Способ получения замещенных антрахинонов и их применение для получения реинов

Реферат

 

Изобретение относится к новому способу получения замещенных антрахинонов, представленных общей формулой (I) в которой R означает Н или линейный или разветвленный алкил с от 1 до 5 атомами углерода, R1 означает ОН или ацилоксигруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, и R2 означает Н, путем реакции Дильса-Альдера между 1,4-нафтахиноном общей формулы (II) в которой R1 указан выше, и Х представляет Н или хлор, с ациклическим диеном общей формулы (III) CH2 = CR-СН=СН-OR3 (III), в которой R указан выше, и R3 означает группу формулы -Si(R4)3, где R4 означает линейную или разветвленную С15 алкильную группу, в присутствии каталитических количеств гидрохинона с получением замещенного тетрагидроантрахинона общей формулы IV где R, R1, R3 указаны выше, с последующей реакцией окислительного удаления защитной группы с помощью реактива Джонса с получением замещенного антрахинона общей формулы (I). Способ обеспечивает получение соединений (I) с выходом 90% и выше. 7 з.п. ф-лы, 1 табл.

Данное изобретение относится к новому способу получения замещенных антрахинонов из 1,4-нафтохинонов и применению продуктов, получаемых в качестве промежуточных продуктов в синтезе продуктов, проявляющих полезные терапевтические характеристики.

Получение антрахинонов, таких как хризафанол, добавлением 6-метокси-4-метилпирона к нафтохинону, такому как юглон, по реакции Дильса-Альдера, было описано М. Е. Jung et al., J.C.S. Chem. Comm., 95 (1978). Однако необходимо добавить, что по этому способу требуется несколько стадий с последующим окислением оксидом серебра для ароматизации колец и деметилированием. Более того, реакция включает использование диазометана, который обладает широко известными вредными свойствами.

В патенте GB-A-2190080 описан способ получения антрахинонов путем взаимодействия производного бутадиена с нафтохиноном в присутствии катализатора на основе переходного металла, но этот способ должен осуществляться в камере под высоким давлением.

Пути синтеза антрахинонов путем реакции циклоприсоединения Дильса-Альдера были описаны М. Petrzilka and J.I. Grayson [Synthesis, 753 (1981)]. Согласно этим авторам, реакция региоспецифического присоединения диена к хинону может быть проведена при использовании в качестве катализатора кислоты Льюиса, представляющей собой соединение BF3O(C2H5)2.

Способ по данному изобретению позволяет получать замещенные антрахиноны, представленные общей формулой (I), ниже из 1,4-нафтахинонов только в две стадии и с превосходным выходом.

В общей формуле (I) R представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, хлорметильную группу, группу -СОС1, группу -COOR' или группу -CH2OR', где R' представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R1 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, линейную или разветвленную алкоксигруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода или ацилоксигруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, и R2 представляет собой атом водорода. Если необходимо, может быть проведено ацилирование для получения соединения формулы (I), где R2 представляет собой ацетильную группу. Согласно способу по изобретению на первой стадии проводится реакция Дильса-Альдера между 1,4-нафтохиноном общей формулы (II) в которой R1 представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, линейную или разветвленную алкоксигруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода или ацилоксигруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, и Х представляет собой атом водорода или галогена, и ациклическим диеном общей формулы (III) СН2=СR-СН=СН-ОR3 (III) в которой R представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, хлорметильную группу, группу -СОС1, группу -COOR' или группу -CH2OR', где R' представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, и R3 представляет собой силильную группу формулы -Si(R4)3, где R4 представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, с получением смешанного 1,1a,4,4а-тетрагидроантрахинона общей формулы (IV) в которой R, R1 и R3 указаны выше, и затем проводится реакция окислительного удаления защитной группы с помощью реактива Джоунса с тетрагидроантрахиноном общей формулы (IV), с получением желаемого антрахинона, представленного общей формулой (I), показанной выше.

Реакция окислительного удаления защитной группы предпочтительно проводится путем взаимодействия смеси дихромата калия и водной серной кислоты в растворителе, таком как уксусная кислота, этиловый эфир, диметилсульфоксид или дихлорметан, в присутствии агента фазового переноса, такого как четвертичная аммонийная соль, или альтернативно кетона и предпочтительно ацетона.

