Спироазабициклические гетероциклические соединения, способы их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция

Спироазабициклические гетероциклические соединения, способы их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, а именно к спироазабициклическим гетероциклическим соединениям формулы I где n равно 0 или 1; m равно 0 или 1; р равно 0; Х представляет собой кислород или серу; Y представляет собой СН, N или NO; W представляет собой кислород или H₂; А представляет собой N или C(R²); G представляет собой N или C(R³); D представляет собой N или С(R⁴), при условии, что не более чем один из А, G и D представляет собой азот, но по меньшей мере один из Y, А, G и D представляет собой азот или NO; R¹ представляет собой водород или C₁-С₄-алкил; R², R³ и R⁴ представляют собой независимо водород, галоген, С₁-С₄-алкил, С₂-С₄-алкенил, С₂-С₄-алкинил, арил, гетероарил, включающий пяти- или шестичленное ароматическое кольцо с 1 или 2 атомами азота, а также фурил или морфолил, ОН, ОС₁-С₄-алкил, CO₂R¹, -CN, -NO₂, -NR⁵R⁶ или R² и R³ или R³ и R⁴ соответственно могут вместе с участием А и G или G и D соответственно образовывать другое шестичленное ароматическое кольцо; R⁵ и R⁶ независимо представляют собой водород, С₁-С₄-алкил, C(O)R⁷, C(O)NHR⁸, С(О)OR⁹, SO₂R¹⁰, -NR⁵R⁶, (CH₃)₃Si и фенил или могут вместе представлять (СН₂)_jQ(CH₂)_k, где Q представляет собой связь; j равно числу 2 и k равно от 0 до 2; R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ представляют собой независимо C₁-C₄-алкил, NH₂, арил или его энантиомер, и их фармацевтически приемлемым солям, а также к способам их получения, промежуточным соединениям и фармацевтической композиции, которая обладает активирующим действием в отношении никотиновых 7-рецепторов ацетилхолина и может быть использована для лечения и профилактики психотических нарушений и нарушений типа снижения интеллектуальной деятельности. Технический результат - получение новых соединений, обладающих ценными биологически активными свойствами. 7 с. и 10 з.п.ф-лы.

Область техники Изобретение относится к новым спироазабициклическим гетероциклическим аминам или их фармацевтически приемлемым солям, способам их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в терапии. Следующей целью является предоставление активных соединений, которые представляют собой сильнодействующие лиганды для никотиновых рецепторов ацетилхолина (nAChR's).

Предпосылки изобретения Использование соединений, которые связывают никотиновые рецепторы ацетилхолина при лечении ряда заболеваний, включающих пониженную холинергическую функцию, таких как болезнь Альцгеймера, нарушения познавательной способности или внимания, тревожное состояние, депрессия, прекращение курения, нейрозащита, шизофрения, аналгезия, болезнь Туретта и болезнь Паркинсона, обсуждалось в работе McDonald et al. (1995) "Nicotinic Acetylcholine Receptors: Molecular Biology, Chemistry and Pharmacology", Chapter 5, Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol. 30, pp. 41-50, Academic Press Inc., San Diego, CA, и Williams et al. (1994), "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors", Drug News and Perspectives, vol. 7, pp. 205-223.

В патенте США 5468875 описываются 1-азабицикло[2.2.1]гепт-3-иловые эфиры N-алкилкарбаминовых кислот, которые являются активными мускариновыми агентами центральной нервной системы, которые могут использоваться при лечении болезни Альцгеймера и других заболеваний.

1-Азабицикло[2.2.2] октан-3-иловые эфиры N-(2-алкоксифенил)карбаминовых кислот описаны в Pharmazie, vol. 48, 465-466 (1933), а также их локальная анестезирующая активность. 1-Азабицикло [2.2.2]октан-3-иловые эфиры N-фенилкарбаминовых кислот, замещенные в орто-положении фенильного кольца, описаны в качестве местных анестезирующих средств в Acta Pharm. Suecica, 7, 239-246 (1970).

