Ретиноидные соединения (варианты), композиция, способ определения антагонистов ретиноидных гормонов, способ лечения и промежуточные продукты

Ретиноидные соединения (варианты), композиция, способ определения антагонистов ретиноидных гормонов, способ лечения и промежуточные продукты

Реферат

 

Изобретение относится к новьм ретиноидным соединениям общей формулы I, II, III, IV с ретиноидной отрицательной гормональной биологической активностью и/или подобной активности антангониста ретиноидов, композиции на их основе, способу определения антагонистов ретиноидных гормонов,способу лечения патологического состояния у млекопитающего, восприимчевого к обработке антагонистом ретиноида или отрицательным гормоном путем введения соединения I или II. В указанных соединениях формул I, II, III, IV Х выбирается соответственно из О, S, [C(R₁)₂]_n', R₁ означает водород или алкил с числом атомов углерода от 1 до 6; R₂ означает водород, или низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Cl, Br, J, CF₃, фторзамещенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6; R₃ означает водород, или низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, или F; m = 0 - 3; о = 0 - 3; Z - -СС-, -CO-NH, -COO-, -CSNH-, -CH=CH-, -(CR₁=CR₁)_n', где n' = 0 - 5, или Z отсутствует, Y означает фенильную или нафтильную группу или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, тиенила, фурила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, оксазолила, имидазолила и пиразолила, при этом фенильные и др. 8 с. и 159 з.п. ф-лы, 18 табл., 20 ил.

Таблицы Т Т Т Т

Формула изобретения

1. Соединения формулы где X означает S или О; R₂ означает водород, или низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Cl, Br, J, СF₃, фторзамещенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6; R₃ означает водород, или низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, или F; m = 0 - 3; о = 0 - 3; Z -СС-, -CO-NH, -COO-, -CSNH-, -CH= CH-, -(CR₁= CR₁)_n', где R₁ означает Н или алкил с числом атомов углерода от 1 до 6; n' = 0 - 5, или Z отсутствует; Y означает фенильную или нафтильную группу или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, тиенила, фурила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, оксазолила, имидазолила и пиразолила, при этом фенильные и гетероарильные группы, по возможности, имеют в качестве заместителей одну или две R₂ группы, или когда Z означает -(CR₁= CR₁)_n', где n' = 3, 4 или 5, тогда Y представляет собой непосредственную валентную связь между указанной группой -(CR₁= CR₁)_n' и В; А означает (CH₂)_q, где q = 0 - 5, низший разветвленный алкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 двойных связи, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 2 тройных связей; В означает водород, СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈ CONR₉R₁₀, -СH₂ОН, СН₂OR₁₁, СН₂ OCOR₁₁, CHO, CH(OR), CHOR₁₃O, -COR₇, CR₇(OR₁₂)₂, CR₇0R₁₃O, или три-низший алкилсилил, где R₇ означает алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R₈ означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, или триметилсилилалкил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, или R₈ означает фенил или низший алкилфенил, R₉ и R₁₀ независимо означают водород, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10 атомов углерода, или фенил или низший алкилфенил, R₁₁ означает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R₁₂ означает низший алкил, и R₁₃ означает двухвалентный алкильный радикал с числом атомов углерода от 2 до 5; R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил, (R₁₅)_r-нафтил, (R₁₅)_r-гетероарил, где гетероарильная группа содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, r = 0 - 5, R₁₅ означает независимо Н, F, Cl, Вr, I, NO₂, N(R₈)₂, NH(R₈)- COR₈, NR₈CON(R₈)₂, ОН, OCOR₈, OR₈, CN и алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, фторзамещенную алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, алкинильную группу содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилилокси группу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода.

2. Соединение по п. 1, в котором Y означает фенил, пиридил, тиенил или фурил.

3. Соединение по п. 1, в котором Y означает фенил.

4. Соединение по п. 3, в котором заместители в фенильном кольце находятся в 1,4-(пара) положении.

5. Соединение по п. 1, в котором Y означает нафтил.

6. Соединение по п. 1, в котором Y означает пиридил.