В приведенной выше формуле (II), представляющей исходный нафтохинон, R1 представляет собой гидроксильную или ацетоксигруппу и Х представляет собой предпочтительно атом водорода или атом хлора. В общей форме (III), представляющей ациклический диен, предпочтительно, чтобы R3 представлял собой триметилсилильную группу и R представляет собой атом водорода или метильную группу.

Ациклический диен, используемый в реакции, описанной выше, может быть производным бутадиена, таким как, например, 1-(триметилсилилокси)-1,3-бутадиен и 3-метил-1-(триметилсилилокси)-1,3-бутадиен.

Предпочтительно из нафтохинов общей формулы (II) используют юглон, представленный общей формулой (II), где R1 представляет собой гидроксильную группу, или 3-хлорюглон, представленный той же формулой, где Х представляет собой атом хлора. Юглон может быть получен, например, окислением 1,5-дигидроксинафталина в присутствии подходящего катализатора, как описано в патенте SU-1817767 или оксидом хрома по методу G. Jesaitis et al., J. Chem. Ed. , 49, 436 (1972) или окислением при помощи кислорода в присутствии катализатора на основе кобальта, такого как салкомин согласно методу Т. Wakamatsu et al., Synthetic Communications, 14, 1167 (1984).

Реакция циклоприсоединения Дильса-Альдера между 1,4-нафтохиноном общей формулы (II) и ациклическим диеном общей формулы (III) предпочтительно проводится в растворителе, который может быть выбран из углеродсодержащих растворителей и спиртов, таких как толуол, бензол или метанол. Согласно наилучшему методу осуществления изобретения реакция проводится в присутствии каталитических количеств гидрохинона. Также может быть удобно проводить реакцию в присутствии катализатора Льюиса, выбираемого, например, из хлорида цинка, хлорида железа (III) или триацетата бора.

Реакция присоединения предпочтительно проводится при комнатной температуре или при слабом нагревании при температуре между 20 и 50oС.

Как указано выше, реакция окислительного удаления защитной группы проводится на тетрагидроантрахиноне общей формулы (IV) с помощью реактива Джонса, который позволяет одновременно провести десилилирование, окисление и ароматизацию в одну стадию с получением желаемого антрахинона, представленного общей формулой (I), с хорошим выходом. Эту реакцию можно удобно проводить при охлаждении и предпочтительно при температуре около 0oС в подходящем растворителе в одну стадию, без необходимости выделения промежуточного продукта, в противоположность известным способам. Например, согласно известной методике (см. К. Krohn, Liebigs Ann. Chem, (1981), р. 2285-2297), хризофанол может быть получен в три стадии из нафтохинона (цит. дословно), который подвергают реакции Дильса-Альдера с получением тетрагидроантрахинона, который далее должен быть гидролизован для проведения десилилирования, и затем обработке окислителем на основе хрома, таким как хлорхромат пиридиния, проводимой для того, чтобы получить желаемый продукт в виде смеси хризофанола и изохризофанола.

Способ в соответствии с настоящим изобретением в особенности выгоден тем, что позволяет легко получать желаемый антрахинон, который является соединением, содержащим ароматические кольца, без использования соединений, таких как оксид серебра, для проведения ароматизации, в отличие от обычных реакционных схем. Более того, способ по настоящему изобретению позволяет получать замещенные антрахиноны, не содержащие изомеров, например хризофанол, с хорошим выходом, при этом уменьшая количество используемых производных хрома.

Замещенные антрахиноны, полученные по способу согласно настоящему изобретению, могут использоваться для получения реинов общей формулы (V) в которой R5 представляет собой ацетильную группу и R6 представляет собой группу -CO2R', где R' представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, которые получены при осуществлении ацилирования замещенных антрахинонов общей формулы (I), с последующим, в случае необходимости, окислением и очисткой.

Данные реины используются при лечении человека и в ветеринарии в качестве активных составляющих или лекарств, в частности в качестве нестероидных противовоспалительных средств при лечении артрита и артроза.

Изобретение более подробно проиллюстрировано следующими примерами, которые не ограничивают его объем.

