предпочтительно представляет собой водород или (С₁-С₂)алкил и R₁₃ представляет собой (С₁-С₂)алкил; более предпочтительно R₂ и R₃ независимо представляют собой водород; гидрокси; (С₁-С₂)алкил; (С₁-С₂)алкокси; карбоксил или метиламино, и в этом случае R₁₁ представляет собой водород и R₁₃ представляет собой метил.

Предпочтительно, когда R₂ и R₃ определены как алкил и замещены, тогда существует единственный заместитель, выбранный из гидрокси; (С₁-С₂)алкокси; карбоксила; амино, двузамещенного (С₁-С₂)алкилом; и сульфониламидо, двузамещенного (С₁-С₂)алкилом.

Наиболее предпочтительно указанные о-гидроксиальдегиды включают в себя о-ванилин; салициловый альдегид; 2,3-дигидроксибензальдегид; 2,6-дигидроксибензальдегид; 2-гидрокси-3-этоксибензальдегид или пиридоксаль, которые могут быть представлены следующими структурными формулами: Кроме того, белковый компонент аддуктного конечного продукта конденсации, являющийся основанием Шиффа, включает в себя пептид, обладающий полезной активностью у животных, включая полезность в качестве стимулятора роста у животных, используемого для приготовления корма, а также терапевтическую полезность в качестве ветеринарного продукта для лечения и предотвращения многочисленных заболеваний и неблагоприятных состояний. Белковые компоненты также обладают полезностью в качестве терапевтических агентов при лечении и предотвращении заболеваний и неблагоприятных состояний у людей.

Белковые компоненты представляют собой первичные амины по химической структуре и могут иметь от двух аминокислот до нескольких сотен и тысяч или большего числа аминокислот. Указанные белковые компоненты и конечные продукты, представляющие собой продукты конденсации, которые они образуют, как предложено здесь, обладают общепризнанной ценностью при лечении животных и людей.

Следующие конкретные белки особенно подходят для использования по настоящему изобретению: белковые эндогенные и синтетические опиоидные анальгетики и антагонисты, включающие в себя энкефалины, эндорфины и динорфины, которые представляют собой селективные и неселективные агонисты и антагонисты субтипов , k и опиоидного рецептора, включая [Leu⁵] и [Мet⁵] энкефалин; динорфин А и В; - и -неоэндорфин; [D-Ala², MePhe⁴, -Gly(ol)⁵]энкeфaлин (DAMGO); [D-Pen², О-Реn⁵]энкефалин (DПDРЕ); [D-Ser², Leu⁵]энкeфaлин-Thr⁶ (DSLET), [D-Ala², О-Leu⁵]энкефалин (DADL); D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Orn-Thr-Pen-Thr-NH₂ (CTOP); [D-Ala² N-MePhe⁴, Met(O)⁵-ol]энкeфaлин (FK-33824); Tyr-D-Ala-Phe-Asp-Val-Val-Gly-NH₂ ([D-Ala²] дeльтopфин I; Тyr-D-Ala-Phe-Glu-Val-Val-Gly-NH₂ ([D-Ala², Сlu⁴]дельторфин II; Tyr-Pro-Phe-Pro-NH₂ (морфицептин); Tyr-Pro-MePhe-D-Pro-NH₂ (PL-017); и [D-Ala², Leu⁵, Сys⁶]энкефалин; аутокоиды, включающие в себя брадикинин и каллидин, получаемые путем протеолитических реакций в ответ на воспалительные события, выбранные из тканевого повреждения, вирусных инфекций и аллергических реакций, где указанные белки действуют локально, вызывая боль, вазодилатацию, увеличение сосудистой проницаемости и синтез простагландинов, где указанные белки обладают агонистической и антагонистической активностью и полезны для лечения мужского бесплодия, для доставки противоопухолевых химиотерапевтических агентов через гематоэнцефалический барьер и для лечения боли, астмы и других хронических воспалительных заболеваний, включая: Аrg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Рro-Рhe-Аrg (брадикинин); Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg (каллидин); Аrg-Рro-Рrо-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe (des-Аrg⁹-брадикинин); Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe (des-Аrg⁹-каллидин); Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Leu (des-Аrg⁹-[Leu⁸]-брадикинин); Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-[D-Phe]-Phe-Arg ([D-Phe⁷]-брадикинин) и [D-Arg]-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-Tic-Oic-Arg (HOE 140), где Hyp представляет собой транс-4-гидрокси-Рro; Thi представляет собой -(2-тиенил)-Аlа; Tic представляет собой [D]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-3-ил-карбонил и Oic представляет собой (3аs,7аs)-октагидроиндол-2-ил-карбонил; белки, активные в отношении се, типов V₁ и V₂ рецептора вазопрессина, которые опосредуют сосудосуживающие реакции и антидиуретические реакции, соответственно включающие в себя антагонисты V₁, полезные при лечении застойной сердечной недостаточности, гипертензии и послеоперационной кишечной непроходимости и вздутия живота, агонисты V₂, используемые для лечения несахарного диабета путем контролирования полиурии и полидипсии и для лечения расстройств, связанных с кровотечением, включающих в себя болезнь фонВиллебранда, включающие в себя специфичные обнаруживаемые в природе пептиды, подобные вазопрессину: аргинин-вазопрессин (AVP) следующей формулы: и липрессин ([Lys⁸]-AVP; синтетические пептиды - аналоги вазопрессина: V_1a-селективный агонист [Phe², Ile², Orn⁸]AVP; V_1b-селективный агонист дeзaминo[D-3-(3'-пиpидил)-Ala²] AVP; V₂-селективные агонисты десмопрессин (dDAVP) и дезамино[Vа1⁴, D-Arg⁸]AVP; и пептидные антагонисты, включающие в себя V_1a-селективный антагонист d(CH₂)₅[Tyr(Me)²]AVP формулы: и V_1b-селективный антагонист dp[Tyr(Me)²]AVP; и V₂-селективные антагонисты desGly-NH₂ ⁹-d(CH₂)₅[D-lle², lle⁴]AVP и d(CH₂)₅-[D-lle², lle⁴Ala-NH₂ ⁹] AVP; пентагастрин, используемый в качестве индикатора желудочной секреции формулы: N-трет-бутилоксикарбонил--Аlа-Тrр-Меt-Аsр-Рhе-NН₂; октреотид, полезный при лечении симптомов опухолей желудочно-кишечного тракта, диареи, устойчивой к другому лечению, расстройств перистальтики и желудочно-кишечного кровотечения, формулы: L-цистеинамид-D-Рhе-L-Сys-L-Рhе-D-Тrp-L-Lys-L-Тhr-N-[2-гидрокси-1- (гидроксиметил)пропил] циклический(2-->7)-дисульфид, [R-(R*,R*)]-; реагенты на основе антител, полезные в качестве иммуносупрессирующих агентов, включающие в себя антитимоцитарный глобулин; моноклональное антитело муромонаб-CD3; и Rh₀(D) иммуноглобулин; и белковые иммуностимуляторы, полезные при лечении состояний иммунодефицита, включающие в себя иммуноглобулин; цитокины, продуцируемые лейкоцитами и обладающие множеством иммунорегуляторных эффектов, включающие в себя: интерфероны, колониестимулирующие факторы и интерлейкины и в особенности -интерферон; интерферон- (ИФН-); гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ); гранулоцитарный колониестимулирующий фактор макрофагов (ГКСФМ); и интерлейкины с интерлейкина-1 (ИЛ-1) по интерлейкин-12 (ИЛ-12); гематопоэтические факторы роста, вовлеченные в регуляцию процеса, посредством которого зрелые кровяные клетки постоянно заменяются, полезные при лечении основных заболеваний крови и используемые в качестве дополнительных агентов при лечении тяжелых инфекций и при помощи пациентами, которые подверглись химиотерапии или трансплантации костного мозга, включающие в себя в особенности: факторы роста, включая эритропоэтин (ЭПО); фактор стволовых клеток (ФСК); интерлейкины (ИЛ 1-12) колониестимулирующий фактор моноцитов/макрофагов (КСФМ, КСФ-1); P1XY321 (слитой белок GM-CSF/IL-3); и тромбопоэтин; тромболитические белки, полезные для рассасывания как патологических тромбов, так и отложений фибрина в местах повреждения сосудов, включающие в себя стрептокиназу; тканевый активатор плазминогена (ТАП); и урокиназу; гормоны передней доли гипофиза и гипоталамические факторы, которые регулируют их использование, включающие в себя: (а) соматотропные гормоны, включая гормон роста (ГР), пролактин (Прл) и плацентарный лактоген (ПЛ); (б) гликопротеиновые гормоны, включая лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и тиреотропный гормон (ТТГ); и (в) гормоны, производные проопиомеланокортина (ПОМК), включая кортикотропин (АКТГ), -меланоцитстимулирующий гормон (-МСГ), -меланоцитстимулирующий гормон (-МСГ), -липотропин (-ЛПГ) и -липотропин (-ЛПГ); гипоталамические факторы, регулирующие высвобождение указанных гормонов, включая рилизинг-фактор гормона роста (РФГР), рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (РФЛГ), инсулиноподобный фактор роста (ИФР-1 и ИФР-2), соматостатин и гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ); гормон роста, полезный в качестве заместительной терапии при недостатке гормона роста у детей, включая: соматостанин, синтетический аналог