7. Соединение по п. 1, в котором Y означает тиенил или фурил.

8. Соединение по п. 1, в котором Z означает -(CR₁= CR₁)_n'- и n' = 3, 4 или 5, и Y представляет собой непосредственную валентную связь между указанной группой -(CR₁= CR₁)_n' и В.

9. Соединение по п. 1, в котором R₃ означает Н, F или СF₃.

10. Соединение по п. 1, в котором R₃ означает Н или метил.

11. Соединение по п. 1, в котором R₂ означает (R₁₅)_r-фенил.

12. Соединение по п. 1, в котором R₁₄ означает (R₁₅)_r-гетероарил.

13. Соединение по п. 12, в котором R₂ означает (R₁₅)_r-гетероарил, где гетероарильная группа представляет собой пяти- или шестичленный цикл с 1 или 2 гетероатомами.

14. Соединение по п. 13, в котором гетероарильная группа выбирается из 2-пиридила, 3-пиридила, 2-тиенила и 2-тиазолила.

15. Соединение по п. 1, в котором группа R₁₅ означает Н, СF₃, F, низший алкил, низший алкокси, гндрокси или хлор.

16. Соединение по п. 1, в котором Z означает -СС-.

17. Соединение по п. 1, в котором Z означает -CO-NH-.

18. Соединение по п. 1, в котором Z означает -CS-NH-.

19. Соединение по п. 1, в котором Z означает -СОО-.

20. Соединение по п. 1, в котором Z означает -(CR₁= CR₁)_n', где n' = 1.

21. Способ лечения патологического состояния у млекопитающего, являющегося восприимчивым к обработке антагонистом ретиноида или отрицательным гормоном, заключающийся во введении млекопитающему соединения общей формулы или в которой Х означает S, О или Х означает [C(R₁)₂] _n', где R₁ означает Н или алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, и n' = 0 - 2; R₂, означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Сl, Br, I, CF₃, фторзамещенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6; R₃ означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6 или F; m = 0 - 3; о = 0 - 3; Z означает CС-, -CO-NH, -COO-, -CSNH-, -CHCH-, -(CR₁= CR₁)_n', где n' = 0 - 5, или Z отсутствует; Y означает фенильную или нафтильную группу или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, тиенила, фурила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, оксазолила, имидазолила и пиразолила, при этом фенильные и гетероарильные группы, по возможности, имеют в качестве заместителей одну или две R₂ группы, или когда Z означает -(CR₁= CR₁)_n', где n' = 3, 4 или 5, тогда Y представляет собой непосредственную валентную связь между указанной группой -(CR₁= CR₁)_n' и В; А означает (CH₂)_q, где q = 0 - 5, низший разветвленный алкил, содержащий от 3 до б атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 двойных связи, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 2 тройных связей; В означает водород, СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈, CONR₉R₁₀, -СН₂ОН, CH₂OR₁₁, CH₂OCOR₁₁, СНО, CH(OR), CHOR₁₃O, -COR₇, CR₇(OR₁₂)₂, CR₇OR₁₃O, или три-низший алкилсилил, где R₇ означает алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R₈ означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, или триметилсилилалкил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, или R₈ означает фенил или низший алкилфенил, R₉ и R₁₀ независимо означают водород, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10 атомов углерода, или фенил или низший алкилфенил, R₁₁ означает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R₁₂ означает низший азкил, и R₁₃ означает двухвалентный алкильный радикал с числом атомов углерода от 2 до 5, и R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил, (R₁₅)_r-нафтил, (R₁₅)_r-гетероарил, где гетероарильная группа содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, г = 0 - 5, и R₁₅ означает независимо H, F, Cl, Вr, I, NO₂, N(R₈)₂, NH(R₈), COR₈, NR₈CON(R₈)] ₂, ОН, OCOR₈, OR₈, CN и алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, фторзамещенную алкильную групп; с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, алкинильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилилокси группу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода; R₁₆ означает низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6; R₁₇ означает H, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6; в качестве антагониста ретиноида или отрицательного гормона, способного связываться с подтипом рецептора ретиновой кислоты, выбранным из группы, состоящей из RAR, RAR и RAR. 22. Способ лечения по п. 21 для уменьшения токсичности или нежелательных побочных эффектов от введения ретиноидного соединения млекопитающему.