Пример 1 Смесь 0,4 г 5-гидрокси-1,4-нафтохинона (2,3 х 10-3 моль) и 0,47 г 3-метил-1-(триметилсилилокси)-1,3-бутадиена (3,0 х 10-3 моль) в 5 мл дихлорметана или толуола подвергают взаимодействию при комнатной температуре в атмосфере азота в 25 мл круглодонной колбе в присутствии каталитических количеств гидрохинона. Перемешивают в течение приблизительно 14 часов.

Изменения в протекании реакции контролируют путем тонкослойной хроматографии. Реакция завершается, когда юглон больше не определяется.

Растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении. После высаживания минимальным количеством пентана твердый остаток фильтруют и получают 728 мг смеси, содержащей 90% 8-гидрокси-3-метил-1-(триметилсилилокси)-1,la,4,4а-тетрагидро-9,10-антрахинона (1,98 х 10-3 моль) и 10% 5-гидрокси-3-метил-1-(триметилсилилокси)-1, la, 4,4а-тетрагидро-9,10-антрахинона (0,22 х 10-3 моль).

Продукты реакции Дильса-Альдера затем перемешивают в присутствии 8,5 мл реактива Джонса (1,67 г дихромата калия (5,68 х 10-3 моль) + 7 мл воды + 1,3 мл концентрированной серной кислоты) в 70 мл ацетона. Реакция завершается после 15 минут при 0oС. Избыток окислительного агента разлагают изопропанолом и затем фильтруют соли хрома на целите. Ацетон упаривают для осаждения хризофанола и изохризофанола. После фильтрации было получено 527 мг смеси, содержащей 90% хризофанола (1,87 х 10-3 моль) и 10% изохризофанола (0,2 х 10-3 моль), что соответствует общему выходу 90%.

Пример 2 Получение осуществляют так же, как и в примере 1, но после реакции Дильса-Альдера растворитель удаляют отгонкой при пониженном давлении, и кристаллизация из петролейного эфира позволяет получить 531 мг 8-гидрокси-3-метил-1-(триметилсилилокси)-1, la, 4,4а-тетрагидро-9,10-антрахинона (1,6 х 10-3 моль), не содержащего другого изомера.

Продукт реакции Дильса-Альдера затем обрабатывают реактивом Джонса с получением после обработки 384 мг хризофанола (1,51 х 10-3 моль), что эквивалентно общему выходу хризофанола 66%.

Пример 3 Получение осуществляют так же, как и в примере 1, но в ходе реакции Дильса-Альдера в качестве катализатора добавляют 0,1 эквивалент В(ОАс)3, как кислоту Льюиса.

Реакции протекают сходным образом, и после перемешивания в течение ночи юглон более не определяется путем тонкослойной хроматографии.

Растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. После осаждения минимальным количеством пентана твердый остаток фильтруют и получают 728 мг смеси, содержащей 95% 8-гидрокси-3-метил-1-(триметилсилилокси)-1,la,4,4а-тетрагидро-9,10-антрахинона (2,09 х 10-3 моль) и 5% 5-гидрокси-3-метил-1-(триметилсилилокси)-1, la, 4,4а-тетрагидро-9,10-антрахинона (0,11 х 10-3 моль).

Продукты реакции Дильса-Альдера далее обрабатывают 8,5 мл реактива Джонса с получением после обработки 527 мг смеси, содержащей 95% хризофанола (1,97 х 10-3 моль) и 5% изохризофанола (0,10 х 10-3 моль), что соответствует общему выходу 90%.

Пример 4 Получение осуществляют так же, как и в примере 1, но используя только 2,8 мл реактива Джонса.

После обработки получают 460 мг смеси, содержащей 90% хризофанола (1,63 х 10-3 моль) и 10% изохризофанола (0,18 х 10-3 моль), что соответствует общему выходу 79%.

Пример 5 Получение осуществляют так же, как и в примере 2, но используя только 2,8 мл реактива Джонса, После обработки получают 335 мг хризофанола (1,32 х 10-3 моль), что соответствует общему выходу хризофанола 57%.

Пример 6 Получение осуществляют так же, как и в Примере 1, но взаимодействию подвергают 0,36 г 1,4-нафтохинона (2,3 х 10-3 моль) и 0,47 г 3-метил-1-(триметилсилилокси)-1,3-бутадиена (3,0 х 10-3 моль).

После взаимодействия с реактивом Джонса и обработки получают 494 мг 1-гидрокси-3-метил-9,10-антрахинона (2,07 х 10-3 моль), что соответствует общему выходу 90%.