соматостанина, октреотид; гонадотропные гормоны, включая ЛГ (лактогенный гормон), ФСГ (фолликулостимулирующий гормон) и хорионический гонадотропин (ХГ), полезные при диагностировании репродуктивных расстройств и при лечении бесплодия, включающие в себя: урофоллитропин, человеческий гонадотропин, обнаруживаемый в период менопаузы (ЧГПМ), из которого по существу большая часть ЛГ удалена, полезные для индуцирования овуляции, и гонадорелин, синтетический человеческий ГнРГ, полезный для стимуляции секреции гонадотропина; синтетические агонисты ГнРГ, включающие в себя: лейпролид, гистрелин, нафарелин и гозерелин, полезные при лечении эндокринных расстройств, которые ответственны за уменьшения уровней стероидов гонад; тиреотропный гормон (ТТГ), секреция которого контролируется тиреотропин-рилизинг фактором (ТРФ), полезный для гормональной заместительной терапии у пациентов, страдающих от гипотиреоза, и для терапии, подавляющей ТТГ у пациентов, страдающих от нетоксического зоба или после лечения рака щитовидной железы; инсулин для лечения пациентов, страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом, и пациентов, страдающих инсулиннезависимым сахарным диабетом; глюкагон, который играет физиологическую роль при регуляции метаболизма глюкозы и кетоновых тел, полезный при лечении тяжелой гипогликемии и для рентгенологов для подавления желудочно-кишечного тракта; соматостанин, полезный для блокирования высвобождения гормонов эндокринными опухолями, включающими в себя инсулиномы, глюкагономы, ВИПомы, карциноидные опухоли и соматотропиномы, и синтетический аналог, октреотид; кальцитонин, представляющий собой гормон, специфически воздействующий на остеокласты для подавления резорбции костей, полезный при управляемой гиперкальцимии и при расстройствах, выражающихся в увеличенном скелетном ремоделировании, включая болезнь Пэджета (Paget); паратиреоидный гормон, полезный при лечении пациентов, страдающих остеопорозом позвоночника; альдеслейкин, 125-L-серин-2-133-интерлейкин 2, полезный в качестве противоопухолевого агента и в качестве иммуностимулятора; альглюцераза, мономерный гликопротеин, состоящий из 497 аминокислот, и модифицированная форма -глюкоцереброзидазы плацентарной ткани человека, полезная в качестве дополнения для фермента глюкоцереброзидазы; альсактид, синтетический аналог кортикотропина: 1--А1а-17[L-2,6-диамино-N-(4-aминoбyтил)гeкcaнaмид] -^1-17-кopтикoтpoпин; альтеплаза, сериновая протеаза, состоящая из 527 аминокислот, последовательность которой идентична встречающейся в природе протеазе, продуцируемой эндотелиальными клетками в стенках сосудов, полезная в качестве активатора плазминогена; alvircept sudotox, синтетический химерный белок, сконструированный для связывания первых 178 аминокислот внеклеточного домена CD₄ посредством двух линкерных остатков с аминокислотами 1-3 и 253-613 экзотоксина A Pseudomonas, полезный в качестве противовирусного агента; амлинтид, представляющий собой белок, состоящий из 37 аминокислот, полезный в качестве антидиабетического агента; амогастрин: N-карбокси-L-Trp-L-Меt-L--Аsр-3-фенил-L-аланинамид; анакинра: антагонист рецептора N²-L-Met-интерлейкина 1, полезный в качестве нестероидного противовоспалительного агента и в качестве супрессанта для лечения воспалительного заболевания толстой кишки; анаратид ацетат, атриопептин-21 (крысиный), N-L-Arg-8-L-Met-21a-L-Phe-21b-L-Arg-21c-L-Tyr-, ацетат, полезный в качестве антигипертензивного агента и в качестве диуретического агента; ангиотензина амид, ангиотензин II, l-L-Asn-5-L-Val, полезный в качестве вазоконстриктора; апротинин, панкреатический трипсиновый ингибитор, имеющий 58 аминокислот, полезный в качестве ферментного ингибитора (протеиназы); арфалазин, 1-сукцинамовая кислота-5-L-Vа1-8-(L-2-фенилглицин)ангиотензин II, полезный в качестве антигипертензивного агента; аргипрессин таннат, вазопрессин, 8-L-Arg, таннат, полезный в качестве антидиуретического агента; аспартоцин, окситоцин, 4-L-Asn-, полезный в качестве антибиотического агента, продуцируемый Streptomyces griseus; атозибан, окситоцин, 1-(3-меркаптопропановая кислота)-2-(O-этил-D-Тyr)-4-L-Thr-8-L-Orn-, полезный в качестве антагониста