Фуропиридины, которые могут использоваться для регуляции синаптической передачи, описаны в WO 97/05139.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ В соответствии с изобретением было обнаружено, что соединение формулы I где n равно 0 или 1; m равно 0 или 1; р равно 0 или 1; Y представляет СН, N или NO; X представляет кислород или серу; W представляет кислород, Н₂ или F₂; А представляет N или C(R²); G представляет N или C(R³); D представляет N или С(R⁴), при условии, что не более чем один из А, G и D представляет азот, но по меньшей мере один из Y, А, G и D представляет азот или NO; R¹ представляет водород или С₁-С₄-алкил; R², R³ и R⁴ представляют независимо водород, галоген, С₁-С₄-алкил, С₂-С₄-алкенил, С₂-С₄-алкинил, арил, гетероарил, ОН, ОС₁-С₄-алкил, CO₂R¹, -CN, -NO₂, -NR⁵R⁶, -СF₃, -OSO₂CF₃ или R² и R³ или R³ и R⁴ соответственно могут вместе, с участием А и G или G и D соответственно образовать другое шестичленное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее от нуля до двух атомов азота и замещенное независимо одним или двумя следующими заместителями: водородом, галогеном, С₁-С₄-алкилом, С₂-С₄-алкенилом, С₂-С₄-алкинилом, арилом, гетероарилом, ОН, ОС₁-С₄-алкилом, CO₂R¹, -CN, -NO₂, -NR⁵R⁶, -CF₃, -ОSО₂СF₃; R⁵ и R⁶ независимо представляют водород, C₁-C₄-алкил, C(О)R⁷, C(О)NHR⁸, С (О) OR⁹, SO₂R¹⁰ или могут вместе представлять (CH₂)_jQ(CH₂)_k, где Q представляет О, S, NR¹¹ или связь; j равно 2-7; k равно 0-2; R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹¹ представляют независимо C₁-C₄-алкил, арил или гетероарил, или его энантиомер и его фармацевтически приемлемая соль является сильным лигандом для никотиновых рецепторов ацетилхолина.

Если не оговорено особо, С₁-С₄-алкильные группы, указанные здесь, например метил, этил, н-пропил, н-бутил, изопропил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, могут иметь неразветвленную или разветвленную цепь, и С₃-С₄-алкильные группы могут быть также циклическими, например циклопропил, циклобутил.

Если не оговорено особо, C₁-C₆-алкильные группы, указанные здесь, например метил, этил, н-пропил, н-бутил, изопропил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил, н-гексил или изогексил, могут иметь неразветвленную или разветвленную цепь, и С₃-С₆-алкильные группы могут быть также циклическими, например циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Если не оговорено особо, С₁-С₄-алкоксигруппы, указанные здесь, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, могут иметь неразветвленную или разветвленную цепь.

Если не оговорено особо, С₁-С₄-алкенильные группы, указанные здесь, могут содержать одну или две двойные связи, например этенил, изопропенил, н-бутенил, изобутенил, аллил, 1,3-бутадиенил.

Если не оговорено особо, С₁-С₄-алкинильные группы, указанные здесь, содержат одну тройную связь, например этинил, пропинил, 1- или 2-бутинил.

Галоген, указанный здесь, может быть фтором, хлором, бромом или иодом.

Если не оговорено особо, арил относится к кольцу фенила, необязательно замещенному следующими заместителями от одного до трех: водород, галоген, C₁-C₄-алкил, С₂-С₄-алкенил, С₂-С₄-алкинил, ОН, ОС₁-С₄-алкил, CO₂R¹, -CN, -NO₂, -NR⁵R⁶, -СF₃.

Если не оговорено особо, гетероарил относится к пяти- или шестичленному ароматическому кольцу, содержащему один или два атома азота, такому как пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пирролил, имидазолил или пиразолил, причем атомы углерода этого кольца необязательно замещены следующими заместителями от одного до трех: водород, галоген, С₁-С₄-алкил, С₂-С₄-алкенил, С₂-С₄-алкинил, ОН, ОС₁-С₄-алкил, СО₂R¹, -CN, -NO₂, -NR⁵R⁶, -CF₃; R⁵ и R⁶ могут вместе быть (СН₂)_jQ(СН₂)_k, где Q представляет О, S, NR¹¹ или связь и где j равно 2-7, предпочтительно 2-3, и k равно числу от 0 до 2, так чтобы образовать 3-7-членное кольцо, предпочтительно 5- или 6-членное кольцо, например пирролидинил, имидазолидинил, пиперазинил, пиперидил, морфолинил или тиоморфолинил.

