Применение производных тетрагидропиридин (или 4- гидроксипиперидин) бутилазолов для лечения боли

Применение производных тетрагидропиридин (или 4- гидроксипиперидин) бутилазолов для лечения боли

Реферат

 

Предложено: применение производных тетрагидропиридин (или 4-гидроксипиперидин) бутазолов общей формулы (I) со значениями радикалов, приведенных в формуле и ранее известных как противоэпилептические средства со сродством к сигма- или серотниновым -1A- рецепторам для лечения боли. Новое средство вызывает отчетливое облегчение симптомов острой, невропатической, ноцицептивной боли у млекопитающих включая человека. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 6 з.п. ф-лы, 6 табл.

Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к применению производных тетрагидропиридин(или 4-гидроксипиперидин)бутилазолов общей формулы (I), а также их физиологически приемлемых солей, при получении лечебного средства, полезного в терапии и ветеринарии для лечения острой боли, невропатической боли и ноцицептивной боли, одних или в сочетании с другими аналгетиками, причем в этом случае имеет место синергия.

Предпосылки создания изобретения В заявке на патент WO 96/04287 авторов данной заявки описываются соединения общей формулы (I) обладающие аффинностью в отношении - и 5НТ_1А-рецепторов, заявленные как лечебные средства, полезные для лечения страха, психоза, эпилепсии, конвульсии, амнезии, цереброваскулярных заболеваний и сенильной деменции.

Теперь авторы обнаружили, что соединения общей формулы (I), а также их фармацевтически приемлемые соли, особенно полезны для получения лечебных средств, полезных при лечении людей и животных, для профилактики, облегчения или излечения от острой боли, невропатической боли и ноцицептивной боли, или одни, или в сочетании с другими аналгетиками, причем в этом случае возникает синергия.

Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к применению производных тетрагидропиридин(или 4-гидроксипиперидин)бутилазолов общей формулы где R₁, R₂ и R₃ являются идентичными или разными и представляют атом водорода, (C₁-C₄)-алкильную группу, трифторметильный радикал, гидроксильный или алкоксильный радикал, и, кроме того, два соседних радикала могут образовывать часть шестичленного ароматического кольца; А представляет атом углерода, и пунктирная линия представляет дополнительную связь, или А представляет атом углерода, связанный с гидроксильной группой (С-ОН), и пунктирная линия означает отсутствие дополнительной связи; Z₁ представляет атом азота или замещенный атом углерода, что можно представить C-R₄; Z₂ представляет атом азота или замещенный атом углерода, что можно представить C-R₅; Z₄ представляет атом азота или замещенный атом углерода, что можно представить C-R₇; при условии, что Z₁, Z₂ и Z₄, взятые вместе, могут представлять, самое большее, два атома азота; и R₄, R₅, R₆ и R₇ являются идентичными или разными и представляют атом водорода, атом галогена, (C₁-C₄)-алкильную группу, арильную или замещенную арильную группу, или два соседних радикала могут образовывать часть шестичленного ароматического кольца; или одной из их физиологически приемлемых солей при разработке лечебного средства для лечения острой боли, невропатической боли или ноцицептивной боли у млекопитающих включая человека.

Термин "атом галогена" обозначает атом фтора, хлора или брома.

Термин "арильная или замещенная арильная группа" обозначает фенильный радикал или фенильный радикал, замещенный галогеном.

Термин "алкокси" обозначает метоксильный или этоксильный радикал.

Термин "(C₁-C₄)-алкил" обозначает линейный или разветвленный радикал, образованный от насыщенного углеводорода с 1-4 атомами углерода, такой как, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

К физиологически приемлемым солям соединений общей формулы (I) относятся соли, образованные как с неорганическими кислотами, так и с органическими кислотами, в частности, соли хлороводородной кислоты, бромоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, молочной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, малеиновой кислоты, бензойной кислоты, фенилуксусной кислоты, коричной кислоты, салициловой кислоты и алкил, циклоалкил- или арилсульфоновых кислот.