23. Способ лечения по п. 22 для улучшения патологического состояния, вызванного приемом млекопитающим ретиноидного лекарства или витамина А или предшественников витамина А.

24. Способ по п. 21 для местного применения.

25. Способ по п. 21 для систематического применения.

26. Способ по п. 21, отличающийся тем, что антагонист ретиноида или отрицательный гормон связывается с подтипом рецептора ретиноида с K_d меньшей, чем примерно 1 мк/моль.

27. Способ по п. 21, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение обшей формулы в которой Х означает S, О или Х означает [C(R₁)₂] _n', где R₁ означает H или алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, и n' = 0 - 2; R₂, означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Сl, Br, I, CF₃, фторзамещенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6; R₃ означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6 или F; m = 0 - 3; о = 0 -3; Z означает CC-, -CO-NH, -COO-, -CSNH-, -CHCH-, -(CR₁= CR₁)_n', где n' = 0 - 5, или Z отсутствует, Y означает фенильную или нафтильную группу или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, тиенила, фурила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, оксазолила, имидазолила и пиразолила, при этом фенильные и гетероарильные группы, по возможности, имеют в качестве заместителей одну или две R₂ группы, или когда Z означает -(CR₁= CR₁)_n', где n' = 3, 4 или 5, тогда Y представляет собой непосредственную валентную связь между указанной группой -(CR₁= CR₁)_n' и В; А означает (СН₂)_q, где q = 0 - 5, низший разветвленный алкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, алкенил. содержащий от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 двойных связи, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 2 тройных связей; В означает водород, СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈, CONR₉R₁₀, -СН₂ОН, CH₂OR₁₁, CH₂OCOR₁₁, CHO, CH(OR), CHOR₁₃O, -COR₇, CR₇(OR₁₂)₂, CR₇0R₁₃O, или три-низший алкилсилил, где R₇ означает алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R₈ означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, или триметилсилилалкил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, или R₈ означает фенил или низший алкилфенил, R₉ и R₁₀ независимо означают водород, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10 атомов углерода, или фенил или низший алкилфенил, R₁₁ означает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R₁₂ означает низший алкил, и R₁₃ означает двухвалентный алкильный радикал с числом атомов углерода от 2 до 5, и R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил, (R₁₅)_r-нафтил, (R₁₅)_r-гетероарил, где гетероарильная группа содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, г = 0 - 5, и R₁₅ означает независимо Н, F, Cl, Вr, I, NO₂, N(R₈)₂, NH(R₈)- COR₈, NR₈CON(R₈)₂, ОН, OCOR₈, OR₈, CN и алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, фторзамещенную алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, алкинильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилилокси группу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода.

28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где Y означает фенил, пиридил, тиенил или фурил.

29. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение где Y означает фенил.

30. Способ по п. 29, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где фенильное кольцо имеет заместители в 1,4-положении.

31. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где Y означает нафтил.

32. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где Y означает пиридил.

33. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где Y означает тиенил или фурил.

34. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где Z означает -(CR₁= CR₁)_n', и n' = 3, 4 или 5, и Y представляет собой валентную связь между указанной группой -(CR₁= CR₁)_n' и В.

35. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₂ означает Н, F или СF₃.

36. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₃ означает Н или метил.

37. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил.

38. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁₄ означает (R₁₅)_r-гетероарил.

39. Способ по п. 38, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁₄ означает (R₁₅)_r-гетероарил, где гетероарильная группа означает пяти- или шестичленный цикл с 1 или 2 гетероатомами.

40. Способ по п. 39, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где гетероарильная группа выбирается из 2-пиридала, 3-пиридила, 2-тиенила и 2-тиазолила.

41. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где группа R₁₅ означает Н, СF₃, F, низший алкил, низший алкокси, гидрокси или хлор.

42. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где Z означает -СС-.

43. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где Z означает -CO-NH-.

44. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где Z означает -CS-NH-.