R² и R³ могут вместе, с участием А и G, образовать другое шестичленное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее от нуля до двух атомов азота и относящееся к таким группам, как хинолин, 1,5-, 1,6-, 1,7- или 1,8-диазанафталин.

R³ и R⁴ могут вместе, с участием А и G, образовать другoe шестичленное ароматическое или гетероароматическое кольцо, содержащее от нуля до двух атомов азота и относящееся к таким группам, как изохинолин, 2,5-, 2,6-, 2,7- или 2,8-диазанафталин.

Предпочтительные соединения изобретения представляют собой соединения формулы I, где m равно 1; n равно 0; р равно 0; Х представляет кислород; W представляет Н₂; А представляет С(R²); G представляет C(R³); D представляет С(R⁴).

Предпочтительные соединения изобретения включают следующие соединения: спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 5'-бромспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 5'-фенилспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 5'-нитроспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 1'-хлорспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]изохинолин]; 5'-(фенилкарбоксамидо)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 5'-(фениламинокарбониламино)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 5'-(фенилсульфониламидо)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 5'-аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 5'-N-метиламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 5'-N,N-диметиламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2]oктан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b] пиридин]; 5'-N, N-диэтиламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'H)-фуро[2,3-b] пиридин]; 5'-N-этиламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b] пиридин]; 5'-N-бензиламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин; 5'-N-формамидоспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b] пиридин]; 5'-N-ацетамидоспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b] пиридин]; спиро[1-азабицикло[2.2,2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]изохинолин]; спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]хинолин]; 5'-этенилспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 5'-(Е)-(фенилэтенил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 5'-(4-морфолино)спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 5'-(1-азетидинил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b] пиридин]; 5'-(Е)-(2-(4-пиридил)этенил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 5'-(Е)-(2-(2-пиридил)этенил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 5'-(2-триметилсилилэтинил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 5'-этинилспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 5'-(2-фурил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b] пиридин]; 5'-(3-пиридил)спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 5'-метилспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'H)-фуро[2,3-b] пиридин-5'-карбонитрил]; спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b] пиридин-5'-карооксамид]; 5'-N'-(3-хлорфенил)аминокарбониламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 5'-N'-(2-нитрофенил)аминокарбониламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 4'-хлорспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 4'-метоксиспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 4'-фенилтиоспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b] пиридин]; 4'-(N-2-аминоэтил)аминоспиро[l-азабицикло[2.2,2] октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 4'-фениламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b] пиридин]; 4'-метиламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b] пиридин]; 4'-(4-N-метилпиперазин-1-ил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] oктaн-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 4'-xлopcпиpo[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[3,2-с]пиридин]; спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'H)-фуро[3,2-с]пиридин]; спиро(1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин-7'-оксид]; спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b] пиридин-6'-карбонитрил]; 6'-хлорспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 6'-фторспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин] и их энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительные соединения изобретения представляют собой соединения формулы I, где m равно 1; n равно 0; р равно 0; Х = кислород; W представляет Н₂; А=CH, D=СН и G=C(R³), включающие следующие соединения: спиро[1-азабициклo[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин-7'-оксид]; 5'-бромспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 5'-фенилспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 5'-нитроспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'H)-фуро[2,3-b]пиридин]; 5'-(фенилкарбоксамидо)спиро[1-азабицикло[2.2.2] oктан-3,2'-(3'Н) -фуро[2,3-b]пиридин]; 5'-(фениламинокарбониламино)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'H)-фуро[2,3-b]пиридин]; 5'-(фенилсульфониламидо)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 5'-аминоспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 5'-N-метиламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 5'-N,N-диметиламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2]oктан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b] пиридин]; 5'-N, N-диэтиламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2]oктан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b] пиридин]; 5'-N-этиламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b] пиридин]; 5'-N-бензиламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 5'-N-формамидоспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b] пиридин]; 5'-N-ацетамидоспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b] пиридин]; 5'-этенилспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 5'-(Е)-(фенилэтенил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 5'-(4-морфолино)спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 5'-(1-азетидинил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b] пиридин]; 5'-(Е)-(2-(4-пиридил)этенил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 5'-(Е)-(2-(2-пиридил)этенил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'H)-фуро[2,3-b]пиридин]; 5'-(2-триметилсилилэтинил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 5'-этинилспиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 5'-(2-фурил)спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b] пиридин]; 5'-(3-пиридил)спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 5'-метилспиро[1-азабицикло[2,2.2]октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b] пиридин-5'-карбонитрил]; спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b] пиридин-5'-карбоксамид]; 5'-N'-(3-хлорфенил)аминокарбониламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'Н)-фуро[2,3-b]пиридин]; 5'-N'-(2-нитрофенил)аминокарбониламиноспиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,2'-(3'Н)-5-фуро[2,3-b]пиридин].

