Способ получения 2,4,6-замещенных 5-1/2-бис-[р-хлор-(окси)- этил]-

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

220264

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимое от авт, свидетельства №

Заявлено 21 1Х.1966 (№ 1104053/23-4) с присоединением заявки №

Приоритет

Опубликовано 28.V1.1968. Бюллетень № 20

Кл. 12р, 7/01

МПК С 07d

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

УДК 547.853 556.3.07 (088.8) Дата опубликования описания 5.IX.1968

Авторы изобретения

A. К. Чижов, T. C. Сафонова, В. А. Чернов, P. А. Зиновьева и A. И. Кравченко

Заявитель

Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. Серго Орджоникидзе

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,4,6-ЗАМЕЩЕННЫХ 5-,n-БИС((3-ХЛОР-(ОКСИ)-ЭТИЛ)-АМИ НОМЕТИЛФЕНИЛАЗО, ПИРИМИДИНА н=н )-сн,н(сн.сн,с1), Изобретение относится к области получения соединений, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.

Предложен способ получения 2,4,6-замещенных 5-)и-бис-(р-хлор- (окси) -этил}-аминометилфенилазо)-пиримидина общей формулы где RI, R, Кз — оксигруппа, алкоксигруппа, атом хлора.

Способ заключается в том. что и-аминобензил-бис-(р-хлор- (окси) -этил)-амин диазотируют нитритом натрия с последующим сочетанием с 2,4,6-триоксипиримидином и последовательной обработкой полученного при этом продукта хлорокисью фосфора при кипячении, алкоголятом натрия при температуре 18—

20 С. С целью получения 2,4-дихлор-6-алкокси-5-(и-бис- (P- хлорэтил) - аминометилфенилазо)-пиримидина, обработку алкоголятом натрия ведут при охлаждении до 0 С.

Пример 1. Получение хлоргидрата 2,4,6триокси- 5-(и-бис- (P-оксиэтил) - аминометилфечилазо)-пиримидина.

К раствору 8,4 г а-аминобензил-бис-()3-оксиэтил) -амина в 12,3 лиг концентрированной соляной кислоты уд. веса 1,185, охлажденнозт до 0 С, прибавляют в течение 30 мин и

5 при перемешивании раствор 2,82 г (0,041 лтоль) нитри.а натрия в 68 лт.т воды, перемешивают

30 лтин при 0 С, после чего прибавляют при

18 — 20 С и перемешивании к раствору 5,95 г гидрата барбитуровой кислоты (0,04 моль) с

10 содержанием кристаллизационной воды

13,93%, 62 лтл воды и 140 лт.i концентрированной соляной кислоты (уд. веса 1,185) и остав:IHIoT при 18 — 20 С на несколько суток. Вы. делившийся желтый кристаллический продукт

15 отфильтровывают и перекр исталлизовывают из 50с -ного водного этанола или из водного метанола. Получают 9,01 г хлоргидрата 2,4,6триокси -5-(тт-бис- (P-оксиэтил) - аминометилфенилазо)-пиримидина, выход 58,5% от теорети20 чески вычисленного. Т. пл. 255 — 256 С. 5Келтый кристаллический порошок, растворимый в воде, в диметилформамиде, в водном растворе аммиака, в избытке соляной кислоты, в водных щелочах, в пиридине. Трудно раство25 рим в эфире, метиловом и этиловом спиртах, хлороформе, ацетоне, ледяной уксусной кислоте.

Найдено, с с: С 46,63; Н 5,38; N 18,07:

С1 9,04.

3О СтзН1сО-III- НС1.

220264

Вычислено, %: С 46,69; Н 5,23; N 18,15;

Cl 9,19.

Получение основания 2,4,6-триокси-5-(п-бис(P- оксиэтил)- аминометилфенилазо)- пиримидина. 5

1,5 г хлоргидрата 2,4,6-триокси-5-(n-бис-(3оксиэтил) - аминометилфенилазо)- пиримидина тщательно растирают с 30 мл 8%-ного водного раствора бикарбоната натрия, осадок отфильтровывают, многократно промывают ди- IO стиллировапной водой и высушивают.

Выход 1,21 г, 89 2% от теоретичсского. Т. пл.

244 †2 С.

Найдено, %: С 51,15; Н 5,29; N 20,32.

С„-Н„О,М.-. 15

Вычислено, %: С 51,57; Н 5,48; N 20,04.