Применение производных общей формулы (I) для лечения боли относится к применению аналгетиков в клинической практике. Термин "острая боль" включает, но не ограничивается перечисленным: головная боль, боль при артрите, растяжении мышц или дисменореи. Термин "невропатическая боль" включает, но не ограничивается перечисленным: хронические боли в спине, боль, связанную с артритом, герпесом, боль, связанную с раковым заболеванием, боль в фантомной конечности, боль при родах или невропатическую боль, устойчивую к синтетическим наркотикам, сходным по действию с опиатами. Термин "ноцицептивная боль" включает, но не ограничивается перечисленным: послеоперационная боль, зубную боль, боль, возникающую при хирургической операции, боль, вызванную тяжелыми ожогами, постнатальную боль или боль, связанную с мочеполовым трактом.

Производные общей формулы (I) можно получить в соответствии с процедурами, описанными в заявке на патент WO 96/04287 авторов данного изобретения.

При лечении людей назначаемая дозировка соединений настоящего изобретения изменяется в зависимости от тяжести болезни, от которой лечат. Как правило, дозировка будет составлять от 1 до 100 мг/сутки. Соединения изобретения можно вводить в виде только одного активного ингредиента или в сочетании с другими аналгетиками в соотношении одна часть соединения формулы (I) на примерно одну-десять частей другого аналгетика, с целью вызвать синергию. К другим аналгетикам относятся, но не ограничиваются перечисленным нестероидные противовоспалительные соединения, такие как аспирин или индометацин, другие аналгетики, такие как парацетамол, наркотические обезболивающие средства или родственные соединения, такие как морфин, меперидин или пентазоцин. Соединения изобретения с подходящей фармацевтической композицией вводят различными способами, такими как пероральный, трансдермальный, парентеральный, подкожный, интраназально, внутримышечно или внутривенно. Фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы (I), описаны в заявке на патент авторов данного изобретения WO 96/04287.

Пояснительными примерами соединений, входящих в объем настоящего изобретения, являются соединения, охарактеризованные данными, представленными в таблицах 1 и 2.

Биологические анализы Аналгезирующую активность целевых продуктов изобретения исследовали с помощью ряда анализов с использованием в качестве экспериментальных животных мышей Swiss albino. Далее описываются анализы судорог, вызываемых фенилбензохиноном, при анализе на горячей плите и с горячей точкой. В примерах, приведенных для иллюстрации, описывается ряд фармакологических анализов, но они никоим образом не ограничивают объем притязаний изобретения.

Анализ судорог, вызываемых фенилбензохиноном, осуществляют с использованием способа, описанного Е. Siegmund et al. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95: 729-731, 1957). При этом анализе мыши получают продукт перорально или подкожно (s. c.), и через 60 мин (после перорального введения) или через 30 мин (после введения s.c.) они получают интраперитонеально (i.p.) инъекцию 0,02% водного раствора фенилбензохинона при дозировке 10 мл/кг. Степень аналгезирующего действия выражают в виде процента судорожных движений относительно контрольной группы при каждой из испытываемых дозировок. Используя полученные результаты, вычисляют эффективную дозу - 50 (ED-50), т.е. дозу, способную на 50% подавлять судороги, вызываемые фенилбензохиноном.

Анализ на горячей плите осуществляют по способу, описанному М. Ocana et al. (Europ. J. Pharmacol., 186: 377-378, 1990). Исследуемый продукт вводят s.c. или i.p. и спустя 30 мин регистрируют аналгезирующее действие. Для этого животных помещают на металлическую поверхность с температурой, поддерживаемой на уровне 50 или 55^oС, и регистрируют время (латентность) до тех пор, когда животные начинают лизать задние лапы и подпрыгивать. Аналгезирующую активность вычисляют при каждой дозе, причем сравнивают активность обработанной группы и контрольной группы. С использованием полученных результатов вычисляют ED-50.