Способы получения В схемах реакций и тексте, которые следуют за этим, А, G, D, X, W, Y, Z, m, n и р, если не указано особо, такие, как определено выше для формулы I.

(А) Соединения, где р равно 0 и Y представляет N Соединения формулы I, где р равно 0 и Y представляет N, можно получить по способам, изображенным на схеме I, приведенной в конце описания.

Соединения формулы I, где W=Н₂ и р равно 0, могут быть получены снятием защитной группы у соединения формулы IIА с использованием кислоты в подходящем растворителе. Подходящие кислоты включают минеральные, органические кислоты и кислоты Льюиса, например хлористоводородную и бромистоводородную кислоту, серную кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту и эфират трифторида бора. Предпочтительная кислота представляет собой бромистоводородную кислоту. Подходящие растворители включают ацетон, бутанон, этанон и пинаколон. Предпочтительным растворителем является ацетон. Реакцию обычно проводят при температуре от около -10^oС до около 100^oС, предпочтительно от около 0^oС до около 60^oС. Альтернативно, снятие защитной группы может быть осуществлено путем нагревания боранового комплекса в спиртовых растворителях. Предпочтительный способ представляет собой кипячение раствора комплекса в этаноле с обратным холодильником.

Соединения формулы I, где W=О (кислород) и р равно 0, могут быть получены окислением соединений формулы IIА, например, с использованием диоксида селена или реакцией сначала с N-бромсукцинимидом, затем с бикарбонатом натрия и метилсульфоксидом с последующим удалением борановой группы, как описано выше.

Соединения формулы I, где W=F₂ и р равно 0, могут быть получены из соединений формулы I, где W=О, реакцией с фторирующим агентом, например трифторидом диэтиламиносеры.

Соединения формулу IIА могут быть получены циклизацией соединения формулы III, где L представляет фтор, хлор, бром, иод, -ОСН₃, -SPh, -SСН₃, -SO₂Ph или -SО₂СН₃, в присутствии основания в инертном растворителе. Подходящие основания включают гидрид натрия, амид натрия, гидрид калия, трет-амилат калия, трет-бутоксид калия и бис-(триметилсилил)амид калия. Предпочтительным основанием является гидрид натрия. Подходящие инертные растворители включают N,N-диметилформамид, N-метилпирролидин-2-он, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, и диметилсульфоксид. Предпочтительным инертным растворителем является N,N-диметилформамид. Реакцию обычно проводят при температуре от около 10^oС до около 100^oС, предпочтительно от около 20^oС до около 66^oС.

Соединение формулы III, где L представляет фтор, хлор, бром, иод, -ОСН₃, -SPh, -SСН₃, -SO₂Ph или -SО₂СН_3, могут быть получены реакцией соединения формулы IV с соединением формулы V, где L такой, как определено ваше, в инертном растворителе. Подходящие инертные растворители включают диэтиловый простой эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан. Предпочтительный инертный растворитель представляет собой тетрагидрофуран. Реакцию обычно проводят при температуре от около -100^oС до около 0^oС, предпочтительно от около -78^oС до около -25^oС.

Соединения формулы V, где L такой, как определено выше, могут быть получены из соединения формулы VIII, где L такой, как определено выше, с использованием литиевого основания и агента переноса протонов в инертном растворителе. Подходящие литиевые основания включают диизопропиламид лития, н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий и фениллитий. Предпочтительным литиевым основанием является фениллитий. Подходящие агенты переноса протонов включают стерически затрудненные вторичные амины, такие как диизопропиламин и 2,2,6,6-тетраметилпиперидин. Предпочтительным агентом переноса протонов является диизопропиламин. Подходящие инертные растворители включают диэтиловый простой эфир, тетрагидрофуран и 1, 4-диоксан. Предпочтительный инертный растворитель представляет собой тетрагидрофуран. Реакцию обычно проводят при температуре от около -100^oС до около 0^oС, предпочтительно от около -78^oС до около -25^oС. Соединения формулы V обычно вводят в реакцию с соединениями формулы IV непосредственно, без очистки.