Пример 7 Получение осуществляют так же, как и в примере 1, подвергая взаимодействию 0,36 г 1,4-нафтохинона (2,3 х 10-3 моль) и 0,47 г 3-метил-1-(триметилсилилокси)-1,3-бутадиена (3,0 х 10-3 моль) и используя только 2,8 мл реактива Джонса.

После взаимодействия с реактивом Джонса и обработки получают 431 мг 1-гидрокси-3-метил-9,10-антрахинона (1,81 х 10-3 моль), что соответствует общему выходу 79%.

Пример 8 Получение осуществляют так же, как и в примере 1, но подвергая взаимодействию 0,4 г 5-гидрокси-1,4-нафтохинона (2,3 х 10-3 моль) и 0,42 г 1-(триметилсилилокси)-1,3-бутадиена (3,0 х 10-3 моль).

После взаимодействия с реактивом Джоунса и обработки, получают 498 мг смеси, содержащей 90% 1,8-дигидрокси-9,10-антрахинона (1,87 х 10-3 моль) и 10% 1,5-дигидрокси-9,10-антрахинона (0,2 х 10-3 моль), что соответствует общему выходу 90%.

Пример 9 Получение осуществляют так же, как и в примере 1, но добавляют на первой стадии в качестве катализатора 63 мг хлорида цинка как кислоты Льюиса.

Реакция протекает сходным образом и через 14 часов юглон более не определяется тонкослойной хроматографией.

Таким образом получают 520 мг смеси, содержащей 60% 8-гидрокси-3-метил-1-(триметилсилилокси)-1, la, 4,4а-тетаргидроантрахинона и 40% 8-гидрокси-2-метил-4-триметилсилилокси-1,la,4,4а-тетрагидроантрахинона.

Эти два изомера обрабатывают в ацетоне при перемешивании с тем же реактивом Джоунса, как и в примере 1. После удаления избытка окисляющего агента, фильтрации солей хрома и упаривания растворителя получают смесь 60% хризофанола и 40% изохризофанола с общим выходом 64%.

Пример 10 (пример для сравнения) Смесь 0,87 г 5-гидрокси-1,4-нафтохинона и 0,94 г 3-метил-1-(триметилсилилокси)-1,3-бутадиена в 3 мл дихлорметана подвергают взаимодействию при комнатной температуре в 5 мл круглодонной колбе приблизительно в течение 12 часов.

Изменения в протекании реакции контролируют путем тонкослойной хроматографии. Реакция завершается, когда юглон больше не определяется.

Таким образом получают смесь, содержащую 90% 8-гидрокси-3-метил-1-(триметилсилилокси)-1, la, 4,4а-тетрагидроантрахинона и 10% 8-гидрокси-2-метил-4-(триметилсилилокси)-1,la,4,4а-тетрагидроантрахинона.

Два изомера в виде смеси десилилируют в кислой среде (1 н. НСl, 0,5 мл в 5 мл метанола) и затем окисляют и ароматизируют, используя хлорхромат пиридиния (2,36 г) в 100 мл дихлорметана, смесь перемешивают в течение около 4 часов. После добавления 2 г сульфата магния и фильтрации с последующим выпариванием растворителя при пониженном давлении, получают смесь хризофанола и изохризофанола.

Таким образом получают смесь хризофанола/изохризофанола с выходом 50%, как определено с помощью ЯМР.

Этот пример показывает, что выход заметно ниже в том случае, когда получение проводится в три стадии по обычному методу, без использования реактива Джонса.

Следует отметить, что в работе Krhon (Tetrahedron, vol. 40, pp. 3677-3694), описан способ получения 1-гидрокси-3-метил-9,10-антрахинона из 1,4-нафтохинона. Эта реакция является хорошо известной реакцией Дильса-Альдера, взаимодействием нафтохинона с 3-метил-1-триметилсилилокси-1,3-бутадиеном с последующим окислением хлорхроматом пиридиния в уксусной кислоте.

Krhon et al. также описали этот процесс с использованием производного бутадиена, которое взаимодействует с гидрокси-1,4-нафтохиноном в соответствии с реакцией Дильса-Альдера, с последующим окислением при помощи хлорхромата пиридиния, Tetrahedron Letters vol. 21, pp. 6557-3560.