окситоцина; авопарцин, гликопептидный антибиотик, получаемый из Streptomyces candidus; базифунгин, N-[(2R, 3R)-2-гидрокси-3-MeVal] -N-L-MeVal-L-Phe-N-L-MePhe-L-Pro-L-aллo-Ile-N-L-MeVal-L-Leu-3-гидрокси-N-L-MeVal ₁-лактон, полезный в качестве противогрибкового агента; бекаплермин, рекомбинантный человеческий тромбоцитарный фактор роста В, рекомбинантный белок, продуцируемый созданными путем генетической инженерии Saccharomyces cerevisiae, сходный по аминокислотному составу и биологической активности с эндогенным гомодимером ТФР (тромбоцитарный фактор роста)-ВВ человека, полезный при лечении хронических кожных язв за счет активизации им пролиферации клеток мезенхимального происхождения; бивалирудин, антикоагулянт, антитромботический агент, имеющий 20 аминокислот; карбетоцин, 1-масляная кислота-2-[3-(п-метоксифенил)-L-А1а]окситоцин; каргутоцин, 1 -масляная кислота-6-(L-2-аминомасляная кислота)-7-глицинокситоцин; церулетид, 5-О-L-Рrо-1-Gln-L--Аsр-L-О-сульфо-L-Тyr-L-Тhr-L-G1у-L-Тrp-L-Меt--Аsр-L-Рhе-амид, полезный в качестве стимулятора желудочной секреции; цетермин, трансформирующий фактор роста 2 человека, имеющий 112 аминокислот; цилмостим, 1-233-колониестимулирующий фактор 1 (группировка белка клона человека p3ACSF-69), циклический (7-->90), (48-->139),(102-->146)-трис(дисульфид)димер, полезный в качестве гематопоэтического агента (колониестимулирующий фактор макрофагов); натрия колистиметат, компонент колистина А, полезный в качестве антибактериального агента; кортикорелин, трифлютат овечий, кортикотропин-рилизинг-фактор (овцы), соль трифторацетат, полезный в качестве диагностического средства при адренокортикальной недостаточности и синдроме Кушинга (Cushing's), и в качестве кортикотропин-рилизинг-гормона; козинтропин, тетракозактид ацетат, ^1-24-кортикотропин, полезный в качестве адренокортикотропного гормона; циклоспорин, циклический белок, содержащий 11 аминокислот и группировку 3-гидрокси-4-метил-2-(метиламино)-6-октеноила в положении 6, полезный в качестве иммуносупрессанта; дакликсимаб (Ro-24-7375), гуманизированное моноклональное антитело против ТАС, состоящее из четырех субъединиц, связанных посредством дисульфидных мостиков, и с молекулярной массой приблизительно 150 кДа, полезный в качестве иммуносупрессанта; даклизумаб; даптомицин, белковый антибактериальный агент; дезирудин, 63-десульфогирудин из Hirudo medicinalis, содержащий 63 аминокислоты, полезный в качестве антикоагулянта; дезлорелин, рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (свиньи), содержащий 9 аминокислот, полезный в качестве агониста РФЛГ; десмопрессин ацетат, вазопрессин, 1-(3-меркаптопропановая кислота)-8-D-Аrg-, соль моноацетат тригидрат, содержащий 9 аминокислот, полезный в качестве антидиуретического агента; детиреликс ацетат, содержащий 10 аминокислот, полезный в качестве антагониста РФЛГ; думорелин, 27-L-Leu-44a-Gly рилизинг-фактор гормона роста (человека); элькатонин, 1-масляная кислота-7-(L-2-аминомасляная кислота)-26-L-Asp-27-L-Val-29-L-Ala кальцитонин (лосося); эмоктакин, интерлейкин 8 (человека), содержащий 72 аминокислоты с двумя Сys мостиками; эпоэтин альфа, гликопротеин из 165 аминокислот, который регулирует продукцию красных кровяных телец и продуцируется клетками яичника китайского хомячка, в которые вставлен ген эритропоэтина человека, полезный в качестве противоанемического агента и лекарственного средства, повышающего количество гемоглобина в крови; эрзофермин, рекомбинантный основной фактор роста фибробластов человека (ОФРФ), содержащий 157 аминокислот, негликозилированный белок, выделенный из плаценты человека и клонированный и экспессирующийся в Е. соli, полезный в качестве агента, способствующего заживлению ран; фелипрессин, представляющий собой вазопрессин, 2-L-Phe-8-L-Lys, содержащий 9 аминокислот, полезный в качестве вазоконстриктора; филграстим, одноцепочечный полипептид из 175 аминокислот, негликозилированный и экспрессируемый Е. соli, полезный в качестве агента для лечения нейтропении и в качестве стимулятора гематопоэза; глюкагон, одноцепочечный белок, состоящий из 29 аминокислот, полезный в качестве антидиабетического агента; гонадорелин ацетат