Соединения формулы IV могут быть получены реакцией соединения формулы VI с бораном (ВН₃ или B₂H₆) в инертном растворителе. Предпочтителен боран в тетрагидрофуране. Подходящие инертные растворители включают диэтиловый простой эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан. Предпочтительный инертный растворитель представляет собой тетрагидрофуран. Реакцию обычно проводят при температуре от около -10^oС до около 66^oС, предпочтительно от около 0^oС до около 20^oС.

Соединения формулы VIII известны, например они либо коммерчески доступны, либо могут быть получены способами, известными специалисту в данной области (см. , например, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Pyridine and Its Derivatives, Part 1, E. Klingsberg, Ed., Interscience Publishers, Inc, NY, 1960).

Соединения формулы VI могут быть получены из соединений формулы VII способами, известными специалисту в данной области. Например, соединения формулы VI, где X представляет кислород, могут быть получены из соответствующего соединения формулы VII, где Х представляет кетонный кислород, с использованием одного из реагентов, хорошо известных в данной области для получения оксиранов из кетонов (см. , например, реакции, указанные в J. March, "Advanced Organic Chemistry" (1985) 3^rd Edition, page 1161). Соединения формулы VI, где X представляет серу, могут быть получены из соответствующего соединения формулы VII, где Х представляет либо кислород, либо серу, с использованием одного из способов, хорошо известных в данной области для получения эписульфидов из кетонов или тиокетонов (см., например, реакции, указанные в J. March, "Advanced Organic Chemistry" (1985) 3^rd Edition, pages 866-867).

Соединения формулы VII известны, например они либо коммерчески доступны, либо могут быть получены способами, известными специалисту в данной области (см.,например, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Heterocyclic Systems with Bridgehead Nitrogen Atoms, Part 2, W.L. Mosby, Ed., Interscience Publishers, Inc, NY, 1961).

(В) Соединения, где р равно 1 и У представляет N Соединения формулы I (р=1) могут быть получены по способам, описанным ниже в схеме II или схеме III, приведенным в конце описания.

Соединения формулы I, где W представляет Н₂ и р равно 1, могут быть получены снятием защитной группы у соединения формулы IX с использованием кислоты в подходящем растворителе. Подходящие кислоты включают минеральные, органические кислоты и кислоты Льюиса, например хлористоводородную и бромистоводородную кислоту, серную кислоту, трифторметан-сульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту и эфират трифторида бора. Предпочтительной кислотой является бромистоводородная кислота. Подходящие растворители включают ацетон, бутанон, этанон и пинаколон. Предпочтительным растворителем является ацетон. Реакцию обычно проводят при температуре от около -10^oС до около 100^oС, предпочтительно от около 0^oС до около 60^oС. Альтернативно, снятие защитной группы может быть осуществлено путем нагревания боранового комплекса в спиртовых растворителях. Предпочтительный способ представляет собой кипячение раствора комплекса в этаноле с обратным холодильником.

Соединения формулы I, где W=О и р равно 1, могут быть получены окислением соединений формулы I, где W представляет Н₂ и р равно 1, с использованием диоксида селена или реакцией сначала с N-бромсукцинимидом, затем с бикарбонатом натрия и метилсульфоксидом с последующим удалением борановой группы, как описано выше.

Соединения формулы I, где W=F₂ и р равно 1, могут быть получены из соединений формулы I, где W=О и р равно 1, реакцией с трифторидом диэтиламиносеры.

Соединения формулы IX могут быть получены циклизацией соединения формулы X, где L представляет фтор, хлор, бром, иод, -ОСН₃, -SPh, -SСН₃, -SO₂Ph или -SО₂СН₃, в присутствии основания в инертном растворителе. Подходящие основания включают гидрид натрия, амид натрия, гидрид калия, трет-амилат калия, трет-бутоксид калия и бис-(триметилсилил)амид калия. Предпочтительным основанием является гидрид натрия. Подходящие инертные растворители включают N, N-диметилформамид, N-метилпирролидин-2-он, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, и диметилсульфоксид. Предпочтительным инертным растворителем является N,N-диметилформамид. Реакцию обычно проводят при температуре от около -10^oС до около 100^oС, предпочтительно от около 20^oС до около 66^oС.