Анализ с отдергиванием хвоста от нагретого участка (удар хвоста) осуществляют согласно способу, описанному М. Осаnа et al. (Br. J. Pharmacol., 110: 1049-1054, 1993). Мышей обездвиживают и помещают в прибор для регистрации ударов хвоста (L17100, Letica, S. A.). Луч света фокусируют на хвосте на расстоянии 4 см от кончика и автоматически регистрируют латентность для отдергивания хвоста. За 10 мин до введения исследуемого продукта регистрируют базовую латентность. После введения продукта s.c. регистрируют летентность отдергивания хвоста на 10, 20, 30, 40, 45, 60, 90 и 120 минутах. Для каждого животного вычисляют площадь под кривой латентности за определенный период времени согласно способу, описанному R.J. Tallarida and R.B. Murray (Manual of pharmacology calculations with computer programs, Springer-Verlag, Berlin, p.297, 1987). Степень аналгезирующего действия каждой дозировки вычисляют, сравнивая площадь под кривой латентности группы, обработанной лечебным средством, и контрольной группы. С использованием этих данных вычисляют ED-50.

Целевые продукты изобретения обладают заметной аналгезирующей активностью при анализе судорог, вызываемых фенилбензохиноном. Некоторые продукты обладают активностью того же порядка, что и морфин, и явно превосходят по активности продукты, подавляющие биосинтез простагландинов, такие как аспирин и дипирон (см. табл.3).

Аналгезирующая активность также показана при анализе на горячей плите, рассматриваемом как демонстрация аналгезирующего действия на центральную нервную систему (см. табл.4).

Аналгезирующее действие также показано при анализе с горячим лучом применительно к хвосту мыши, причем обнаруживается хорошее соответствие между результатами, полученными при анализе на горячей плите и анализе с тепловым лучом (см. табл.5).

Кроме того, также показана способность целевых продуктов изобретения обнаруживать синергическую аналгезирующую активность с другими аналгетиками, например пентазоцином. Это показано на соединении примера 47а (см. табл.6). Действительно, время латентности при реакции облизывания лап, когда мышей помещают на горячую плиту при 55^oС, значительно больше после комбинированной обработки соединением примера 47а и пентазоцином, чем сумма латентностей каждой из обработок, осуществленных по отдельности.

Итак, целевые продукты изобретения показывают отчетливую аналгезирующую активность при различных анализах, таких как с фенилбензохиноном, на горячей плите и с тепловым лучом применительно к хвосту мыши. Активность этих продуктов заметно выше активности ингибиторов биосинтеза простагландинов, таких как аспирин и диприон, и показано, что эта активность имеет порядок активности морфина. Кроме того, продемонстрирована способность образовывать синергические сочетания с другими аналгетиками, что можно видеть на мышах при анализе на горячей плите в случае примера соединения 47а, вводимого вместе с пентазоцином.

Формула изобретения

1. Применение производного тетрагидропиридин (или 4-гидроксипиперидин) бутилазола общей формулы где R₁, R₂ и R₃ являются идентичными или разными и представляют атом водорода, (C₁-C₄)-алкильную группу, трифторметильный радикал, гидроксильный или алкоксильный радикал, и, кроме того, два соседних радикала могут образовывать часть шестичленного ароматического кольца; А представляет атом углерода, и пунктирная линия представляет дополнительную связь, или А представляет атом углерода, связанный с гидроксильной группой (С-ОН), и пунктирная линия означает отсутствие дополнительной связи; Z₁ представляет атом азота или замещенный атом углерода, что можно представить C-R₄, Z₂ представляет атом азота или замещенный атом углерода, что можно представить C-R₅; Z₄ представляет атом азота или замещенный атом углерода, что можно представить C-R₇; при условии, что Z₁, Z₂ и Z₄, взятые вместе, могут представлять, самое большее, два атома азота; и R₄, R₅, R₆ и R₇ являются идентичными или разными и представляют атом водорода, атом галогена, (С₁-С₄)-алкильную группу, арильную или замещенную арильную группу, или два соседних радикала могут образовывать часть шестичленного ароматического кольца, или его физиологически приемлемой соли для лечения острой боли, невропатической боли или ноцицептивной боли у млекопитающих, включая человека.