45. Способ по п. 44, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁ означает Н.

46. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение где Z означает -СОО-.

47. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, Z означает -(CR₁= CR₁)_n' и n' = 1.

48. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в в качестве антагониста или отрицательного гормона исполъзуют соединение, где Х означает [C(R₁)₂] _n и n = 1 или 0.

49. Способ по п. 27, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где Х означает S или О.

50. Способ по п. 21, отличающийся тем, что антагонист или отрицательный гормон имеет формулу в которой R₁ означает Н или алкил с числом атомов углерода от 1 до 6; R₂ означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Сl, Вr, I, СF₃, фторзамещенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6; R₃ означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6 или F; m = 0 - 3; о = 0 - 3; А означает (CH₂)_q, где q = 0 - 5, низший разветвленный алкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до б атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 двойных связи, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 2 тройных связей; В означает водород, СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈ CONR₉R₁₀, -СН₂ОН, СН₂OR₁₁, СН₂ OCOR₁₁, CHO, CH(OR), CHOR₁₃O, -COR₇, СR₇(OR₁₂)₂, CR₇OR₁₃O, или три-низший алкилсилил, где R₇ означает алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R₈ означает алкнльную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, или триметилсилилалкил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, или R₈ означает фенил или низший алкилфенил, R₉ и R₁₀ независимо означают водород, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10 атомов углерода, или фенил или низший алкилфенил, R₁₁ означает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R₁₂ означает низший алкил, и R₁₃ означает двухвалентный алкильный радикал с числом атомов углерода от 2 до 5; R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил, (R₁₅)_r-нафтил, или (R₁₅)_r-гетероарил, где гетероарильная группа содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, r = 0 - 5, и R₁₅ означает независимо Н, F, Cl, Вr, I, NO₂, N(R₈)₂, NH(R₈), COR₈, NR₈CON(R₈)₂, ОН, OCOR₈, OR₈, CN и алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, фторзамещенную алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, алкинильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилилокси группу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода.

51. Способ по п. 50, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил, (R₁₅)_r-пиридил, (R₁₅)_r-тиазолил и(R₁₅)_r-тиенил.

52. Способ по п. 51, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁₅ означает независимо Н, СН₃, С₂H₅, F, СF₃, Cl, СН₃О или ОН.

53. Способ по п. 52, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где А означает (СН₂)_n, где n = 0 - 5 и В означает СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈ или CONR₉R₁₀.

54. Способ по п. 53, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁ означает СН₃, R₂ означает Н или F и R₃ означает Н.

55. Способ по п. 54, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где n = 0, а В означает СООН, ее фармацевтически приемлемую соль или СООС₂Н₅.

56. Способ по п. 21, отличающийся тем, что антагонист или отрицательный гормон имеет формулу в которой R₁ означает Н или алкил с числом атомов углерода от 1 до 6; R₂ означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Сl, Вr, I, СF₃, фторзамещенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6; R₃ означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6 или F; m = 0 - 3; о = 0 - 3; X₁ означает О или S; Х₂ означает О или NR₈; А означает (CH₂)_q, где q = 0 - 5, низший разветвленный алкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 двойных связи, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 2 тройных связей; В означает водород, СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈ CONR₉R₁₀, -СН₂ОН, СН₂OR₁₁, СН₂OCOR₁₁, CHO, CH(OR), CHOR₁₃O, -COR₇, СR₇(COR₁₂)₂, CR₇OR₁₃O, или три-низиший алкил силил, где R₇ означает алкильную, циклоалкильную или алкенильнуто группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R₈ означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, или триметилсилилалкил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, или R₈ означает фенил или низший алкилфенил, R₉ и R₁₀ независимо означают водород, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10 атомов углерода, или фенил или низший алкилфенил, R₁₁ означает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R₁₂ означает низший алкил, и R₁₃ означает двухвалентный алкильный радикал с числом атомов углерода от 2 до 5; R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил, (R₁₅)_r-нафтил, или (R₁₅)_r-гетероарил, где гетероарильная группа содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, r = 0 - 5, и R₁₅ означает независимо Н, F, Cl, Вr I, NO₂, N(R₈)₂, NH(R₈)- COR₈, NR₈CON(R₈)₂, ОН, OCOR₈, OR₈, CN и алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, фторзамещенную алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, алкинильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилилокси группу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода.