Пример 2. Получение хлоргидрата 2,4,6трихлор- 5-(n-бис- (P-хлорэтил) - аминометилфенилазо)-пиримидина. 20

Смесь 13,3 г основания 2,4,6-триокси-5-(пбис-(P-оксиэтил) - аминометилфенилазо)- пиримидина и 388 мл свежеперегнанной хлорокиси фосфора (4,28 моль) кипятят 18 час. Полученный раствор после охлаждения выливают па 25

3,7 кг мелкоизмельченного льда, перемешивают 30 мин, и выделившийся осадок экстрагируют шесть раз хлороформом. Хлороформный экстракт обрабатывают активированным углем, фильтруют от угля и сушат прокаленным Зб сернокислым натрием. Хлороформ отгоняют в вакууме, остаток растворяют в эфире, эфирный раствор фильтруют и к фильтрату прибавляют эфирный раствор хлористого водорода. Выделившийся осадок отфильтровывают, 35 промывают безводным эфиром и высушивают.

Выход 8,43 (46,4% теоретического). Т. пл.

183,5 — 184 С. Светло-коричневый с красноватым оттенком порошок нерастворимый в воде, эфире, петролейном эфире, бензоле, водной 4о щелочи, слабо растворимый в соляной кислоте, умеренно — в этилацетате, хорошо — в метиловом и этиловом спиртах, в хлороформе.

Найдено, %: С 37,32; Н 3,20; С144,73. . С,.-H 4N;Cl- НСI. 45

Вычислено, %: С 37,68; Н 3,16; Cl 44,58.

Получение основания 2,4,6-трихлор-5-(n-бис(P-хлорэтил) - аминометилфенилазо) - пиримидина.

8,0 г мелкоизмельченного хлоргидрата 2,4,6- 5о трихлор- 5-(и-бис- (P-хлорэтил) -аминометилфенилазо)-пиримидина тщательно растирают в течение 15 мин с 80 мл 8%-ного водного раствора бикарбоната натрия, осадок отфильтровывают и на фильтре промывают несколько раз водой. Получают 9,59 г влажной пасты, которую высушивают в вакуум-эксикаторе.

Выход 5,97 г (94,6% теоретического). Т. пл.

68 — 70 С. желто-коричневые кристаллы, хорошо растворимые в бензоле, хлороформе, мети- бо ловом и этиловом спиртах, ацетоне, умеренно — в эфире, трудно — в воде. .Найдено, %: С 40,40; Н 3,13; N 16,30.

Ci;H 4N "Сl".

Вычислено, %: С 40,80; Н 3,20; N 15,86. 65

Пример 3. Получение хлоргидрата 2,4дихлор-6- метокси-5-(n-бис - (P-хлорэтил) - аминометилфенилазо)-пиримидина.

Раствор 4,0 г основания 2,4,6-трихлор-5-(пбис- (P-хлорэтил) - амином етилф енилазо)- пиримидина в 200 мл абсолютного метилового спирта охлаждают до 0 С и к нему при перемешивании прибавляют >/.- объема раство1за метилата натрия в метаноле, полученного из

0,64 г металлического натрия и 14 мл абсолютного метилового спирта. Реакционную смесь перемешивают 3 час при 0 С, после чего оставляют в холодильнике (при 0 С) на

24 час. Выделившийся осадок хлористого натрия отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме при 50 С досуха, к сухому остатку прибавляют хлороформ, нерастворившийся хлористый натрий отфильтровывают, а фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в безводном эфире и к эфирному раствору прибавляют раствор хлористого водорода в безводном эфире. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре эфиром и высушивают. Выход 3,49 г хлоргидрата 2,4-дихлор-6-метокси-5-(и-бис- (8хлорэтил) -аминометилфенилазо)- пиримидина (81,5% теоретического) . Т. пл. 168 — 169 С.

Продукт трудно растворим в воде, эфире, умеренно — в этиловом спирте.

Найдено, %: С 39,94; Н 4,20; N 14,98, С137,78.

С„Н ОК.-С14 НСI.

Вычислено, %: С 40,57; Н 3,83; N 14,79;

Cl 37,43.

Пример 4. Получение хлоргидрата 2,4дихлор-6 -этокси-5-(п-бис- ((I-хлорэтил) - аминометилфенилазо)-пиримидина.

К раствору 3,0 г 2,4,6-трихлор-5-(n-бис- (Рхлорэтил) -аминометилфенилазо)-пиримидина в

150 мл безводного этилового спирта прибавляют при 0 С и при перемешивании >/з объема раствора этилата натрия в этиловом спирте, полученного из 0,48 г металлического натрия и 10 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают 9 час при 0 С и оставляют на 36 час в холодильнике при 0 С. Осадок хлористого натрия отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме при 50 С досуха, остаток обрабатывают сухим хлороформом, нерастворившийся хлористый натрий отфильтровывают, и фильтрат упаривают в вакууме при 50 С досуха. Остаток растворяют в безводном эфире и к раствору прибавляют избыток раствора хлористого водорода в безводном эфире. Выделившийся продукт отфильтровывают, промывают на фильтре безводным эфиром и высушивают. Получают 2,5 г (75,6%) технического хлоргидрата 2,4-дихлор-6-этокси-5-(n-ouc(р-хлорэтил) -аминометилфенилазо)-пиримиднна с т. пл. 149 — 151 С. После однократной перекристаллизации из минимального количества безводного спирта получают 0,75 г (22,7%) оранжево-красных кристаллов с т. пл. 171,5— !