2. Применение по п.1 соединения общей формулы (1), где R₁, R₂ и R₃ выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, трифторметильного радикала, гидроксильного радикала, метоксильного радикала, метил-радикала, этил-радикала, пропил-радикала, изопропил-радикала, втор-бутил-радикала и трет-бутил-радикала, или его физиологически приемлемой соли для лечения острой боли, невропатической боли или ноцицептивной боли у млекопитающих, включая человека.

3. Применение по п.1 соединения общей формулы (I), где R₁, R₂ и R₃ выбирают таким образом, что два соседних радикала могут образовать часть шестичленного ароматического кольца, или его физиологически приемлемой соли для лечения острой боли, невропатической боли или ноцицептивной боли у млекопитающих, включая человека.

4. Применение по п.1 соединения общей формулы (I), где R₄, R₅ и R₆ и R₇ выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома фтора, атома хлора, атома брома, трифторметильного радикала, гидроксильного радикала, метоксильного радикала, метил-радикала, этил-радикала, пропил-радикала, изопропил-радикала, втор-бутил-радикала и трет-бутил-радикала, фенильного радикала и фенильного радикала, замещенного атомом галогена, или его физиологически приемлемой соли для лечения острой боли, невропатической боли или ноцицептивной боли у млекопитающих, включая человека.

5. Применение по п.1 соединения общей формулы (I), где R₄, R₅ и R₆ и R₇ выбирают таким образом, что два соседних радикала могут образовать часть шестичленного ароматического кольца, или его физиологически приемлемой соли для лечения острой боли, невропатической боли или ноцицептивной боли у млекопитающих, включая человека.