57. Способ по п. 56, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил, (R₁₅)_r-пиридил, (R₁₅)_r-тиазолил и (R₁₅)_r-тиенил.

58. Способ по п. 57, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁₅ означает независимо Н, СН₃, С₂Н₅, F, СF₃, Сl, СН₃О или ОН.

59. Способ по п. 58, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где А означает (СН₂)_n, где n = 0 - 5 и В означает СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈ или CONR₉R₁₀.

60. Способ по п. 59, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁ означает СН₃, R₂ означает Н или F и R₃ означает Н.

61. Способ по п. 60, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где n = 0, а В означает СООН, ее фармацевтически приемлемую соль или СООС₂Н₅.

62. Способ по п. 21, отличающийся тем, что антагонист или отрицательный гормон имеет формулу в которой R2 означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Сl, Вr, I, СF₃, фторзамещенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6; R₃ означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6 или F; m = 0 - 3; о = 0 - 3; А означает (СН₂)_q, где q = 0 - 5, низший разветвленный алкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 двойных связи, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углгрода и от 1 до 2 тройных связей; В означает водород, СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈ CONR₉R₁₀, -СН₂ОН, СН₂OR₁₁, СН₂OCOR₁₁, CHO, CH(OR₁₂)₂, CHOR₁₃O, -COR₇, СR₇(OR₁₂)₂, CR₇OR₁₃O, или три-низший алкил силил, где R₇ означает алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R₈ означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, или триметилсилилалкил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, или R₈ означает фенил или низший алкилфенил, R₉ и R₁₀ независимо означают водород, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10 атомов углерода, или фенил или низший алкилфенил, R₁₁ означает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R₁₂ означает низший алкил, и R₁₃ означает двухвалентный алкильный радикал с числом атомов углерода от 2 до 5; R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил, (R₁₅)_r-нафтил, (R₁₅)_r-гетероарил, где гетероарильная группа содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, r = 0 - 5; R₁₅ означает независимо Н, F, Cl, Вr, I, NO₂, N(R₈)₂, NH(R₈) - COR₈, NR₈CON(R₈)₂, ОН, OCOR₈, OR₈, CN и алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, фторзамещенную алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, алкинильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилилокси группу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода.

63. Способ по п. 62, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил, (R₁₅)_r-пирнпил, (R₁₅)_r-тиазолил и (R₁₅)_r-тиенил.

64. Способ по п. 63, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁₅ означает независимо Н, СН₃, С₂Н₅, F, СF₃, Сl, СН₃О или ОН.

65. Способ по п. 64, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где означает А означает (CH₂)_n, где n = 0 - 5 и В означает СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈ или CONR₉R₁₀.

66. Способ по п. 65, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₂ означает Н или F и R₃ означает CH₃ и о = 2.

67. Способ по п. 66, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, n = 0, а В означает СООН, ее фармацевтически приемлемую соль или COOC₂H₅.

68. Способ по п. 21, отличающийся тем, что антагонист или отрицательный гормон имеет формулу в которой Х означает О или S; R₂ означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Сl, Вr, I, СF₃, фторзамещенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6; R₃ означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6 или F; m = 0 до 3; о = 0 до 3; А означает (СН₂)_q, где q = 0 - 5, низший разветвленный алкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, алкенил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и 1 или 2 двойных связи, алкинил, содержащий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 2 тройных связей; В означает водород, СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈ CONR₉R₁₀, -СН₂ОН, СН₂OR₁₁, СН₂OCOR₁₁, CHO, CH(OR₁₂)₂, CHOR₁₃O, -COR₇, СR₇(OR₁₂)₂, CR₇OR₁₃O, или три-низший алкил силил, где R₇ означает алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R₈ означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, или триметилсилилалкил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, или R₈ означает фенил или низший алкилфенил, R₉ и R₁₀ независимо означают водород, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10 атомов углерода, или фенил или низший алкилфенил, R₁₁ означает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R₁₂ означает низший алкил, и R₁₃ означает двухвалентный алкильный радикал с числом атомов углерода от 2 до 5; R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил, (R₁₅)_r-нафтил, (R₁₅)_r-гетероарил, где гетероарильная группа содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, r = 0 - 5, и R₁₅ означает независимо Н, F, Cl, В_r, I, NO₂, N(R₈)₂, NH(R₈)- COR₈, NR₈CON(R₈)₂, ОН, OCOR₈, OR₈, CN и алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, фторзамещенную алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, алкинильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилипоксигруппу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода.