Соединения формулы X, где L представляет фтор, хлор, бром, иод, -ОСН₃, -SPh, -SСН₃, -SO₂Ph или -SО₂СН₃, могут быть получены реакцией соединения формулы XI с соединением формулы V, где L такой, как определено выше, в инертном растворителе. Подходящие инертные растворители включают диэтиловый простой эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан. Предпочтительный инертный растворитель представляет собой тетрагидрофуран. Реакцию обычно проводят при температуре от около -100^oС до около 0^oС, предпочтительно от около -78^oС до около -25^oС.

Соединения XI, где Р представляет -SО₂Рh, -SО₂PhСН₃-4, -SО₂СН₃ или -SО₂СF₃, могут быть получены из соединений XII реакцией с таким реагентом, как толуолсульфонилхлорид, метансульфонилхлорид или трифторметансульфонилхлорид, в присутствии аминного основания, такого как триэтиламин, диметиламинопиридин или диазабицикло[4.3.0]нонан, в инертном растворителе. Подходящими инертными растворителями, могут быть дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диэтиловый простой эфир или диоксан. Предпочтительным инертным растворителем является дихлорметан. Реакцию обычно проводят при температуре от около -10^oС до около 66^oС, предпочтительно от около 0^oС до около 20^oС.

Соединения XII могут быть получены из соединений формулы XIII путем восстановления такими реагентами, как литийалюминийгидрид, натрий-бис-(2-метоксиэтокси)алюминийгидрид, триэтилборид натрия или лития, три-втор-бутилборогидрид лития, три-втор-бутилборогидрид калия, три-втор-бутил-борогидрид натрия или борогидрид лития. Предпочтительным реагентом является борогидрид натрия. Подходящие инертные растворители включают диэтиловый простой эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан. Предпочтительным инертным растворителем является тетрагидрофуран. Реакцию обычно проводят при температуре от около -78^oС до около 66^oС, предпочтительно от около -10^oС до около 20^oС.

Соединения формулы XIII, где R представляет С₁-С₆-алкил, -СН₂-Аr или Аr, где Аr представляет фенил, необязательно замещенный следующими заместителями от одного до трех: галоген, C₁-C₄-алкил или C₁-C₄-алкокси, могут быть получены реакцией соединения формулы XIV с бораном (ВН₃ или В₂Н₆) в инертном растворителе. Предпочтителен боран в тетрагидрофуране. Подходящие инертные растворители включают простой эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан. Предпочтительный инертный растворитель представляет собой тетрагидрофуран. Реакцию обычно проводят при температуре от около -10^oС до около 66^oС, предпочтительно от около 0^oС до около 20^oС.

Соединения формулы XIV известны, например они либо коммерчески доступны, либо могут быть получены из соединений формулы VII способами, известными специалисту в данной области для получения сложных -гидроксиэфиров реакцией сложных эфиров и кетонов (см. , например, реакции, указанные в J. March, "Advanced Organic Chemistry" (1985) 3^rd Edition, page 439).

Соединения формулы I, где W представляет Н₂ и р равно 1, могут быть получены циклизацией соединения формулы XVIII, где L представляет фтор, хлор, бром, иод, -ОСН₃, -SPh, -SСН₃, -SO₂Ph или -SО₂СН₃, в присутствии основания в инертном растворителе. Подходящие основания включают гидрид натрия, амид натрия, гидрид калия, трет-амилат калия, трет-бутоксид калия и бис-(триметилсилил)амид калия. Предпочтительным основанием является гидрид натрия. Подходящие инертные растворители включают N,N-диметилформамид, N-метилпирролидин-2-он, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан, и диметилсульфоксид. Предпочтительным инертным растворителем является N,N-диметилформамид. Реакцию обычно проводят при температуре от около -10^oС до около 100^oС, предпочтительно от около 20^oС до около 66^oС.