6. Применение по п.1 соединения общей формулы (I), выбранного из группы, в которую входят [1] 4-хлор-1-[4-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидинил)бутил]-1Н-пиразол; [2] 4,5-дихлор-1-[4-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидинил)-бутил]-2-метил-1Н-имидазол; [3] 1-[4-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидинил)бутил]-1Н-бензимидазол; [4] 1-[4-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидинил)бутил]-1Н-1,2,4-триазол; [5] 4-хлор-1-{4-[4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил] бутил}-1Н-пиразол; [6] 4,5-дихлор-1-4-[4-гидрокси-(4-хлорфенил)-1-пиперидинил]бутил}-2-метил-1Н-имидазол; [7] 4-хлор-1-4-[4-гидрокси-4-(3-трифторметилфенил)-1-пиперидинил]бутил} -1Н-пиразол; [8] 4,5-дихлор-1-{ 4-[4-гидрокси-4-(3-трифторметилфенил)-1-пиперидинил] бутил}-2-метил-1Н-имидазол; [9] 4,5-дихлор-1-{4-[4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]бутил}-2-метил-1Н-имидазол; [10] 1-[4-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидинил)бутил]-1Н-индол; [11] 4,5-дихлор-1-{4-[4-гидрокси-4-(4-метилфенил)-1-пиперидинил] бутил} -2-метил-1Н-имидазол; [12] 1-[4-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидинил)бутил]-1Н-пиразол; [13] 1-[4-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидинил)бутил]-1Н-индазол; [14] 2-[4-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидинил)бутил]-2Н-индазол; [15] 4-хлор-1-4-[4-гидрокси-4-(4-метилфенил)-1-пиперидинил]бутил}-1Н-пиразол; [16] 4-хлор-1-4-[4-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1-пиперидинил] бутил}-1Н-пиразол; [17] 1-[4-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидинил)бутил]-2-фенил-1Н-индазол; [18] 1-{4-[4-гидрокси-4-(4-метилфенил)-1-пиперидинил]-бутил}-1Н-бензимидазол; [19] 4,5-дифенил-1-[4-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидинил)-бутил]-1Н-имидазол; [20] 4-хлор-1-{4-[4-гидрокси-4-(1-нафтил)-1-пиперидинил]-бутил}-1Н-пиразол; [21] 4-хлор-1-4-[4-гидрокси-4-(2-нафтил)-1-пиперидинил]-бутил}-1Н-пиразол; [22] 4-хлор-1-4-[4-фенил-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1Н-пиразол; [23] 1-{ 4-[4-фенил-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1Н-бензимидазол; [24] 1-4-[4-фенил-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1Н-1,2,4-триазол; [25] 4-хлор-1-4-[4-(4-хлорфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил} -1Н-пиразол; [26] 4,5-дихлор-1-{4-[4-(4-хлорфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)] бутил}-2-метил-1Н-имидазол; [27] 4-хлор-1-{4-[4-(3-трифторметилфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1Н-пиразол; [28] 4,5-дихлор-2-метил-1-{4-[4-(3-трифторметилфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1Н-имидазол; [29] 4-хлор-1-{4-[4-(4-фторфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил} -1Н-пиразол; [30] 4,5-дихлор-1-{4-[4-(4-фторфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)] бутил}-2-метил-1Н-имидазол; [31] 4,5-дихлор-1-{ 4-[4-фенил-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-2-метил-1Н-имидазол; [32] гидрохлорид 4,5-дихлор-1-{4-[4-фенил-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-2-метил-1Н-имидазола; [33] дигидрохлорид 4,5-дихлор-1-{4-[4-фенил-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-2-метил-1Н-имидазола; [34] 1-{4-[4-(4-фторфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1Н-индол; [35] 1-{4-[4-фенил-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]-бутил}-1Н-индол; [36] 4,5-дихлор-2-метил-1-{4-[4-(4-метилфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1H-имидазол; [37] 1-{4-[4-фенил-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1Н-пиразол; [38] 1-{4-[4-фенил-1-(1,2,3,6-тетрагидролиридинил)]бутил}-1Н-индазол; [39] 2-{4-[4-фенил-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-2Н-индазол; [40] 4-хлор-1-{4-[4-(4-метилфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1Н-пиразол; [41] 4-хлор-1-{ 4-[4-(4-метоксифенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)] бутил}-1Н-пиразол; [42] 4-хлор-1-{4-[4-фенил-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]пропил}-1Н-пиразол; [43] 4,5-дихлор-1-{4-[4-фенил-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]пропил}-2-метил-1Н-имидазол; [44] 2-фенил-1-{4-[4-фенил-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1Н-имидазол; [45] 1-{4-[4-(4-метилфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1Н-бензимидазол; [46] 4,5-дифенил-1-{4-[4-фенил-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1Н-имидазол; [47] 4-хлор-1-{4-[4-(1-нафтил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1Н-пиразол; [48] 4-хлор-1-{4-[4-(2-нафтил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1Н-пиразол; [49] 1-{ 2-[4-(4-фторфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]этил}-1Н-бензимидазол; [50] гидрохлорид 1-{4-[4-фенил-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1Н-бензимидазола; [51] 1-{4-[4-(4-фторфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1Н-бензимидазол; [52] гидрохлорид 1-{4-[4-(4-фторфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)] бутил}-1Н-бензимидазола; [53] гидрохлорид 4,5-дихлор-2-метил-1-{4-[4-(3-трифтор-метилфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1Н-имидазола; [54] гидрохлорид 