72,5 С, трудно растворимых в воде, эфире, петролейном эфире, растворимых в метиловом. и этиловом спиртах.

22п,) 4

Найдено, /о. С 41,89; Н 4,22; N 13,99; Cl 36,66.

Сг НдОК>С14 НС1.

Вычислено, /О.. С 41,87; Н 4,13; N 14,36:

Cl 36,35.

Пример 5. Получение хлоргидрата 2,4дихлор-6-и-бутокси -5-(n-бис- (P-хлорэтил) -аминометилфенилазо)-пиримидина.

К раствору 2 г хлоргидрата 2,4,6-трихлор-5(и-бис- (p-хлорэтпл) - аминометилфенилазо)-пиримидина в 100 мл безводного н-бутилового спирта прибавляют при 0 С и перемешивании раствор бутилата натрия в бутиловом спирте, полученный из 0,19 г металлического натрия и

20 мл безводного н-бутилового спирта. После

3 час перемешивания при 0 С реакционную смесь оставляют в холодильнике при 0 С на сутки, выделившийся хлористый натрий отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток обрабатывают сухим хлороформом, отфильтровывают нерастворившийся хлористый натрий, фильтрат упаривают в вакууме. Маслообразный остаток растворяют в безводном эфире, к раствору прибавляюг избыток раствора хлористого водорода в безводном эфире, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре безводным эфиром и высушивают. Получают 1,2 г (55,5О/о) технического хлоргидрата 2,4-дихлор-6-н-бутокси -5-(и-бис- (P-хлорэтил) - аминометилфенилазо)-пиримидина с т, пл. 172,5 — 173 С. Светло-коричневый с красноватым оттенком кристаллический порошок хорошо растворимый в хлороформе, плохо — в эфире, ацетоне, умеренно в в этиловом спирте и бензоле.

Найдено, /о. С 43,60; Н 4,80; N 13,36;

Сl 34,48.

Сг9Н2зОХ.-С14 НС1.

Вычислено, /О. .С 44,24; Н 4,69; N 13,58;

Cl 34,38.

Пример 6. Получение хлоргидрата 2,4,6триметилокси -5-(n-бис- (P-хлорэтил) - аминометилфенилазо)-пиримидина.

К раствору 1,0 г основания 2,4,6-трихлорл-5(и-бис- (P-хлорэтил) -аминометилфенилазо)- пиримидина в 50 мл безводного метилового спирта прибавляют при 18 — 20 С и перемешивании раствор метилата натрия в метиловом спир1е, полученный из 0,16 г металлического натрия и 10 мл безводного метилового спирта. Реакгционную смесь перемешивают 6 час при 70 С, охлаждают до 18 — 20 С и оставляют стоять при этой температуре в течение суток. Выделившийся хлористый натрий отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме при 50 С досуха, к остатку прибавляют петролейный эфир, смесь перемешивают с активированным углем, фильтруют и фильтрат упаривают досуха. Маслообразный остаток растворяют в эфире, к раствору прибавляют избыток раствора хлористого водорода в эфире, выделившийся продукт отфильтровывают, промывают на фильтре безводным эфиром и высушивают.

Получают 0,97 г (92,9 /о теоретического) хлоргидрата 2,4,6-триметокси -5-(и-бис - (P -хлорэтил) -аминометилфенилазо)-пиримидина с

65 т. пл. 162 — 163 С. Желтый порошок, т. пл.

162 — 163 С (из этанола), растворимый в метиловом и этиловом спиртах, трудно растворимый в эфире и петролейном эфире.

Найдено, /о. С 46,88; Н 5,57; Cl 21,40.

СгвН,ОЗК;С12 ° НС1.

Вычислено, О/,: С 46,58; Н 5,21; Cl 22,89.

П р и и е р 7. Получение хлоргидрата 2,4,6триэтокси- 5-(и-бис- (P-хлорэтил) - аминометилфенилазо)-пиримидина.