69. Способ по п. 67, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил, (R₁₅)_r-пиридил, (R₁₅)_r-тиазолил и (R₁₅)_r-тиенил 70. Способ по п. 69, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁₅ означает независимо Н, СН₃, С₂Н₅, F, СF₃, Сl, СН₃О или ОН.

71. Способ по п. 70, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где означает А означает (СН₂)_n, где n = 0 - 5, и В означает СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈ или CONR₉R₁₀.

72. Способ по п. 71, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где Х означает S.

73. Способ по п. 72, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₂ означает Н или F и R₃ означает Н.

74. Способ по п. 73, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, В означает СООН, ее фармацевтически приемлемую соль или COOC₂H₅.

75. Способ по п. 21, отличающийся тем, что антагонист или отрицательный гормон имеет формулу в которой R₁ означает Н или алкил с числом атомов углерода от 1 до 6; R₂ означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, F, Сl, Вr, I, СF₃, фторзамещенный алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, ОН, SH, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6; R₃ означает водород, низший алкил с числом атомов углерода от 1 до 6 или F; m = 0 - 3; о = 0 - 3; В означает водород, СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈ CONR₉R₁₀, -СН₂ОН, СН₂OR₁₁, СН₂OCOR₁₁, CHO, CH(OR₁₂)₂, CHOR₁₃O, -COR₇, СR₇(OR₁₂)₂, CR₇OR₁₃O, или три-низший алкил силил, где R₇ означает алкильную, циклоалкильную или алкенильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, R₈ означает алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, или триметилсилилалкил, в котором алкильная группа имеет от 1 до 10 атомов углерода, или циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10, или R₈ означает фенил или низший алкилфенил, R₉ и R₁₀ независимо означают водород, алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от 5 до 10 атомов углерода, или фенил или низший алкилфенил, R₁₁ означает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R₁₂ означает низший алкил, и R₁₃ означает двухвалентный алкильный радикал с числом атомов углерода от 2 до 5, и R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил, (R₁₅)_r-нафтил, (R₁₅)_r-гетероарил, где гетероарильная группа содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N, r = 0 - 5; R₁₅ означает независимо Н, F, Cl, Вr, I, NO₂, N(R₈)₂, NH(R₈)- COR₈, NR₈CON(R₈)₂, ОН, OCOR₈, OR₈, CN и алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10, фторзамещенную алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 10 атомов углерода, алкенильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей, алкинильную группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 тройных связей, или триалкилсилильную или триалкилсилоксигруппу, где алкильные группы независимо содержат от 1 до 6 атомов углерода.

76. Способ по п. 75, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁₄ означает (R₁₅)_r-фенил, (R₁₅)_r-пиридил, (R₁₅)_r-тиазолил и (R₁₅)_r-тиенил.

77. Способ по п. 76, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁₅ означает независимо Н, СН₃, С₂H₅, F, СF₃, Сl, СН₃О или ОН.

78. Способ по п. 77, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где В означает СООН или ее фармацевтически приемлемую соль, COOR₈ или CONR₉R₁₀ 79. Способ по п. 78, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где R₁ означает СН₃, R₂ означает Н или F и R₃ означает Н или СН₃.

80. Способ по п. 79, отличающийся тем, что в качестве антагониста или отрицательного гормона используют соединение, где n = 0, а В означает СООН, ее фармацевтически приемлемую соль или СООС₂Н₅.

81. Способ по п. 21, отличающийся т