4-хлор-1-{4-[4-(4-фторфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1H-пиразола; [55] гидрохлорид 1-{4-[4-фенил-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1Н-индазола; [56] гидрохлорид 4,5-дихлор-1-{4-[4-(4-фторфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-2-метил-1Н-имидазола; [57] гидрохлорид 4-(4-хлорфенил)-1-{ 4-[4-фенил-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1Н-пиразола; [58] 4-(4-хлорфенил)-1-{4-[4-фенил-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1Н-пиразол; [59] гидрохлорид 1-{4-[4-(4-фторфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)] бутил}-1Н-триазола; [60] 1-{4-[4-(4-фторфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1Н-триазол; [61] 1-{4-[4-(4-фторфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-2-метил-1Н-бензимидазол; [62] 1-{4-[4-(4-фторфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1Н-индазол; [63] 2-{4-[4-(4-фторфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-2Н-индазол; [64] гидрохлорид 2-{4-[4-(4-фторфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)] бутил}-2Н-бензотриазола; [65] 2-{4-[4-(4-фторфенял)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-2Н-бензотриазол; [66] гидрохлорид 1-{4-[4-(4-фторфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)] бутил}-1Н-бензотриазола; [67] 1-{4-[4-(4-фторфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1Н-бензотриазол; [68] гидрохлорид 4-хлор-1-{4-[4-(4-хлорфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1Н-пиразола; [69] гидрохлорид 1-{4-[4-фенил-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1Н-пиразола; [70] гидрохлорид 1-{4-[4-фенил-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1Н-триазола; [71] гидрохлорид 2-фенил-1-{4-[4-фенил-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)] бутил}-1Н-имидазола; [72] гидрохлорид 1-{4-[4-фенил-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1Н-пиррола; [73] 1-{4-[4-фенил-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1Н-пиррол; [74] 4-(4-хлорфенил)-1-[4-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидинил)бутил]-1Н-пиразол; [75] 1-{4-[4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]-бутил}-1Н-бензимидазол; [76] 4-хлор-1-{4-[4-гидрокси-4-(3-трифторметилфенил)-1-пиперидинил]бутил}-1Н-пиразол; [77] 1-{4-[4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]-бутил}-1Н-индазол; [78] 2-{4-[4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]-бутил}-2Н-индазол; [79] 2-{4-[4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]-бутил}-2Н-бензотриазол; [80] 1-{4-[4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-1-пиперидинил]-бутил}-1Н-бензотриазол; [81] 3-хлор-1-{4-[4-фенил-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1Н-индазол; [82] гидрохлорид 3-хлор-1-{4-[4-фенил-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)] бутил}-1Н-индазола; [83] 1-{4-[4-гидрокси-4-(4-фторфенил)-1-пиперидинил]-бутил}-1Н-триазол; [84] 1-{4-[4-гидрокси-4-(4-хлорфенил)-1-пиперидинил]-бутил}-1Н-триазол; [85] гидрохлорид 4,5-дихлор-1-{ 4-[4-(4-гидроксифенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-2-метил-1Н-имидазола; [86] гидрохлорид 4,5-дихлор-1-{4-[4-фенил-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1Н-имидазола; [87] цитрат 1-{4-[4-(4-фторфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил} -1Н-триазола; [88] 1-{4-[4-(4-бромфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1Н-триазол; [89] гидрохлорид 1-{4-[4-(4-бромфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)] бутил}-1Н-триазола; [90] 1-{4-[4-(4-хлорфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1Н-триазол; [91] гидрохлорид 1-{4-[4-(4-хлорфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)] бутил}-1Н-триазола; [92] 2-фенил-1-{4-[4-(4-хлорфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1Н-имидазол; [93] гидрохлорид 2-фенил-1-{ 4-[4-(4-хлорфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1H-имидазола; [94] 2,5-диметил-1-{4-[4-фенил-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1Н-пиррол; [95] гидрохлорид 2,5-диметил-1-{ 4-[4-фенил-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)]бутил}-1Н-пиррола [96] 2,5-диметил-1-{4-[4-(4-хлорфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)] бутил}-1Н-пиррол; [97] гидрохлорид 2,5-диметил-1-{ 4-[4-(4-хлорфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)] бутил}-1Н-пиррола; [98] 1-{4-[4-(4-хлорфенил)-1-(1,2,3,б-тетрагидропиридинил)]бутил}-1Н-пиррол; [99] гидрохлорид 1-{4-[4-(4-хлорфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)] бутил}-1Н-пиррола; [100] гидрохлорид 1-{4-[4-(4-хлорфенил)-1-(1,2,3,6-тетрагидропиридинил)] бутил}-1Н-триазола; или его физиологически приемлемой соли для лечения острой боли, невропатической боли или ноцицептивной боли у млекопитающих, включая человека.

7. Применение по п.1 соединения общей формулы (I) или его физиологически приемлемой соли вместе с другим аналгетиком из числа обычно применяемых при лечении боли для лечения острой боли, невропатической боли или ноцицептивной боли у млекопитающих, включая человека.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27