Раствор 2,5 г хлоргидрата 2,4,6-трихлор-5-(пбис- (P-хлорэтил) - аминометилфенилазо)-пиримидина в 100 мл безводного этилового спирта и прибавляют при перемешивании раствор этилата натрия в этиловом спирте (получен из 0,72 г металлического натрия и 30 мл безводного этилового спирта) . Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником

3 час, охлаждают до 18 — 20 С, осадок хлористого натрия отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме досуха. Маслообразный остаток обрабатывают эфиром, нерастворившийся хлористый натрий отфильтровывают и к эфирному раствору прибавляют эфирный раствор хлористого водорода. Выделившееся масло отделяют от раствора, многократно промывают безводным эфиром и растирают с эфиром до кристаллизации. Твердый продукт отфильтровывают и высушивают в вакуум-эксикаторе. Получают 1,6 г (60,4",(,) хлоргидрата

2,4,6-триэтокси -5-(n-бис- (P-хлорэтил) - аминометилфенилазо)-пиримидина, т. пл. 205 — 210 С.

Продукт трудно растворим в эфире и петролейном эфире, растворяется в метиловом н этиловом спиртах.

Найдено, о, : С 49,34; Н 6,04; N 13,77.

CgyHggOgN Clg НС1.

Вычислено, о: С 49,76; Н 5,97; N 13,82.

Пример 8. Получение хлоргидрата 2,4,6триокси- 5-(и-бис- (P-хлорэтил) - аминометилфенилазо)-пиримидина.

Раствор 8 г (0,0256 моль) хлоргидрата инитробензил-бис- (P-хлорэтил) -амина в 137 мл

20Я,-ной соляной кислоты гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии 1,33 г 5 /о палладия на угле.

После прекращения поглощения водорода катализатор отфильтровывают, к фильтрату прибавляют при + 1 С и перемешивании раствор

1,81 г нитрита натрия в 11 м.г воды. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при 0 С и прибавляют при 18 — 20 С к раствору 3,82 г дигидрата 2,4,6-триоксипиримидина в 560 м.г воды и 103 мл концентрированной соляной кислоты (уд. вес 1,185). Раствор оставляют при 18 — 20 С на трое суток, выделившиеся желтые кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре водой и высушивают. Выход хлоргидрата 2,4,6-триокси -5-(и-бис -(P- хлорэтил) -аминометилфенилазо)-пиримидина 6,01 г (56,80, ), считая на барбитуровую кислоту, т. пл. 264 — 265 С (разложение). желтый кристаллический порошок, хорошо растворимый в водном растворе аммиака, водном растворе едкого натра, соляной кислоте, пиридине, дп220264

Составитель Н. Филиппова

Редактор T. Моргунова Техред P. М. Новикова Корректор Л. В. Юшина

Заказ 2605)13 Тираж 530 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Центр, пр. Серова, д. 4

Типография, пр. Сапунова, 2 метилформамиде, умеренно — в уксусной кислоте, метиловом спирте, трудно — в воде, эфире, этиловом спирте, ацетоне, хлороформе.

Найдено, %: С 42,41; Н 4,51; N 15,93; С! 25,37.

C1;H1703N.-CI HCI.

Вычислено, о о: С 42,62; Н 4,29; N 16,57;

Cl 25,16.

Получение основания 2,4,6-триокси-5-(n-бис(P-хлорэтил) - аминометилфенилазо)-пиримидина.

Хлоргидрат 2,4,6-триокси-5-(n-бис- (P-хлорэтил) -аминометилфенилазо)-пиримидина тщательно растворяют с 8% ным водным раствором бикарбоната натрия при комнатной температуре. Смесь фильтруют, осадок на фильтре тщательно промывают дистиллированной водой и высушивают. Выход оснований 2,4,6 I риокси-5-(а-бис- (P-хлорэтиламинометилфенилазо)-пиримидина количественный. Продукг не плавится до 285 С, нерастворим в воде, спирте, едком натре, умеренно растворяется в соляной кислоте.

Найдено, о : С 46,93; Н 4,60; Cl 18,96.

С,-,Н„О,Х-,СI, Вычислено, (.. С 46,64; Н 4,44; CI 18,36, Предмет изобретения

Способ получения 2,4,6-замещенных-5- (абис-(р- хлор -(окси)-этил) -аминометилфенила"о)-пиримидина общей формулы 1а

15 где Рт, Яа, Ка — оксигруппа, алкоксигруппа, атом хлора, отличающийся тем, что и-аминобензил-бис-(-хлор- (окси) -этил)-амин диазотируют нитритом натрия с последующим сочета20 пнем с 2,4,6-триоксипиримидином и последовательной обработкой полученного при этом продукта хлорокисью фосфора при кипячении и алкоголятом натрия при охлаждении д:

20 — 0 С.