Соединения формулы XVIII, где L такой, как определено выше, можно получить каталитическим гидрированием соединения формулы XVII с использованием катализаторов, таких как палладий на угле, гидроксид палладия на угле, оксид палладия, платина на угле, оксид платины, никель Ренея или рений на угле, в инертном растворителе. Подходящие инертные растворители включают метанол, этанол, водный метанол или этанол и этилацетат. Предпочтительным растворителем является этанол. Реакцию обычно проводят при температуре от около 0^oС до около 100^oС, предпочтительно от около 20^oС до около 50^oС.

Соединения формулы XVII, где L такой, как определено выше, можно получить реакцией соединения формулы XV с соединением формулы XVI с использованием палладиевого катализатора вместе с подходящим лигандом, основанием и растворителем. Подходящие палладиевые катализаторы включают ацетат палладия. Подходящие лиганды включают фосфиновые лиганды, такие как трифенилфосфин или три-о-толилфосфин. Подходящие основания включают амины и неорганические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат натрия или ацетат тетрабутиламмония. Подходящие растворители включают диметилформамид или ацетонитрил. Реакцию обычно проводят при температуре от около 0^oС до около 140^oС, предпочтительно от около 20^oС до около 85^oС.

Соединения формулы XVI, где L такой, как определено выше, и R² представляет хлор, бром, иод, фтор, трифторметилсульфонил, толуолсульфонил или метилсульфонил, могут быть получены литературными способами из коммерчески доступных материалов.

Соединения формулы XV могут быть получены из соединения формулы VII способами, известными специалисту в данной области для получения аллиловых спиртов из кетонов с использованием солей винилметаллов, таких как винилмагнийбромид.

(С) Соединения, где р равно 0 или 1 Соединения формулы I, где R², R³ или R⁴ представляет галоген, могут быть получены из соединений формулы I, где соответствующий заместитель представляет водород, реакцией с подходящим галогенирующим агентом, например бромом, в уксусной кислоте. Для превращения может требоваться добавление кислотного катализатора, такого как соответствующий тригалогенид железа.

Соединения формулы I, где R², R³ или R⁴ представляет C₁-С₄-алкил, С₂-С₄-алкенил, С₂-С₄-алкинил, арил, гетероарил, могут быть получены из соединений формулы I, где соответствующий заместитель представляет галоген или ОSО₂СF₃, реакцией с подходящим реагентом, алкил-, алкенил-, алкинил-, арил- или гетероарилстаннаном, в присутствии подходящего металлорганического катализатора, например тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), в подходящем растворителе, например 1,2-диметоксиэтане.

Соединения формулы I, где R², R³ или R⁴ представляет арил, гетероарил, могут быть получены из соединений формулы I, где соответствующий заместитель представляет галоген или OSO₂CF₃ реакцией с арил- или гетероарилбороновой кислотой в присутствии подходящего металлорганического катализатора, например тетракис(трифенилфосфин) палладия(0), в подходящем растворителе, например 1,2-диметоксиэтане.

Соединения формулы I, где R², R³ или R⁴ представляет NO₂, могут быть получены из соединений формулы I, где соответствующий заместитель представляет водород, нитрованием с использованием подходящего нитрующего агента, например азотной кислоты в концентрированной серной кислоте.

Соединения формулы I, где R², R³ или R⁴ представляет NH₂, могут быть получены из соединений формулы I, где соответствующий заместитель представляет NO₂, восстановлением с использованием подходящей методики, например гидрирования. Гидрирование можно проводить реакцией соединения, растворенного в подходящем растворителе, с газообразным водородом в присутствии подходящего катализатора. Подходящие растворители включают метанол, этанол и уксусную кислоту. Подходящие катализаторы включают палладий, например 10% палладий на угле.

Соединения формулы I, где R², R³ или R⁴ представляет NR⁵R⁶, где R⁶ представляет алкил, могут быть получены из соединений формулы I, где соответствующий заместитель представляет NHR⁵, подходящей методикой алкилирования. Кроме того, соединения формулы I, где R², R³ или R⁴ представляет NR⁵R⁶, где R⁵ и R⁶ представляют идентичные алкильные группы или R⁵ и R⁶ вместе представляют (СН₂)_jQ(СН₂)_k, могут быть получены из соединений формулы I, где соответствующий заместитель представляет NH₂, подходящей методикой алкилирования. Подходящие методики алкилирования могут включать обработку подходящим алкилгалогенидом или сульфонатным эфиром и основанием, например гидридом натрия, в подходящем растворителе, например ДМФ, или обработку подходящим альдегидом или кетоном в присутствии кислотного катализатора, например хлорида цинка, восстанавливающего агента, например цианоборогидрида натрия, и растворителя, например этанола.