Однако в способе по настоящему изобретению не используется окислитель, такой как хлорхромат пиридиния. Реакцию Дильса-Альдера также осуществляют между 1,4-нафтохиноном и ациклическим диеном с получением замещенного тетрагидроантрахинона формулы (IV), но затем осуществляют реакцию окисления/удаления защиты с использованием реагента Джонса с целью получения антрахинона формулы (I).

Хлорхромат пиридиния и реагент Джонса не являются эквивалентными, хотя оба могут использоваться в качестве окислителей.

Были проведены сравнительные испытания и обобщенные данные прилагаются (см. таблицу).

Прилагаемая таблица включает 4 графы: Колонка 1: способ Krohn et al., как он описан.

Колонка 2: эксперимент в соответствии со способом Krhon.

Колонка 3: способ по настоящему изобретению с использованием реагента Джонса.

Колонка 4: способ по настоящему изобретению, но с использованием хлорхромата пиридиния вместо реагента Джонса.

Диен, используемый во всех испытаниях, является одним и тем же (метил-триметилсилилокси-бутадиен). В соответствии с Krhon пакибазин получают из нафтохинона.

По настоящему изобретению для получения крисофанола в качестве исходного материала используют джуглон.

Эксперимент показал, что выход в соответствии со способом Krhon составляет только 46% (вместо 70%), даже если время окисления увеличено от 5 часов до 24 часов.

В статье Krhon нет никакой информации относительно чистоты получаемого продукта, но в соответствии с экспериментом чистота составляет 64%.

При использовании хлорхромата пиридиния в способе по изобретению вместо реагента Джонса (4-я графа) выход составляет только 22% (время реакции 5 часов) и чистота составляет 30%. Таким образом, эти значения ниже, чем у Krhon.

Напротив, когда используют способ по изобретению (с реагентом Джонса), выход составляет 80%, а чистота выше, чем 99%.

Необходимо отметить, что: - в соответствии со способом по изобретению реакция завершается через 3-5 часов, тогда как при использовании хлорхромата пиридиния степень конверсии составляет лишь 50% через 24 часа взаимодействия; - крисофанол, полученный способом по изобретению, является чрезвычайно чистым (более чем 99%) лишь при использовании фильтрации, тогда как при использовании хлорхромата пиридиния чистота составляет только 30%, и кроме того, требуется проведение двух фильтраций на двуокиси кремния с последующей кристаллизацией.

Формула изобретения

1. Способ получения замещенных антрахинонов, представленных общей формулой (I) в которой R представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода; R1 представляет собой гидрокси или ацилоксигруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода; R2 представляет собой атом водорода, отличающийся тем, что осуществляют реакцию Дильса-Альдера между 1,4-нафтохиноном общей формулы (II) где R1 указан выше; X представляет собой атом водорода или атом хлора, и ациклическим диеном общей формулы (III) СН2=СR-СН=СН-ОR3 (III) где R указан выше; R3 представляет собой силильную группу формулы -Si(R4)3, где R4 представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, в присутствии каталитического количества гидрохинона с получением замещенного тетрагидроантрахинона общей формулы (IV) где R, R1 и R3 указаны выше, и затем осуществляют реакцию окислительного удаления защитной группы у полученного тетрагидроантрахинона общей формулы (IV), используя реактив Джонса, с получением антрахинона общей формулы (I).

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляют в присутствии кислоты Льюиса.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что кислота Льюиса выбрана из хлорида цинка и триацетата бора.

4. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что R представляет собой атом водорода или метильную группу и R3 представляет собой триметилсилильную группу.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что диен формулы (III) представляет собой 1-(триметилсилилокси)-1,3-бутадиен или 3-метил-1-(триметилсилилокси)-1,3-бутадиен.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что нафтохинон общей формулы (II) представляет собой юглон или 3-хлорюглон.

7. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что реакция окислительного удаления защитной группы у тетрагидроантрахинона формулы (IV) проводится с помощью смеси на основе дихромата калия и серной кислоты.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что реакция окислительного удаления защитной группы проводится в растворителе, выбранном из уксусной кислоты, этилового эфира, диметилсульфоксида, дихлорметана или кетона.

РИСУНКИ

Рисунок 1