Соединения формулы I, где R², R³ или R⁴ представляет OSO₂CF₃, могут быть получены из соединений формулы I, где соответствующий заместитель представляет ОН, реакцией с трифторметансульфоновым ангидридом в присутствии подходящего основания, например 2,6-ди-трет-бутилпиридина, в подходящем растворителе, например дихлорметане.

Соединения формулы I, где R², R³ или R⁴ представляет NR⁵R⁶, могут быть также получены, из соединений формулы I, где соответствующий заместитель представляет галогенид или ОSО₂СF₃, путем замещения подходящим амином NHR⁵R⁶. Подходящие методики включают нуклеофильное замещение, включающее обработку амином, избытком или в присутствии добавленного основания, и подходящего растворителя, например ДМСО, или катализируемое металлорганическим комплексом замещение, включающее обработку амином в присутствии подходящего металлорганического комплекса, например комплексов палладия с хелатирующими фосфиновыми лигандами, как описано в J. Оrg. Chem., 1996, vol. 61, pp. 7240.

Соединения формулы I, где R², R³ или R⁴ представляет NR⁵С(О)R⁷, могут быть получены из соединений формулы I, где соответствующий заместитель представляет NH₂, подходящей методикой ацилирования. Подходящие методики ацилирования включают обработку хлорангидридом карбоновой кислоты R⁶C(О)С1 в присутствии необязательного нуклеофильного катализатора, такого как 4-(N, N-диметиламино)пиридин, основания, например пиридина или триэтиламина, и подходящего растворителя, например тетрагидрофурана, или, альтернативно, обработку карбоновой кислоты R₆C(O)OH сочетающим агентом, например 1,3-дициклогексилкарбодиимидом, в подходящем растворителе, например тетрагидрофуране.

Соединения формулы I, где R², R³ или R⁴ представляет NR⁵C(O)NHR⁸, могут быть получены из соединений формулы I, где соответствующий заместитель представляет NHR⁵, обработкой подходящим изоцианатом R⁹NCO в подходящем растворителе, например тетрагидрофуране.

Соединения формулы I, где R², R³ или R⁴ представляет NR⁵C(O)OR⁹, могут быть получены из соединений формулы I, где соответствующий заместитель представляет NHR⁵, обработкой подходящим оксихлоридом или карбонатом в присутствии необязательного нуклеофильного катализатора, такого как 4-(N,N-диметиламино)пиридин, основания, например пиридина или триэтиламина, и подходящего растворителя, например тетрагидрофурана.

Соединения формулы I, где R², R³ или R⁴ представляет NR⁵SO₂R¹⁰, могут быть получены из соединений формулы I, где соответствующий заместитель представляет NHR⁵, обработкой подходящим сульфонилхлоридом в подходящем растворителе, таком как пиридин.

Соединения формулы I, где R², R³ или R⁴ представляет CN, могут быть получены из соединений формулы I, где соответствующий заместитель представляет галогенид или OSO₂CF₃, реакцией с цианидной солью в подходящем растворителе с добавлением возможно также требуемого подходящего катализатора. Подходящие цианидные соли включают цианид меди(I), цианид натрия, дицианокупрат натрия или цианид калия и подходящие растворители включают N, N-диметилформамид, диметилсульфоксид или пиридин. Катализаторы, которые могут облегчать превращение, включают оксид меди(I), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или комплексы никеля(0), получаемые in situ из дибромбис(трифенилфосфин)никеля(II), цинка и трифенилфосфина.

Соединения формулы I, где R², R³ или R⁴ представляет ОН, ОС₁-С₄-алкил, могут быть получены либо из соответственного замещенного 2-хлорпиридина, либо путем химического превращения из другого заместителя, например ОН-производное можно получить из NH₂-производного через диазопромежуточный продукт.

Когда необходимо, гидрокси, амино или другие реакционноспособные группы можно защитить с использованием защитной группы, как описано в стандартном пособии "Protecting Groups in Organic Synthesis, 2^nd Edition (1991) by Greene and Wuts.

Соединени